Iloprost

Iloprost – syntetyczny analog prostacykliny; zaliczany do leków przeciwzakrzepowych, inhibitorów agregacji płytek krwi z wyjątkiem heparyny (kod ATC B01AC11). Prostacyklina jest naczyniorozszerzająca i hamuje agregację płytek. Właściwości farmakologiczne obserwowane in vitro: hamowanie agregacji płytek krwi, przylegania płytek krwi i reakcji uwalniania; rozszerzenie tętniczek i żyłek; wzrost gęstości naczyń włosowatych i zmniejszenie podwyższonej przepuszczalności naczyń wywołanej przez mediatory, takie jak serotonina lub histamina w mikrokrążeniu; stymulacja endogennego potencjalnego działania fibrynolitycznego. Po podaniu wziewnym: bezpośrednie rozszerzenie naczyń łożyska tętniczego płuc ze znaczną poprawą kolejno ciśnienia w tętnicach płucnych, płucnego oporu naczyniowego, rzutu serca oraz poprawą saturacji mieszanej krwi żylnej. Właściwości hemodynamiczne sugerują ostrą odpowiedź z preferencyjnym oddziaływaniem leczenia wziewnego na naczynia płuc; rozszerzanie naczyń płuc po każdej inhalacji stabilizuje się w ciągu 1–2 godzin. Charakter działania klasy (prostacyklina): silny czynnik hipotensyjny działający przez rozszerzenie łożysk naczyniowych, w tym krążenia płucnego i mózgowego, oraz potentny endogenny inhibitor agregacji płytek. Hamowanie agregacji następuje przez pobudzenie cyklazy adenylanowej, prowadzące do wzrostu stężenia cyklicznego AMP (cAMP) w płytkach. Przez zahamowanie kilku etapów aktywacji kaskady metabolicznej kwasu arachidonowego prostacyklina sprawuje całościową kontrolę nad zdolnością płytek do agregacji.

Pierwotne nadciśnienie płucne u dorosłych zakwalifikowanych do III klasy czynnościowej wg NYHA – poprawa wydolności wysiłkowej i zmniejszenie objawów.

