Imlifidaza

Selektywny immunosupresant; kod ATC L04AA41. Proteaza cysteinowa, pochodna enzymu rozkładającego IgG ze Streptococcus pyogenes; tnie łańcuchy ciężkie wszystkich podklas ludzkiej IgG, bez wpływu na pozostałe immunoglobuliny. Rozcięcie IgG znosi funkcje efektorowe zależne od fragmentu Fc, w tym cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC) oraz cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC). Poprzez cięcie całej IgG zmniejsza stężenie przeciwciał swoistych dla dawcy (DSA), umożliwiając przeszczepienie narządu. Działanie farmakodynamiczne: cięcie IgG następuje w ciągu kilku godzin po podaniu dawki 0,25 mg/kg mc. Obejmuje ono nie tylko IgG w osoczu, lecz całą pulę IgG, w tym frakcję pozanaczyniową – nie obserwuje się wczesnego wzrostu stężenia IgG w osoczu wskutek przenikania niepociętej IgG z kompartmentu pozanaczyniowego. Powrót endogennej IgG następuje po 1–2 tygodniach od podania, a wzrost stężenia utrzymuje się w kolejnych tygodniach.

Leczenie desensytyzacyjne (odczulanie) u wysoko immunizowanych dorosłych biorców przeszczepu nerki z dodatnią próbą krzyżową wobec dostępnego zmarłego dawcy. Stosowanie ograniczone do pacjentów o niskim prawdopodobieństwie przeszczepienia w ramach obowiązującego systemu doboru biorców nerki, z uwzględnieniem programów ustalania priorytetów dla wysoko immunizowanych.

Podawanie i nadzór: leczenie powinni zalecać i nadzorować specjaliści z doświadczeniem w immunosupresji i opiece nad immunizowanymi biorcami przeszczepu nerki; wyłącznie w warunkach szpitalnych. Dawka: zależna od masy ciała; zalecana dawka 0,25 mg/kg mc. w pojedynczym podaniu, najlepiej w ciągu 24 h przed przeszczepieniem; u większości pacjentów pojedyncza dawka wystarcza do konwersji wyniku próby krzyżowej, a w razie potrzeby drugą dawkę można podać w ciągu 24 h od pierwszej. Po zakończeniu leczenia, a przed przeszczepieniem, należy potwierdzić konwersję próby krzyżowej z dodatniej na ujemną. Leczenie towarzyszące: premedykacja kortykosteroidami i lekami przeciwhistaminowymi w celu zmniejszenia ryzyka reakcji związanych z infuzją, zgodnie z rutynowymi procedurami ośrodka; profilaktyka doustnymi antybiotykami działającymi na patogeny dróg oddechowych przez 4 tygodnie (najczęstsze zakażenia u pacjentów z hipogammaglobulinemią to zakażenia dróg oddechowych). Dodatkowo środki indukujące deplecję limfocytów T, z lub bez środków powodujących deplecję limfocytów B – podanie imlifidazy nie eliminuje potrzeby leczenia immunosupresyjnego zgodnego ze standardem postępowania. Grupy szczególne: osoby w podeszłym wieku – dane u pacjentów >65 lat ograniczone, ale bez przesłanek do korekty dawki; zaburzenia czynności wątroby – brak danych o bezpieczeństwie i skuteczności przy umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach; dzieci i młodzież (0–18 lat) – nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności, brak danych. Sposób podania: wyłącznie dożylnie, po rekonstytucji i rozcieńczeniu. Całą rozcieńczoną infuzję podać w ciągu 15 minut z użyciem zestawu z jałowym, wbudowanym, niepirogennym filtrem o niskim wiązaniu białek (pory 0,2 µm). Po podaniu zaleca się przepłukanie linii dożylnej 0,9% roztworem chlorku sodu, aby zapewnić podanie pełnej dawki. Niewykorzystanego roztworu nie przechowywać do ponownego użycia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - trwające poważne zakażenie - zakrzepowa plamica małopłytkowa, ze względu na ryzyko rozwoju choroby posurowiczej Ostrożnie: - przewlekłe zakażenia, takie jak HBV czy HIV, wymagające dobrej kontroli przed przeszczepem nerki - czasowe obniżenie stężenia IgG, sprzyjające zakażeniom dróg oddechowych, zwłaszcza przy hipogammaglobulinemii - jednoczesne leczenie indukujące deplecję limfocytów T, zwiększające ryzyko reaktywacji szczepionek atenuowanych i latentnej gruźlicy - przemijające osłabienie odpowiedzi na szczepienia utrzymujące się do 4 tygodni po leczeniu - ryzyko odrzucenia przeszczepu zależnego od przeciwciał z odbicia DSA, większe u pacjentów z bardzo wysokim stężeniem DSA przed przeszczepieniem - bardzo ograniczone doświadczenie u pacjentów z dodatnią próbą krzyżową CDC limfocytów T przed leczeniem - jednoczesne stosowanie produktów wywodzących się z IgG, które mogą ulec inaktywacji, m.in. bazyliksymabu, rytuksymabu, alemtuzumabu, adalimumabu, denosumabu, belataceptu, etanerceptu, króliczej globuliny antytymocytarnej oraz immunoglobulin dożylnych - immunoglobuliny dożylne mogące zawierać przeciwciała neutralizujące inaktywujące substancję, gdy podane przed nią - reakcje związane z infuzją, w tym poważne reakcje alergiczne lub anafilaktyczne

