Imidapryl

Inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE). Prolek – po podaniu doustnym metabolizowany w wątrobie do czynnego metabolitu, imidaprylatu (postaci kwasu dikarboksylowego). Konwertaza angiotensyny (peptydylodipeptydaza) przekształca względnie nieaktywną angiotensynę I w angiotensynę II – silny czynnik obkurczający naczynia, zwiększający ciśnienie tętnicze oraz pobudzający korę nadnerczy do wydzielania aldosteronu. Zahamowanie ACE zmniejsza stężenie angiotensyny II w osoczu, co obniża aktywność wazokonstrykcyjną oraz wydzielanie aldosteronu. Imidaprylat działa hipotensyjnie poprzez hamowanie syntezy angiotensyny II wskutek zahamowania aktywności ACE we krwi i tkankach. Działanie na układ renina-angiotensyna-aldosteron: wpływ na wydzielanie aldosteronu niewielki, jednak może wystąpić niewielki wzrost stężenia potasu w surowicy z utratą sodu i płynów. Zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego angiotensyny II na wydzielanie reniny prowadzi do wzrostu aktywności reninowej osocza. Składowa kininowa: ACE rozkłada bradykininę (silnie rozszerzający naczynia peptyd kininowy) do nieaktywnych metabolitów, dlatego jego zahamowanie zwiększa ogólną i miejscową aktywność układu kalikreina–kinina, co może przyczyniać się do rozszerzenia naczyń obwodowych przez aktywację układu prostaglandynowego. Mechanizm ten prawdopodobnie uczestniczy w działaniu przeciwnadciśnieniowym inhibitorów ACE i odpowiada za niektóre działania niepożądane. Zmniejszone wytwarzanie angiotensyny II i zahamowanie rozpadu bradykininy prowadzą do rozszerzenia naczyń; imidapryl zmniejsza obciążenie wstępne i następcze serca oraz obniża ciśnienie krwi bez kompensacyjnego wzrostu częstości akcji serca. Charakterystyka działania hipotensyjnego: maksymalny efekt hemodynamiczny występuje po 6–8 h od dawki, choć pełne działanie w trakcie leczenia przewlekłego może rozwijać się przez kilka tygodni. Przy dawkowaniu raz na dobę działanie hipotensyjne pozostaje stabilne przez 24 h; obniżenie ciśnienia w zbliżonym stopniu w pozycji siedzącej, leżącej i stojącej, bez odruchowej tachykardii. Efekt utrzymuje się w leczeniu długotrwałym, a nagłe odstawienie nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia.

Nadciśnienie tętnicze samoistne.

Dorośli: początkowo 5 mg raz na dobę. Jeżeli po co najmniej trzech tygodniach leczenia nie uzyska się optymalnej kontroli ciśnienia, dawkę dobową zwiększa się do 10 mg; u większości chorych najmniejsza dawka skuteczna to 10 mg raz na dobę. U niewielu chorych konieczne bywa zwiększenie do 20 mg (zalecana dawka maksymalna) lub rozważenie leczenia skojarzonego z lekiem moczopędnym. Przyjmowanie: o tej samej porze dnia, około 15 minut przed posiłkiem. Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): dawka początkowa 2,5 mg raz na dobę, dostosowywana do skuteczności u danego pacjenta; maksymalnie 10 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności nerek: przy klirensie kreatyniny 30–80 ml/min dawka początkowa 2,5 mg; przy 10–29 ml/min nie stosować; przy klirensie <10 ml/min przeciwwskazany. Zaburzenia czynności wątroby: dawka początkowa 2,5 mg na dobę. Zwiększone ryzyko objawowej hipotonii: przed leczeniem należy usunąć zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej i w miarę możliwości odstawić lek moczopędny dwa lub trzy dni przed pierwszą dawką; gdy to niemożliwe, dawka początkowa 2,5 mg. W nadciśnieniu z niewydolnością serca dawka początkowa 2,5 mg raz na dobę, pod ścisłym nadzorem medycznym. Pacjenci z wysokim ryzykiem ciężkiej, objawowej hipotonii po pierwszej dawce powinni pozostawać pod nadzorem, najlepiej szpitalnym, przez 6–8 godzin po pierwszej dawce oraz po każdym zwiększeniu dawki leku lub moczopędnego w leczeniu skojarzonym. Dawka początkowa 2,5 mg; te same zasady dotyczą chorych z dławicą piersiową i niewydolnością tętnic zaopatrujących mózg. Dzieci i młodzież: nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa – nie podawać.

