Imatynib

Inhibitor kinaz białkowo-tyrozynowych BCR-ABL; kod ATC L01EA01. Małocząsteczkowy inhibitor kinazy białkowo-tyrozynowej, który silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Może również hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz. Hamuje BCR-ABL tyrozynę kinazową powstałą wskutek nieprawidłowości chromosomu Philadelphia w przewlekłej białaczce szpikowej i ostrej białaczce limfoblastycznej. Silnie hamuje kinazę Bcr-Abl in vitro, w komórce i in vivo. W jednakowym stopniu wybiórczo hamuje proliferację i wywołuje apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, a także w komórkach białaczkowych świeżo pobranych od pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia oraz od pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z dodatnim chromosomem Philadelphia. W badaniach in vivo na modelach zwierzęcych z użyciem Bcr-Abl dodatnich komórek nowotworowych imatynib samodzielnie wykazuje działanie przeciwnowotworowe. Jako inhibitor receptorów kinaz tyrozynowych PDGF-R oraz c-Kit hamuje procesy komórkowe aktywowane przez PDGF i SCF. In vitro hamuje proliferację i indukuje apoptozę komórek nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST), w których stwierdzono ekspresję mutacji kit. Dodatkowo hamuje kinazę tyrozynową dla płytkopochodnego czynnika wzrostu oraz czynnika komórek pnia, c-kit (CD117), który jest nadmiernie wyrażany w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego. W patogenezie MDS/MPD, HES/CEL i DFSP istotna aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl w wyniku połączenia się różnych odpowiadających sobie białek bądź istotne wytwarzanie PDGF odgrywają rolę; imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl.

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) Ph+ (bcr-abl): nowo rozpoznana CML z chromosomem Philadelphia u dorosłych oraz dzieci i młodzieży, którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu; CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, lub w przebiegu przełomu blastycznego (dorośli oraz dzieci i młodzież). Ostra białaczka limfoblastyczna Ph+ (ALL): nowo rozpoznana Ph+ ALL u dorosłych oraz dzieci i młodzieży, w skojarzeniu z chemioterapią; nawracająca lub oporna na leczenie Ph+ ALL u dorosłych – w monoterapii. Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD): u dorosłych, związane z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR). Zespół hipereozynofilowy (HES) i przewlekła białaczka eozynofilowa (CEL): u dorosłych z zaawansowanym HES i (lub) CEL z rearanżacją FIP1L1-PDGFRα. Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) Kit (CD 117)-dodatnie: leczenie dorosłych ze złośliwymi, nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST; leczenie adjuwantowe dorosłych z istotnym ryzykiem nawrotu po zabiegu usunięcia GIST – pacjentów z małym lub bardzo małym ryzykiem nawrotu nie należy poddawać leczeniu adjuwantowemu. Guzowaty włókniakomięsak skóry (DFSP): u dorosłych z nieoperacyjnym DFSP oraz z nawracającym i (lub) przerzutowym DFSP niekwalifikującym się do zabiegu chirurgicznego. Uwagi: nie oceniano wpływu na wynik transplantacji szpiku. Z wyjątkiem nowo rozpoznanej CML brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w pozostałych wskazaniach; doświadczenie w MDS/MPD z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na imatynib Ostrożnie: - zaburzenia czynności wątroby (łagodne, umiarkowane lub ciężkie) wymagają szczegółowego monitorowania obrazu krwi obwodowej i aktywności enzymów wątrobowych - ryzyko uszkodzenia wątroby, w tym niewydolności i martwicy wątroby - skojarzenie z chemioterapią w dużych dawkach – zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby - przewlekli nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B – ryzyko reaktywacji zakażenia prowadzącej do ostrej lub piorunującej niewydolności wątroby, przeszczepienia albo zgonu - zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza ciężkie – konieczna minimalna dawka początkowa i szczególna ostrożność - długotrwałe leczenie związane z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek - podeszły wiek oraz choroba serca w wywiadzie – częstsze przypadki znacznego zatrzymania płynów, konieczna ostrożność przy zaburzeniu czynności serca - choroby serca, czynniki ryzyka lub niewydolność serca w wywiadzie - zespół hipereozynofilowy z naciekaniem mięśnia sercowego – ryzyko wstrząsu kardiogennego i zaburzeń czynności lewej komory - nieoperacyjny lub przerzutowy GIST – ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza - ryzyko zespołu rozpadu guza – wskazane wcześniejsze wyrównanie odwodnienia i hiperurykemii - stan po usunięciu tarczycy z substytucją lewotyroksyną – ryzyko niedoczynności tarczycy i konieczność kontroli TSH - ryzyko mikroangiopatii zakrzepowej - ryzyko fototoksyczności i konieczność unikania ekspozycji na światło słoneczne - możliwość wystąpienia neutropenii lub trombocytopenii - dzieci i młodzież przed okresem dojrzewania – ryzyko opóźnienia wzrostu, wskazane ścisłe monitorowanie wzrostu - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4