Podawanie wziewne z nebulizatora; leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz mający doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. Dorośli – dawka pojedyncza: pierwsza dawka iloprostu podawana w inhalacji wynosi 2,5 mikrograma podawanego przez ustnik nebulizatora. W razie dobrej tolerancji dawkę zwiększa się do 5 mikrogramów i utrzymuje takie dawkowanie. Przy słabej tolerancji dawki 5 mikrogramów należy ją zmniejszyć do 2,5 mikrograma. Dawka dobowa: dawkę pojedynczą podaje się 6 do 9 razy na dobę, zgodnie z indywidualnymi potrzebami i tolerancją pacjenta. Czas leczenia: zależy od stanu klinicznego pacjenta i oceny lekarza. W razie pogorszenia stanu zdrowia podczas tego leczenia należy rozważyć dożylne leczenie prostacykliną. Zaburzenia czynności wątroby: wydalanie iloprostu z organizmu jest spowolnione u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. U takich pacjentów, aby nie dopuścić do niepożądanej kumulacji leku w ciągu dnia, konieczna jest szczególna ostrożność podczas początkowego dostosowywania dawki. Początkowo podaje się 2,5 mikrograma iloprostu (stężenie 10 mikrogramów/ml) z zachowaniem 3–4-godzinnych przerw między kolejnymi aplikacjami, co odpowiada maksymalnie 6 podaniom na dobę. Następnie przerwy można ostrożnie skracać na podstawie indywidualnej tolerancji; jeśli wskazana jest dawka do 5,0 mikrogramów, ponownie stosuje się 3–4-godzinne przerwy, a potem skraca je zależnie od indywidualnej tolerancji. Kumulacja po kilkudniowym leczeniu jest mało prawdopodobna z uwagi na nocne przerwy w podawaniu. Zaburzenia czynności nerek: nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny >30 ml/min (metoda Cockrofta i Gaulta). Pacjentów z klirensem kreatyniny ≤30 ml/min nie poddawano ocenie w badaniach klinicznych. Dane dotyczące iloprostu podawanego dożylnie wskazują, że jego wydalanie jest spowolnione u pacjentów z niewydolnością nerek wymagającą dializy, dlatego obowiązują takie same zalecenia dotyczące dawkowania jak przy zaburzeniach czynności wątroby. Dzieci i młodzież: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku do 18 lat; nie przeprowadzono szczegółowych badań kontrolowanych w tej grupie. Sposób podania: w celu ograniczenia niezamierzonej ekspozycji zaleca się zapewnienie odpowiedniej wentylacji pomieszczenia. Nie należy zmieniać typu nebulizatora bez ścisłego nadzoru lekarza prowadzącego, ponieważ różne nebulizatory wytwarzają aerozole o nieco innych właściwościach fizycznych i różnią się szybkością podawania roztworu. Nebulizator Breelib (podręczny, zasilany baterią, aktywowany oddechem system do nebulizacji z technologią wibrującej siatki): stężenie 10 mikrogramów/ml (ampułka 1 ml) dostarcza 2,5 mikrograma, a 20 mikrogramów/ml (ampułka 1 ml) dostarcza 5 mikrogramów iloprostu do ustnika. Rozpoczynając leczenie lub zmieniając urządzenie, do pierwszej inhalacji stosuje się ampułkę 1 ml stężenia 10 mikrogramów/ml. Przy dobrej tolerancji dawkę zwiększa się, stosując stężenie 20 mikrogramów/ml, i utrzymuje; przy słabej tolerancji większego stężenia dawkę zmniejsza się, wracając do ampułki 1 ml stężenia 10 mikrogramów/ml. Czas jednej inhalacji wynosi około 3 minut, co wiąże się z szybszym podawaniem niż w innych nebulizatorach. Rozpoczynając leczenie lub zmieniając nebulizator na Breelib, pacjent powinien pozostawać pod ścisłym nadzorem lekarza, aby zapewnić dobrą tolerancję dawki i szybkości inhalacji. Nebulizator I-Neb AAD (przenośny, ręczny system do nebulizacji z technologią wibrującej siatki, wytwarzający kropelki za pomocą ultradźwięków wymuszających przejście roztworu przez siatkę): urządzenie monitoruje wzorzec oddechowy w celu określenia czasu rozpylenia koniecznego do podania wstępnie ustalonej dawki 2,5 mikrograma lub 5 mikrogramów iloprostu. Pierwsza dawka wziewna wynosi 2,5 mikrograma iloprostu przy zastosowaniu ampułki 1 ml stężenia 10 mikrogramów/ml. Przy dobrej tolerancji zwiększa się ją do 5 mikrogramów i utrzymuje, a przy słabej tolerancji dawki 5 mikrogramów zmniejsza do 2,5 mikrograma. Kodowanie kolorami komory i dysku kontrolnego: dla dawki 2,5 mikrograma (10 mikrogramów/ml) – kolor czerwony; dla dawki 5 mikrogramów (10 mikrogramów/ml) – kolor purpurowy. Szacowany czas inhalacji: dla 2,5 µg – 3,2 min, dla 5 µg – 6,5 min. Na stężenie 20 mikrogramów/ml można rozważyć zmianę tylko u pacjentów stosujących dawkę 5 mikrogramów, u których czas inhalacji stężenia 10 mikrogramów/ml był wielokrotnie przedłużony, co mogło prowadzić do niekompletnej inhalacji. Zmiana taka wymaga ścisłego nadzoru lekarza w celu kontroli ostrych objawów nietolerancji w związku z szybszym podawaniem iloprostu w podwójnym stężeniu. Dla dawki 5 mikrogramów przy stężeniu 20 mikrogramów/ml stosuje się komorę ze złotą zasuwką i złotym dyskiem kontrolnym. Nebulizator Venta-Neb (ultradźwiękowy, przenośny, o zasilaniu bateryjnym), dla stężenia 10 mikrogramów/ml: pierwsza dawka wziewna wynosi 2,5 mikrograma iloprostu. Przy dobrej tolerancji zwiększa się ją do 5 mikrogramów i utrzymuje, a przy słabej tolerancji dawki 5 mikrogramów zmniejsza do 2,5 mikrograma. Dostępne programy: Program 1 – 5,0 mikrogramów substancji czynnej w ustniku, 25 inhalacji; Program 2 – 2,5 mikrograma w ustniku, 10 inhalacji. Wyboru programu dokonuje lekarz. Urządzenie sygnalizuje moment inhalacji wizualnie i akustycznie oraz zatrzymuje działanie po podaniu ustalonej dawki. Szacowany czas inhalacji: dla 2,5 µg – 4 min, dla 5 µg – 8 min. Inne systemy nebulizacji: nie określono skuteczności i tolerancji iloprostu podawanego za pomocą innych systemów nebulizacji o odmiennej charakterystyce nebulizacji roztworu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - stany zwiększające ryzyko krwotoku poprzez wpływ na płytki krwi, np. czynne wrzody trawienne, uraz, krwotok wewnątrzczaszkowy - ciężka choroba niedokrwienna serca lub niestabilna dławica piersiowa - zawał mięśnia sercowego przebyty w ciągu ostatnich 6 miesięcy - niewyrównana niewydolność serca niekontrolowana przez lekarza - ciężkie zaburzenia rytmu serca - zaburzenia naczyniowo-mózgowe (przemijające niedokrwienie mózgu, udar) przebyte w ciągu ostatnich 3 miesięcy - nadciśnienie płucne spowodowane chorobą zarostową żył - wrodzone lub nabyte wady zastawkowe z istotnymi klinicznie zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązane z nadciśnieniem płucnym Ostrożnie: - niestabilne nadciśnienie płucne z zaawansowaną prawokomorową niewydolnością serca (stosowanie niezalecane) - niskie ciśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne oraz jednoczesne stosowanie leków obniżających ciśnienie - skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 85 mmHg (nie rozpoczynać podawania) - nadwrażliwość oskrzeli ze względu na ryzyko skurczu oskrzeli - współistniejąca przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), ciężka astma oraz ostre zakażenia płuc - choroba zarostowa żył płucnych - zaburzenia czynności wątroby oraz niewydolność nerek wymagająca dializy (konieczne dostosowanie dawki początkowej) - noworodki, niemowlęta i kobiety w ciąży nie powinny być narażone na rozproszony w powietrzu iloprost

