Imetelstat

Lek przeciwnowotworowy; grupa: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC L01XX80. Imetelstat to oligonukleotydowy inhibitor telomerazy; wiąże się z regionem matrycowym składnika RNA ludzkiej telomerazy (hTR), blokując wiązanie telomerów. Aktywność telomerazy oraz ekspresja odwrotnej transkryptazy telomerazy (hTERT) są nasilone w MDS oraz w złośliwych komórkach macierzystych i progenitorowych. Efekt: skrócenie długości telomerów, zahamowanie proliferacji komórek macierzystych i progenitorowych oraz indukcja apoptozy, prowadzące do redukcji liczby złośliwych klonów. Immunogenność: w zalecanej dawce przeciwciała przeciwlekowe (ADA) stwierdzono u 17% leczonych. Przy ograniczonych danych nie wykazano wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo.

Niedokrwistość zależna od transfuzji krwi w przebiegu zespołów mielodysplastycznych (MDS) bardzo niskiego, niskiego lub średniego ryzyka, bez nieprawidłowości cytogenetycznej izolowanej delecji 5q (non-del 5q); w monoterapii u dorosłych, u których wystąpiła niezadowalająca odpowiedź na leczenie oparte na erytropoetynie lub którzy nie kwalifikują się do leczenia erytropoetyną.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - małopłytkowość, w tym nowa lub nasilająca się III lub IV stopnia; morfologię krwi monitorować przed każdą dawką i co tydzień po pierwszych dwóch dawkach, a pacjentów z małopłytkowością III lub IV stopnia monitorować pod kątem krwawień - neutropenia, w tym nowa lub nasilająca się III lub IV stopnia oraz gorączka neutropeniczna; z ryzykiem zakażeń, w tym sepsy - reakcje związane z infuzją, zazwyczaj łagodne lub umiarkowane; reakcje III stopnia: niedociśnienie, nadciśnienie, przełom nadciśnieniowy oraz ból w klatce piersiowej z przyczyn niekardiologicznych - ciąża, ze względu na możliwe szkodliwe działanie na zarodek/płód wykazane w badaniach na zwierzętach; u ciężarnych myszy i królików powodował śmiertelność zarodków i płodów przy ekspozycji matki ≥ 3,4-krotnie większej niż u ludzi po zalecanej dawce klinicznej - kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 1 tydzień po ostatniej dawce

Brak danych z badań interakcji u ludzi. In vitro imetelstat hamuje BCRP, OAT1, OATP1B1 oraz OATP1B3 w stężeniach zbliżonych do osiąganych w dniu podania. Ryzyko interakcji prowadzącej do zwiększenia stężenia w osoczu jednocześnie podawanego substratu maleje wraz z szybkim spadkiem stężenia imetelstatu w osoczu i prawdopodobnie nie ma znaczenia w kolejnych dniach przerwy między dawkami.

Bardzo często: małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, podwyższenie AspAT, AlAT i fosfatazy zasadowej, ból głowy, astenia oraz zakażenie układu moczowego. Często: sepsa, reakcje związane z infuzją, omdlenie, migotanie przedsionków, krwiak, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, świąd, ból stawów oraz hematuria. Cytopenie są dominującym i najgroźniejszym elementem profilu. Małopłytkowość wystąpiła u 94,3% pacjentów, a częstość zdarzeń III lub IV stopnia wynosiła 62,9%. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zdarzeń ≥ III stopnia wynosiła 5 tygodni, a mediana czasu ich trwania 1,4 tygodnia. Małopłytkowość prowadziła do zmniejszenia dawki lub opóźnienia cyklu odpowiednio u 24,6% i 44,6% pacjentów, a u 6,3% całkowicie odstawiono leczenie. Neutropenia wystąpiła u 92,0% pacjentów, z częstością zdarzeń III lub IV stopnia 69,1%. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zdarzeń ≥ III stopnia wynosiła 4,3 tygodnia, a mediana czasu trwania 2,0 tygodnie. Neutropenia prowadziła do zmniejszenia dawki lub opóźnienia cyklu odpowiednio u 36,6% i 50,3% pacjentów, a u 6,3% całkowicie odstawiono leczenie. Neutropenia i małopłytkowość były najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do modyfikacji dawki lub przerwania leczenia. Reakcje związane z infuzją: wystąpiły u 8,6% pacjentów, z częstością zdarzeń III lub IV stopnia 3,4%; ich nasilenie było zwykle łagodne lub umiarkowane. Najczęściej obejmowały ból głowy i ból pleców. Inne warte uwagi zdarzenia III stopnia to niedociśnienie, nadciśnienie, przełom nadciśnieniowy oraz niesercowy ból w klatce piersiowej. Zwykle występowały w trakcie infuzji lub krótko po jej zakończeniu. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenia aktywności AspAT, AlAT i ALP wystąpiły odpowiednio u 48,0%, 41,7% i 41,1% pacjentów, z częstością zdarzeń III lub IV stopnia odpowiednio 2,3%, 4,0% i 0%. Żadne z tych zdarzeń nie spowodowało przerwania leczenia. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane: stopnia ≥ III – neutropenia i małopłytkowość. Wśród ciężkich zdarzeń zgłaszano ponadto sepsę, zakażenie układu moczowego, migotanie przedsionków, krwotok z żylaków przełyku oraz omdlenie. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 13%, najczęściej z powodu małopłytkowości i neutropenii.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Brak danych dotyczących stosowania imetelstatu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano działanie poronne – możliwość obumarcia zarodka lub płodu. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia – test ciążowy u kobiet w wieku rozrodczym. Skuteczna antykoncepcja wymagana w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy imetelstat przenika do mleka kobiecego; brak danych klinicznych o obecności w mleku, o wpływie na dziecko karmione piersią i na wytwarzanie mleka; nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka. Zalecane przerwanie karmienia piersią w okresie leczenia oraz przez 1 tydzień po ostatniej dawce. Płodność: na podstawie wyników u zwierząt imetelstat może upośledzać płodność u kobiet w wieku rozrodczym; brak danych z badań u ludzi.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sprawność może być ograniczona wskutek astenii oraz reakcji związanych z infuzją – złego samopoczucia, bólu w klatce piersiowej i przełomu nadciśnieniowego po podaniu. Zalecana ostrożność do czasu ustąpienia objawów wpływających na te czynności.

Podawany wyłącznie w infuzji dożylnej; nie badano innych dróg podania. Po 2-godzinnej infuzji 7,1 mg/kg mc. maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane pod koniec infuzji, śr. geom. ok. 89,5 mcg/ml. Brak kumulacji między cyklami przy podawaniu co cztery tygodnie. AUC0-24h rośnie bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie 0,4–11,0 mg/kg mc. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ludzkiego ok. 94%. Metabolizm: prawdopodobnie metabolizowany przez nukleazy tkankowe do mniejszych fragmentów. Eliminacja: pozorny okres półtrwania w osoczu ok. 4,9 h po dawce 7,1 mg/kg mc. Szczególne grupy: brak istotnych danych do oceny farmakokinetyki w szczególnych populacjach. Dane obejmują pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu – od nieprawidłowych prób wątrobowych I stopnia (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina > 1–1,5 x GGN), przez umiarkowane II stopnia (bilirubina > 1,5–3 x GGN), po ciężkie III stopnia (bilirubina > 3 x GGN) – oraz z zaburzeniami czynności nerek: łagodnymi (CrCL 60 do < 90 ml/min), umiarkowanymi (CrCL 30 do < 60 ml/min) i ciężkimi (CrCL 15 do < 30 ml/min).