Metabolizm zależny od CYP3A4: imatynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, a leki hamujące ten enzym – np. azolowe leki przeciwgrzybicze i antybiotyki makrolidowe – mogą zwiększać jego stężenie we krwi. Do inhibitorów CYP3A4 zwiększających ekspozycję na imatynib należą inhibitory proteazy (indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir), azole przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol) oraz makrolidy (erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna) – spowalniają one metabolizm imatynibu i zwiększają jego stężenie. Jednoczesne, jednorazowe podanie ketokonazolu zdrowym ochotnikom zwiększało średnie Cmax i AUC imatynibu odpowiednio o 26% i 40%. Podczas łącznego stosowania z inhibitorami CYP3A4 należy zachować ostrożność. Induktory CYP3A4: substancje indukujące ten enzym – deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon oraz ziele dziurawca (Hypericum perforatum) – mogą istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Wcześniejsze wielokrotne podanie ryfampicyny 600 mg, a następnie pojedynczej dawki imatynibu 400 mg, zmniejszało Cmax i AUC(0-∞) odpowiednio o co najmniej 54% i 74%. Podobnie u pacjentów z glejakami złośliwymi przyjmujących leki przeciwpadaczkowe pobudzające enzymy (karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina) pole pod krzywą stężenia imatynibu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z chorymi nieprzyjmującymi takich leków. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 z imatynibem. W razie konieczności stosowania takich induktorów dawkę imatynibu należy zwiększyć o 50% i uważnie monitorować odpowiedź kliniczną (np. przy ryfampicynie lub fenytoinie). Wpływ imatynibu na inne leki: imatynib hamuje in vitro izoenzymy CYP3A4, CYP2C9 i CYP2D6, przez co może zwiększać stężenie leków będących ich substratami. Zwiększa on średnie Cmax i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio 2- i 3,5-krotnie, co wskazuje na hamowanie CYP3A4. Zaleca się ostrożność podczas łącznego podawania z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chinidyna). Imatynib może też zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (triazolobenzodiazepin, blokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, niektórych statyn). Substraty CYP2D6: imatynib hamuje in vitro CYP2D6 w stężeniach zbliżonych do wpływających na CYP3A4; w dawce 400 mg dwa razy na dobę hamuje metabolizm metoprololu, zwiększając jego Cmax i AUC o około 23%. Modyfikacja dawki zwykle nie jest konieczna, jednak zaleca się ostrożność wobec substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol, i rozważenie monitorowania klinicznego. Paracetamol: imatynib hamuje in vitro O-glukuronidację paracetamolu (Ki 58,5 µmol/l); zjawiska tego nie obserwowano in vivo po podaniu imatynibu 400 mg i paracetamolu 1000 mg, a większych dawek nie badano. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dużych dawek obu leków. Leki przeciwzakrzepowe: ze względu na znane ryzyko zwiększonego krwawienia związane z imatynibem, pacjenci wymagający leczenia przeciwzakrzepowego powinni otrzymywać heparynę drobnocząsteczkową lub standardową zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna. Lewotyroksyna: u pacjentów po tyreoidektomii przyjmujących lewotyroksynę łączne stosowanie z imatynibem może zmniejszać jej całkowity wpływ osoczowy, dlatego zalecana jest ostrożność; mechanizm tej interakcji nie jest obecnie znany. Odpowiednio u pacjentów z niedoczynnością tarczycy dawkę lewotyroksyny może być konieczne zwiększyć przed rozpoczęciem imatynibu. Chemioterapia: u pacjentów z Ph+ ALL imatynib bywa stosowany łącznie z chemioterapią, jednak interakcje lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane imatynibu (np. hepatotoksyczność, mielosupresja) mogą się nasilać; jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą może wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności, dlatego łączenie z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności. Metotreksat: imatynib może opóźniać klirens metotreksatu, zwłaszcza stosowanego w dużych dawkach (>500 mg/m² pc.); zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu.