Nasila działanie leków rozszerzających naczynia oraz obniżających ciśnienie, w konsekwencji zwiększając ryzyko niedociśnienia. Przy jednoczesnym podawaniu z lekami obniżającymi ciśnienie lub rozszerzającymi naczynia zaleca się ostrożność, ponieważ może być konieczne dostosowanie dawki. Poprzez hamowanie czynności płytek krwi zwiększa ryzyko krwawień w skojarzeniu z lekami przeciwzakrzepowymi oraz innymi inhibitorami agregacji płytek: heparyną; doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (pochodnymi kumaryny oraz bezpośrednimi inhibitorami krzepnięcia); kwasem acetylosalicylowym; niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi; nieselektywnymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak pentoksyfilina; selektywnymi inhibitorami fosfodiesterazy 3 (PDE3), takimi jak cilostazol lub anagrelid; tyklopidyną; klopidogrelem; antagonistami glikoproteiny IIb/IIIa (abcyksymab, eptyfibatyd, tyrofiban) oraz defibrotydem. Pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub inne inhibitory agregacji płytek należy obserwować zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną. Dożylna infuzja iloprostu nie wpływa ani na farmakokinetykę wielokrotnych dawek doustnej digoksyny, ani na farmakokinetykę jednocześnie podawanego tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA). Badania in vitro wskazują, że iloprost nie wywiera istotnego wpływu na hamowanie metabolizmu leków z udziałem enzymów cytochromu P450.

Charakter działań niepożądanych wynika z farmakologicznych właściwości prostacyklin, a przy podaniu wziewnym dochodzą działania miejscowe, przede wszystkim kaszel wynikający z podania za pomocą inhalacji. Najczęściej (≥20%) obserwowano rozszerzenie naczyń (w tym niedociśnienie), ból głowy i kaszel. Do najcięższych należą niedociśnienie, przypadki krwawień i skurcz oskrzeli. Bardzo często (≥1/10): przypadki krwawień (zgłaszano przypadki zagrażające życiu i/lub zakończone zgonem); ból głowy; rozszerzenie naczyń, nagłe zaczerwienienie twarzy; uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej lub ból w klatce piersiowej, kaszel; nudności; ból szczęki/szczękościsk; obrzęk obwodowy. Często (≥1/100 do <1/10): zawroty głowy; tachykardia, kołatanie serca; omdlenie, niedociśnienie; duszność, ból gardła i krtani, podrażnienie gardła; biegunka, wymioty, podrażnienie jamy ustnej i języka, w tym ból; wysypka. Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): małopłytkowość; nadwrażliwość; skurcz oskrzeli/świszczący oddech; zaburzenia smaku. Krwawienia: w populacji z wysokim odsetkiem osób przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe przypadki krwawień, przeważnie z nosa i krwioplucie, były bardzo częste. Ryzyko krwawienia może być zwiększone u pacjentów, którym jednocześnie podawane są potencjalne inhibitory agregacji płytek krwi lub leki przeciwzakrzepowe. Przypadki zakończone zgonem obejmowały krwotok mózgowy i wewnątrzczaszkowy. Omdlenie: jest częstym objawem samej choroby, ale może również wystąpić w trakcie terapii; większa częstość jego występowania może być związana z zaostrzeniem się choroby lub niedostateczną skutecznością produktu. Obrzęk obwodowy: w badaniach klinicznych odnotowano go u 12,2% pacjentów otrzymujących iloprost i u 16,2% pacjentów otrzymujących placebo. Jest bardzo częstym objawem samej choroby, ale może również wystąpić w trakcie terapii, a jego wystąpienie może być związane z zaostrzeniem przebiegu choroby lub niedostateczną skutecznością. Przy podaniu dożylnym (profil klasy): często niedociśnienie, przyspieszenie czynności serca, nagłe zaczerwienienie i ból głowy. Nadmierne niedociśnienie wymaga zmniejszenia dawki lub przerwania wlewu. Może wystąpić bradykardia z bladością, poceniem, nudnościami i dyskomfortem w jamie brzusznej.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia stosować skuteczną antykoncepcję. Kobiety z nadciśnieniem płucnym powinny unikać ciąży, ponieważ może ono prowadzić do zagrażającego życiu zaostrzenia choroby. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na reprodukcję; dane dotyczące stosowania iloprostu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone. W razie zajścia w ciążę stosowanie w tym okresie można rozważyć – uwzględniając potencjalne korzyści dla matki – dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka, u kobiet decydujących się na kontynuację ciąży mimo ryzyka nadciśnienia płucnego. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy iloprost lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów obserwowano bardzo niskie stężenia iloprostu w mleku. Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka dla dziecka karmionego piersią i zaleca się unikanie karmienia piersią podczas leczenia. Płodność: badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu iloprostu na płodność.

Znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u pacjentów z objawami niedociśnienia, takimi jak zawroty głowy. Na początku leczenia zaleca się ostrożność do czasu ustalenia ewentualnych działań niepożądanych u danego pacjenta.

Wchłanianie (inhalacja): przy podaniu wziewnym w stężeniu 10 µg/ml (dawka w ustniku 5 µg, czas inhalacji 4,6–10,6 min) średnie największe stężenie w surowicy ok. 100–200 pikogramów/ml występuje pod koniec inhalacji. Stężenia te maleją z okresami półtrwania w przybliżeniu 5–25 min. W ciągu 30 min do 2 godz. po zakończeniu inhalacji iloprost jest niewykrywalny w kompartmencie centralnym (granica oceny ilościowej 25 pikogramów/ml). Dystrybucja: po infuzji dożylnej objętość dystrybucji w stanie równowagi u zdrowych 0,6–0,8 l/kg mc. Wiązanie z białkami osocza niezależne od stężenia w zakresie 30–3000 pikogramów/ml wynosi ok. 60%, z czego 75% stanowi wiązanie z albuminami. Metabolizm: po podaniu dożylnym iloprost jest w znacznym stopniu metabolizowany przez beta-oksydację łańcucha po stronie karboksylowej; substancja czynna w postaci niezmienionej nie jest eliminowana. Głównym metabolitem jest tetranor-iloprost, obecny w moczu w postaci wolnej i sprzężonej, farmakologicznie nieaktywny w badaniach na zwierzętach. Metabolizm zależny od CYP 450 odgrywa jedynie niewielką rolę w biotransformacji iloprostu (badania in vitro). Metabolizm iloprostu w płucach po podaniu dożylnym i po inhalacji wydaje się podobny. Po infuzji dożylnej iloprost jest szybko usuwany z osocza w drodze oksydacji. Eliminacja: u osób z prawidłową czynnością nerek i wątroby wydalanie po infuzji dożylnej ma zwykle profil dwufazowy, ze średnimi okresami półtrwania 3–5 min i 15–30 min. Klirens całkowity wynosi ok. 20 ml/kg/min, co wskazuje na metabolizm pozawątrobowy. Po infuzji dożylnej odzysk całkowitej radioaktywności wynosił 81%, a w moczu i kale odpowiednio 68% i 12%. Metabolity wydalane są w dwóch fazach, z okresami półtrwania ok. 2 i 5 godz. (osocze) oraz 2 i 18 godz. (mocz). Około 80% metabolitów wydalanych jest z moczem, a 20% z żółcią. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych przerywanej dializie klirens jest znacznie niższy (średnio 5 ± 2 ml/min/kg mc.) niż u pacjentów z niewydolnością nerek niepoddawanych przerywanej dializie (średnio 18 ± 2 ml/min/kg mc.). Dawki należy zmniejszyć u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek; dawkę dożylną trzeba obniżyć, niekiedy o połowę, w marskości wątroby lub niewydolności nerek wymagającej dializy. Zaburzenia czynności wątroby: z uwagi na znaczny metabolizm wątrobowy zaburzenia czynności wątroby wpływają na stężenie substancji czynnej w osoczu – u 8 pacjentów z marskością wątroby otrzymujących lek dożylnie średni klirens oszacowano na 10 ml/min/kg mc. Przy podaniu wziewnym w niewydolności wątroby dawka początkowa powinna wynosić 2,5 µg w odstępach co najmniej 3 godz., maksymalnie 6 razy na dobę, z ostrożnym zwiększaniem lub częstszym podawaniem zależnie od odpowiedzi. Płeć i wiek podeszły: płeć nie ma klinicznego znaczenia dla farmakokinetyki iloprostu. Farmakokinetyki nie badano u pacjentów w podeszłym wieku.