Bezwzględne przeciwwskazania: - obrzęk naczynioruchowy związany z uprzednim leczeniem inhibitorem ACE - dziedziczny lub samoistny obrzęk naczynioruchowy - drugi i trzeci trymestr ciąży - okres karmienia piersią - nadciśnienie tętnicze naczyniowo-nerkowe - niewydolność nerek z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min - stan wymagający hemodializoterapii - jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan Ostrożnie: - u pacjentów wcześniej leczonych lekami moczopędnymi, na diecie z ograniczeniem soli, poddawanych dializie oraz z biegunką lub wymiotami - ciężka niewydolność serca, zwłaszcza przy wysokich dawkach pętlowych leków moczopędnych, niedoborze sodu we krwi lub zaburzeniach czynności nerek - dławica piersiowa lub niewydolność tętnic zaopatrujących mózg - podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron przez skojarzenie z antagonistą receptora AT1 lub aliskirenem - nefropatia cukrzycowa przy jednoczesnym stosowaniu z antagonistą receptora AT1 - niewydolność nerek z klirensem kreatyniny między 30 a 80 ml/min z koniecznością zmniejszenia dawki początkowej - obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy u pacjenta z jedną nerką - zabieg aferezy LDL z użyciem siarczanu dekstranu - leczenie odczulające u osób nadwrażliwych na jad owadów - jednoczesne stosowanie z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub wildagliptyną z uwagi na ryzyko obrzęku naczynioruchowego - żółtaczka lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych - podeszły wiek powyżej 65 lat - dzieci i młodzież - stany usposabiające do hiperkaliemii, m.in. niekontrolowana cukrzyca, hipoaldosteronizm, suplementacja potasu, leki moczopędne oszczędzające potas, heparyna, trimetoprym lub kotrimoksazol - zabieg chirurgiczny i znieczulenie ogólne z ryzykiem niedociśnienia lub wstrząsu hipotensyjnego - zwężenie drogi odpływu krwi z lewej komory serca - choroby tkanki łącznej (kolagenozy naczyń), stosowanie leków immunosupresyjnych, allopurynolu lub prokainamidu - cukrzyca leczona doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną - łuszczyca - pierwszy trymestr ciąży