Do najczęstszych zaburzeń należą dolegliwości żołądkowo-jelitowe. Do najczęściej zgłaszanych (≥ 10%) działań niepożądanych w obu wskazaniach należały: nudności o niewielkim nasileniu, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, bóle mięśni, kurcze mięśni i wysypka. We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne obrzęki opisywane głównie jako obrzęki wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych; jednak rzadko były one ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających lub po zmniejszeniu dawki. Mielosupresja: bardzo często neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość; często pancytopenia oraz neutropenia z gorączką; niezbyt często trombocytoza, limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych; rzadko niedokrwistość hemolityczna, mikroangiopatia zakrzepowa. U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji niż u pacjentów z GIST, co jest prawdopodobnie związane z chorobą podstawową. Zaburzenia metabolizmu: często jadłowstręt; niezbyt często hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna, hiperurikemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia; rzadko hiperkaliemia, hipomagnezemia. Zaburzenia psychiczne: często bezsenność; niezbyt często depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk; rzadko stan splątania. Ze strony układu nerwowego: bardzo często ból głowy; często zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica; niezbyt często migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy; rzadko zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego; częstość nieznana obrzęk mózgu. Zaburzenia oka: często obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie; niezbyt często podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki; rzadko zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa; częstość nieznana krwotok do ciała szklistego. Zaburzenia ucha: niezbyt często zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu. Ze strony serca: niezbyt często kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca, obrzęk płuc; rzadko niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy; częstość nieznana zapalenie osierdzia, tamponada serca. Zwiększone ryzyko może dotyczyć pacjentów w podeszłym wieku oraz z chorobą serca w wywiadzie; opisano izolowane przypadki dysfunkcji lewej komory. Zaburzenia naczyniowe: często zaczerwienienie twarzy, krwotok; niezbyt często nadciśnienie, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie, zespół Raynauda; częstość nieznana zakrzepica/zator. Ze strony układu oddechowego: często duszności, krwawienie z nosa, kaszel; niezbyt często wysięk opłucnowy, ból gardła i krtani, zapalenie gardła; rzadko ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwotok płucny; częstość nieznana ostra niewydolność oddechowa, choroba śródmiąższowa płuc. Zgłaszano śródmiąższowe zapalenie płuc – objawy obejmowały suchy kaszel i duszność, przy dawkach imatynibu od 100 mg do 600 mg na dobę; w większości przypadków ustępowało po odstawieniu leku i włączeniu kortykosteroidów. Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha; często wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie, suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka; niezbyt często zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego, odbijanie się, smołowate stolce, zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, dysfagia, zapalenie trzustki; rzadko zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita grubego; częstość nieznana niedrożność jelit, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie uchyłka oraz poszerzenie naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka – tzw. żołądek arbuzowaty (GAVE). W GIST umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego; krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza mogą być ciężkie i czasami mogą zakończyć się zgonem. Zaburzenia wątroby: często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; niezbyt często hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka; rzadko niewydolność wątroby, martwica wątroby. Zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych zgonem. Zaburzenia skóry: bardzo często obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka; często świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcja nadwrażliwości na światło. Niezbyt często wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe, zapalenie tkanki podskórnej; rzadko ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), pęcherzyca; częstość nieznana zespół ręka-stopa, rogowacenie liszajowate, liszaj płaski, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), pseudoporfiria. Reakcje skórne wydają się zależne od dawki, ze szczególnym nasileniem przy dawkach 600 mg na dobę i powyżej. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni, bóle stawów i bóle kości; często obrzęk stawów; niezbyt często sztywność stawów i mięśni, martwica kości; rzadko osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia; częstość nieznana opóźnienie wzrostu u dzieci. Zaburzenia nerek: niezbyt często ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu; częstość nieznana przewlekła niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego: niezbyt często ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy, nieregularna menstruacja, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny; rzadko krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika. Po leczeniu zgłaszano oligospermię i niewydolność jajników. Zaburzenia ogólne: bardzo często zatrzymanie płynów i obrzęk oraz uczucie zmęczenia; często osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie mięśni; niezbyt często ból klatki piersiowej, złe samopoczucie. Wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała określa się ogólnie jako „zatrzymanie płynów”; niektóre z tych objawów mogą być poważne lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia – opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek. Badania diagnostyczne: bardzo często zwiększenie masy ciała; często zmniejszenie masy ciała; niezbyt często zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, aktywności fosfokinazy kreatynowej, dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy alkalicznej we krwi; rzadko zwiększenie aktywności amylazy we krwi. Zakażenia: niezbyt często zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnych dróg oddechowych, grypa, zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica; rzadko zakażenia grzybicze; częstość nieznana reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B wiązano ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL; niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. Nowotwory: rzadko zespół rozpadu guza; częstość nieznana krwawienie z guza/martwica guza. Zaburzenia układu immunologicznego: częstość nieznana wstrząs anafilaktyczny.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie samoistnych poronień i wad wrodzonych u dzieci matek, które przyjmowały imatynib. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję; potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Nie stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli imatynib jest stosowany u kobiety ciężarnej, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: konieczność stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia. Bardzo skuteczna antykoncepcja to metoda kontroli urodzeń o małym odsetku niepowodzenia (mniej niż 1% rocznie) przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu. Laktacja: przeciwwskazany – informacje dotyczące przenikania do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem dwóch kobiet karmiących wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Proporcja stężenia w mleku do stężenia w osoczu u jednej z pacjentek wynosiła 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co sugeruje większe przenikanie metabolitu do mleka. Uwzględniając połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie jest małe (~10% dawki leczniczej). Ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po jego zakończeniu. Płodność: w badaniach nieklinicznych nie wykazano wpływu na płodność samców i samic szczura, aczkolwiek obserwowano wpływ na parametry reprodukcyjne. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów dotyczących wpływu na płodność i gametogenezę. Pacjenci zwracający uwagę na swoją płodność powinni skonsultować się z lekarzem.