Swoiście tnie ludzkie IgG; degradacji ulegają wszystkie podklasy ludzkiej i króliczej IgG. W efekcie produkty lecznicze wywodzące się z ludzkiej albo króliczej IgG mogą ulegać inaktywacji przy jednoczesnym podaniu z imlifidazą. Do ciętych przeciwciał należą m.in. bazyliksymab, rytuksymab, alemtuzumab, adalimumab, denosumab, belatacept, etanercept, rATG oraz IVIg. Aby uniknąć inaktywacji, po podaniu imlifidazy w dawce 0,25 mg/kg mc. zachowuje się odstęp przed ponownym podaniem takich leków: dla IVIg 12 godzin; dla alemtuzumabu, adalimumabu, bazyliksymabu, denosumabu, etanerceptu i rytuksymabu 4 dni; dla króliczej globuliny przeciwko ludzkim tymocytom (rATG) i belataceptu 1 tydzień. Nie wszystkie leki białkowe wymagają odstępu. Imlifidaza nie powoduje degradacji końskiej globuliny antytymocytarnej, dlatego zachowanie odstępu czasu między podaniem tych leków nie jest konieczne. W zalecanej dawce nie jest cięty również ekulizumab. Końską globulinę antytymocytarną i ekulizumab można podawać jednocześnie z imlifidazą. Odrębne znaczenie ma wcześniejsze leczenie IVIg. Preparaty IVIg mogą zawierać przeciwciała neutralizujące przeciwko imlifidazie, zdolne ją inaktywować, jeśli IVIg podano przed imlifidazą. U pacjentów leczonych IVIg przed podaniem imlifidazy należy uwzględnić okres półtrwania IVIg wynoszący 3–4 tygodnie. W badaniach klinicznych IVIg nie podawano w okresie 4 tygodni przed infuzją imlifidazy.

Najczęściej obserwowane ciężkie działania to zapalenie płuc (5,6%) oraz posocznica (3,7%). Ogólnie do najczęstszych należą zakażenia (16,7%) – w tym zapalenie płuc (5,6%), zakażenie układu moczowego (5,6%) i posocznica (3,7%) – ból w miejscu podania infuzji (3,7%), reakcje związane z infuzją (3,7%), podwyższone stężenie aminotransferazy alaninowej (3,7%), podwyższone stężenie aminotransferazy asparaginianowej (3,7%), mialgia (3,7%), ból głowy (3,7%) oraz rumień (3,7%). Bardzo często: zakażenie bakteryjne i wirusowe. Często – zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zakażenie jamy brzusznej, zakażenie adenowirusem, zakażenie w miejscu wprowadzenia cewnika, grypa, zakażenie parwowirusem, zapalenie płuc, zakażenie rany pozabiegowej, posocznica, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowego, zakażenie rany. Krew i układ chłonny: niedokrwistość. Układ immunologiczny: odrzucenie przeszczepu. Układ nerwowy: zawroty głowy zależne od pozycji, ból głowy. Oko: krwotok twardówkowy, zaburzenia wzroku. Serce: tachykardia zatokowa. Zaburzenia naczyniowe: rumień, nadciśnienie, niedociśnienie. Układ oddechowy: duszności. Skóra: wysypka. Układ mięśniowo-szkieletowy: mialgia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: uczucie gorąca, ból w miejscu podania infuzji. Badania diagnostyczne: podwyższone stężenie aminotransferazy alaninowej (AlAT), podwyższone stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Reakcje związane z infuzją zaliczono do kategorii urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach. Zakażenia: w badaniach klinicznych u 16,7% pacjentów wystąpiło zakażenie. 9 przypadków zakażeń w badaniach klinicznych miało charakter poważny i zostało ocenione jako powiązane z imlifidazą, z czego 5 wystąpiło w ciągu 30 dni po leczeniu imlifidazą; 8 z 9 powiązanych przypadków poważnych zakażeń trwało krócej niż 30 dni. Częstość występowania poważnych lub ciężkich zakażeń i ich charakter (w tym wywołujące je czynniki zakaźne) nie różniły się od tych ogólnie obserwowanych u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Reakcje związane z infuzją: zgłoszono je u 5,6% pacjentów, w tym duszności i zaczerwienienia, na skutek czego w jednym przypadku wstrzymano infuzję imlifidazy i nie wykonano przeszczepienia. Z wyjątkiem jednego przypadku łagodnej wysypki wszystkie reakcje związane z infuzją pojawiały się w dniu podania imlifidazy w infuzji i ustępowały w ciągu 90 minut. Mialgia: zgłoszono ją u 2 pacjentów (3,7%); u jednego pacjenta wystąpiła ciężka postać mialgii, ale bez uszkodzenia mięśni.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; ciąża stanowi przeciwwskazanie do przeszczepienia nerki. W badaniach na królikach nie ujawniono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu imlifidazy na rozwój zarodka lub płodu. Jako środek ostrożności zaleca się unikanie w okresie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy imlifidaza przenika do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Przed ekspozycją należy przerwać karmienie piersią. Płodność: nie prowadzono odrębnych badań dotyczących płodności i rozwoju pourodzeniowego.

Brak danych w dostarczonych dokumentach.

Farmakokinetyka porównywalna u osób zdrowych oraz pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ekspozycja wzrasta proporcjonalnie do dawki w zakresie 0,12–0,50 mg/kg mc. podanej w 15-minutowej infuzji. Stężenie maksymalne osiągane pod koniec infuzji lub tuż po jej zakończeniu; średnio 5,8 (4,2–8,9) µg/mL po dawce 0,25 mg/kg mc. Eliminacja dwufazowa: początkowa faza dystrybucji ze średnim t½ 1,8 (0,6–3,6) h oraz wolniejsza faza eliminacji ze średnim t½ 89 (60–238) h. Średni klirens 1,8 (0,6–7,9) mL/h/kg; objętość dystrybucji w fazie eliminacji 0,20 (0,06–0,55) l/kg.