Inhibitory NEP: jednoczesne hamowanie neprylizyny i ACE zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego – sakubitrylu/walsartanu nie należy rozpoczynać przed upływem 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki imidaprylu, a leczenie imidaprylem nie może być rozpoczęte przed upływem 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu. Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów NEP (np. racekadotrylu) również może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Inhibitory mTOR i wildagliptyna: jednoczesne stosowanie z inhibitorami mTOR (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) i wildagliptyną może prowadzić do zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego (m.in. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez). Ryzyko hiperkaliemii: mimo że stężenie potasu zwykle pozostaje w normie, u niektórych pacjentów może wystąpić hiperkaliemia; leki moczopędne oszczędzające potas (spironolakton, triamteren, amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą istotnie zwiększać stężenie potasu w surowicy. ostrożność również z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu, jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem), które działają jak lek moczopędny oszczędzający potas; nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Hiperkaliemia możliwa także podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną oraz z heparyną. Imidapryl może hamować utratę potasu wywołaną lekami moczopędnymi. Podwójna blokada RAA: jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością niedociśnienia, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek); u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować imidaprylu i antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II. Leki moczopędne: nasilają działanie przeciwnadciśnieniowe; należy zmniejszyć dawkę imidaprylu lub odstawić/zmniejszyć dawkę diuretyku. Lit: imidapryl może zmniejszać wydalanie litu, zwiększając jego stężenie w surowicy do wartości toksycznych; konieczna kontrola litemii i ewentualne dostosowanie dawki. Leki nasilające hipotensję: leki stosowane w znieczuleniu ogólnym – możliwe nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego; opioidowe leki przeciwbólowe – niedociśnienie ortostatyczne; inne leki przeciwnadciśnieniowe i rozszerzające naczynia, w tym nitrogliceryna i inne azotany – dodatkowe obniżenie ciśnienia; trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i neuroleptyki – ryzyko niedociśnienia ortostatycznego (działanie addytywne). Ryzyko leukopenii: allopurynol – dane dla innych inhibitorów ACE wskazują na zwiększone ryzyko leukopenii; podobnie cytostatyki, leki immunosupresyjne, glikokortykosteroidy działające ogólnoustrojowo i prokainamid. NLPZ: mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe, zwiększać stężenie potasu i zaburzać czynność nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Sole złota: rzadko, u pacjentów otrzymujących sole złota we wstrzyknięciach (sodu aurotiojabłczan) jednocześnie z inhibitorem ACE, opisywano reakcje azotanopodobne (zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty, niedociśnienie). Ryfampicyna: obniża stężenie imidaprylatu w osoczu, co może osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe. Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: inhibitory ACE mogą zwiększać wrażliwość tkanek na insulinę, przez co możliwa jest objawowa hipoglikemia. Środki zobojętniające kwas: mogą zmniejszać biodostępność imidaprylu. Leki sympatykomimetyczne: mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe, konieczne staranne monitorowanie.

W grupie leczonych imidaprylem częściej występował kaszel, zawroty głowy, uczucie nadmiernego zmęczenia/senność, niestrawność i wymioty. Zaburzenia układu immunologicznego – rzadko: reakcje uczuleniowe, reakcje nadwrażliwości. Zaburzenia psychiczne – często: uczucie nadmiernego zmęczenia; rzadko: bezsenność, depresja; częstość nieznana: senność. Zaburzenia układu nerwowego – niezbyt często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego; rzadko: zaburzenia odczuwania smaku, zaburzenia równowagi, dezorientacja. Zaburzenia oka – częstość nieznana: zaburzenia widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika – rzadko: szumy uszne; częstość nieznana: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. Zaburzenia serca – rzadko: kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe – niezbyt często: niedociśnienie tętnicze; częstość nieznana: częstoskurcz lub inne rodzaje niemiarowości serca, uczucie kołatania serca, dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, przemijający napad niedokrwienny (TIA), krwotok do mózgu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – często: kaszel; rzadko: duszność, zapalenie zatok, nieżyt nosa, zapalenie języka, zapalenie oskrzeli, skurcz oskrzeli oraz obrzęk naczynioruchowy górnych dróg oddechowych; częstość nieznana: dyskomfort w jamie ustnej i gardle. Zaburzenia żołądka i jelit – rzadko: nudności, wymioty, biegunka, nieżyt żołądka, ból brzucha, zaparcie, uczucie suchości w jamie ustnej, niedrożność jelit, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – rzadko: żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby; częstość nieznana: żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – niezbyt często: wysypka, świąd; częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, pokrzywka, łysienie, złuszczające zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, wysypka łuszczycopodobna, wyprysk. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – rzadko: zaburzenia czynności nerek, białkomocz; częstość nieznana: ostra niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego – częstość nieznana: impotencja. Zaburzenia ogólne – rzadko: obrzęk, zmęczenie. Badania diagnostyczne – częstość nieznana: zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi, zwiększenie stężenia potasu, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny i aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), aktywności fosfatazy alkalicznej oraz aktywności dehydrogenazy mleczanowej.

Przeciwwskazany w II i III trymestrze ciąży; stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży. W I trymestrze nie zalecany. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogennego po ekspozycji w pierwszym trymestrze nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Przy planowaniu ciąży wskazana zmiana na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży, chyba że dalsze stosowanie inhibitora konwertazy angiotensyny uznaje się za niezbędne. Po rozpoznaniu ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie i w razie potrzeby wdrożyć leczenie alternatywne. Ekspozycja w II i III trymestrze: toksyczność dla płodu (zmniejszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczność u noworodków (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia). Po ekspozycji od drugiego trymestru zalecana ultradźwiękowa kontrola czynności nerek i czaszki. Niemowlęta matek stosujących inhibitor ACE wymagają ścisłej obserwacji w kierunku niedociśnienia. Laktacja: przeciwwskazany – stosowanie imidaprylu podczas karmienia piersią jest przeciwwskazane. Zaleca się alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa w okresie laktacji, zwłaszcza przy karmieniu noworodków lub wcześniaków.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem imidaprylu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych. Podczas leczenia mogą niekiedy wystąpić zawroty głowy lub uczucie nadmiernego zmęczenia, co należy uwzględnić przy prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn.

Prolek: imidapryl jest prolekiem, hydrolizowanym w wątrobie do czynnego metabolitu – imidaprylatu (postać kwasu dikarboksylowego). Zidentyfikowano cztery metabolity oraz lek niezmieniony, przy czym jedynym aktywnym metabolitem jest imidaprylat. Wchłanianie: po podaniu doustnym imidapryl szybko wchłania się z przewodu pokarmowego w około 70% dawki. Wchłanianie po pojedynczej dawce doustnej przebiegało liniowo od co najmniej 10 mg do 240 mg. Pokarm, szczególnie posiłek bogatotłuszczowy, znacznie zmniejsza wchłanianie. Biodostępność imidaprylatu po doustnym podaniu imidaprylu wynosi około 42%. Stężenia w osoczu (jednorazowe podanie 10 mg): stężenie imidaprylu osiąga maksimum około 2 h po podaniu, z okresem półtrwania około 2 h; stężenie imidaprylatu osiąga maksimum (około 15 ng/ml) po 6–8 h i maleje dwufazowo – początkowy okres półtrwania około 7–9 h, końcowy ponad 24 h. Maksymalny efekt hemodynamiczny występuje 6–8 h po dawce, choć pełne działanie może rozwijać się przez kilka tygodni przewlekłego stosowania. Podanie wielokrotne: po wielokrotnym podaniu doustnym 10 mg raz na dobę stan stacjonarny imidaprylatu osiągany jest po 3–5 dniach. Wiązanie z białkami: umiarkowane – imidaprylu około 85%, imidaprylatu około 53%. Eliminacja: po podaniu doustnym znakowanego związku około 40% radioaktywności wydalane jest z moczem, a około 50% z kałem. Końcowy okres półtrwania imidaprylatu przekracza 24 h. Zaburzenia czynności nerek: u chorych z zaburzeniem czynności nerek obserwowano zwiększone wartości AUC imidaprylu i imidaprylatu. Dwukrotne zwiększenie AUC imidaprylatu występowało przy klirensie kreatyniny 30–80 ml/min, a niemal dziesięciokrotne przy klirensie 10–29 ml/min. U pacjentów z nadciśnieniem i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek Tmax i okres półtrwania były dłuższe (odpowiednio około 11 h i 18 h) po dawce 5 mg raz na dobę niż u osób bez zaburzeń nerek otrzymujących 10 mg. Maksymalne stężenie imidaprylatu po 10 mg było wyższe u pacjentów z niewydolnością nerek (około 18 ng/ml) niż bez niej (około 11 ng/ml). Doświadczenie w niewydolności nerek jest bardzo ograniczone; brak badań z dawką 20 mg przy zaburzeniach czynności nerek. U osób w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz otrzymujących leki moczopędne zaleca się mniejszą dawkę początkową (2,5 mg/d). Zaburzenia czynności wątroby: AUC imidaprylu i imidaprylatu były nieco większe niż u zdrowych, Tmax obu związków był podobny, natomiast okres półtrwania imidaprylatu (ale nie imidaprylu) był znacznie dłuższy. Hemodializa: imidapryl i imidaprylat są usuwane podczas hemodializy.