W trakcie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie i biodostępność: średnia bezwzględna dostępność biologiczna imatynibu wynosi 98%. Dobrze wchłania się po podaniu doustnym, z osiągnięciem szczytowych stężeń we krwi po 2–4 h. Duża międzyosobnicza zmienność AUC. Wysokotłuszczowy posiłek minimalnie zmniejsza wchłanianie: obniżenie Cmax o 11%, wydłużenie tmax o 1,5 h oraz niewielkie zmniejszenie AUC o 7,4% względem podania na czczo. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 95%, głównie z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną, w niewielkim stopniu z lipoproteiną. Metabolizm: głównym enzymem cytochromu P450 odpowiedzialnym za biotransformację jest CYP3A4; w mniejszym stopniu udział mają CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit: głównym metabolitem we krwi jest pochodna N-demetylowa piperazyny o podobnej sile działania in vitro jak związek macierzysty, przy czym AUC metabolitu stanowi zaledwie 16% wartości AUC imatynibu. Imatynib i jego N-demetylowy metabolit stanowią łącznie ok. 65% radioaktywności we krwi. Hamowanie enzymów: imatynib jest kompetycyjnym inhibitorem CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5, z wartościami Ki odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 µmol/l; możliwe jest zahamowanie metabolizmu jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez CYP2D6 i (lub) CYP3A4/5. Nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, natomiast poprzez kompetycyjne hamowanie CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol/l) hamuje metabolizm paklitakselu, choć wartość ta znacznie przewyższa oczekiwane stężenie w osoczu i interakcji nie należy się spodziewać. Okres półtrwania: eliminacyjny okres półtrwania imatynibu i jego głównego aktywnego metabolitu wynosi odpowiednio ok. 18 i 40 h. Podawanie raz na dobę jest właściwe. Farmakokinetyka jest liniowa i proporcjonalna do dawki, bez zmian po wielokrotnym podawaniu, a kumulacja w stanie równowagi jest 1,5–2,5-krotna przy dawkowaniu raz na dobę. Eliminacja: ok. 81% dawki wydalane jest w ciągu 7 dni w kale (68%) i moczu (13%). W postaci niezmienionej wydalane jest 25% dawki (5% z moczem, 20% z kałem), pozostałą część stanowią metabolity. Zaburzenia czynności nerek: imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki. Pacjenci z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wykazują większy całkowity wpływ leku w osoczu (średnio 1,5- do 2-krotny), co wiąże się z 1,5-krotnym zwiększeniem stężenia kwaśnej alfa-glikoproteiny wiążącej imatynib. Ponieważ nerkowa eliminacja jest znikoma, klirens wolnego leku u tych pacjentów jest prawdopodobnie zbliżony do obserwowanego przy prawidłowej czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z przerzutami nowotworowymi w wątrobie może potencjalnie dojść do niewydolności wątroby i zmniejszenia metabolizmu. Mimo znacznych różnic międzyosobniczych średnia ekspozycja nie wzrasta u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby względem osób z prawidłową czynnością narządu. Zaleca się podawanie minimalnej rekomendowanej dawki 400 mg na dobę pacjentom z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. W razie wzrostu bilirubiny >3-krotnie powyżej ULN lub transaminaz >5-krotnie powyżej ULN należy wstrzymać podawanie do powrotu bilirubiny <1,5×ULN i transaminaz <2,5×ULN, a następnie kontynuować w zmniejszonej dawce dobowej – u dorosłych z 800 do 600 mg, z 600 do 400 mg oraz z 400 do 300 mg. Populacje szczególne: wiek ma niewielki wpływ na objętość dystrybucji (12% zwiększenie u pacjentów >65 lat), bez znaczenia klinicznego. Masa ciała wpływa na klirens (8,5 l/h przy 50 kg vs 11,8 l/h przy 100 kg), co nie wymaga dostosowania dawkowania. Płeć nie wpływa na farmakokinetykę. U pacjentów z GIST ekspozycja w stanie równowagi po tej samej dawce (400 mg/dobę) była 1,5-krotnie większa niż u pacjentów z CML. Dzieci: imatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym u dzieci i młodzieży. Klirens wzrasta wraz z powierzchnią ciała; po korekcie względem pc. inne parametry (wiek, masa ciała, BMI) nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję.