Inawolisyb

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów PI3K. Inawolisyb hamuje izoformę alfa podjednostki katalitycznej kinazy-3 fosfatydyloinozytolo-4,5-bisfosforanu (białko p110α kodowane przez gen PIK3CA). Wykazuje podwójny mechanizm – poza hamowaniem enzymu przyspiesza degradację zmutowanego białka p110α (mutant degrader). Szlak sygnałowy PI3K bywa rozregulowany w HR-dodatnim raku piersi, często wskutek aktywujących mutacji PIK3CA. Efektem działania jest zahamowanie aktywności dalszych celów szlaku PI3K, w tym AKT, co zmniejsza proliferację komórkową i indukuje apoptozę w liniach komórkowych raka piersi z mutacją PIK3CA.

Rak piersi miejscowo zaawansowany lub rozsiany, ER-dodatni, HER2-ujemny, z mutacją PIK3CA, u dorosłych – w skojarzeniu z palbocyklibem i fulwestrantem, w przypadku progresji choroby w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia hormonalnego leczenia adjuwantowego. Warunek u wcześniej leczonych inhibitorem CDK 4/6 (neo)adjuwantowo: co najmniej 12-miesięczny odstęp między zakończeniem tego leczenia a wykryciem nawrotu choroby. U kobiet przed- i okołomenopauzalnych oraz u mężczyzn: hormonoterapię łączy się z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Droga i schemat: zalecana dawka wynosi 9 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Postać doustna; tabletki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich żuć, kruszyć, rozpuszczać ani dzielić. Terapia skojarzona: podawany w skojarzeniu z palbocyklibem i fulwestrantem. Palbocyklib 125 mg doustnie raz na dobę przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy, co stanowi pełny cykl trwający 28 dni. Fulwestrant 500 mg domięśniowo w dniach 1, 15 i 29, a następnie raz w miesiącu. U kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym oraz u mężczyzn leczenie powinno obejmować również stosowanie agonisty LHRH zgodnie z lokalną praktyką kliniczną. Czas trwania: leczenie kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pominięcie dawki: dawkę należy przyjmować codziennie mniej więcej o tej samej porze. Pominiętą dawkę można przyjąć w ciągu 9 godzin od zwykłej pory; jeśli upłynie ponad 9 godzin, dawkę wyznaczoną w tym dniu należy pominąć, a następnego dnia przyjąć o zwykłej porze. W razie wymiotów po przyjęciu dawki nie przyjmuje się tego dnia dodatkowej dawki; następnego dnia wznawia się leczenie według zwykłego schematu, przyjmując dawkę o zwykłej porze. Modyfikacje dawki: w razie działań niepożądanych postępowanie może wymagać czasowego wstrzymania podawania, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia. Dawka początkowa 9 mg/dobę; pierwsze zmniejszenie do 6 mg/dobę; drugie zmniejszenie do 3 mg/dobę; leczenie należy trwale zakończyć, jeśli pacjent nie toleruje dawki 3 mg/dobę. Na podstawie oceny klinicznej dawkę można ponownie zwiększyć do maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 9 mg. Hiperglikemia (wg stężenia glukozy na czczo): przed rozpoczęciem leczenia należy zbadać stężenie glukozy na czczo. Przy >GGN do 160 mg/dl (>GGN do 8,9 mmol/l) modyfikacja dawki nie jest konieczna; rozważyć modyfikację diety i zapewnić odpowiednie nawodnienie oraz rozważyć rozpoczęcie lub zintensyfikowanie doustnego leczenia przeciwcukrzycowego u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia hiperglikemii. Przy >160 do 250 mg/dl (>8,9–13,9 mmol/l) przerwać podawanie do zmniejszenia stężenia glukozy na czczo do ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l), rozpocząć lub zintensyfikować leczenie przeciwcukrzycowe i wznowić w tej samej dawce; jeśli glikemia utrzymuje się >200–250 mg/dl (>11,1–13,9 mmol/l) przez 7 dni mimo odpowiedniego leczenia przeciwcukrzycowego, zalecana konsultacja z lekarzem doświadczonym w leczeniu hiperglikemii. Przy >250 do 500 mg/dl (>13,9–27,8 mmol/l) przerwać podawanie, rozpocząć lub zintensyfikować leczenie przeciwcukrzycowe i w razie potrzeby nawodnić; przy spadku do ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l) w ciągu 7 dni wznowić w tej samej dawce, a w ciągu ≥8 dni – w dawce mniejszej o jeden poziom; przy nawrocie >250–500 mg/dl w ciągu 30 dni przerwać do ≤160 mg/dl i wznowić w dawce mniejszej o jeden poziom. Przy >500 mg/dl (>27,8 mmol/l) przerwać podawanie, rozpocząć lub zintensyfikować leczenie przeciwcukrzycowe, określić niedobór płynów i ketozę oraz zastosować odpowiednie nawodnienie; przy spadku do ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l) wznowić w dawce niższej o jeden poziom; przy nawrocie >500 mg/dl w ciągu 30 dni trwale zakończyć leczenie. Odpowiednie leczenie przeciwcukrzycowe obejmuje metforminę, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), substancje zwiększające wrażliwość komórek na insulinę (takie jak tiazolidynodiony), inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) lub insulinę. Jako preferowane leczenie pierwszego rzutu stosowano metforminę. Zapalenie jamy ustnej (wg CTCAE): stopień 1 – bez modyfikacji dawki; rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie (np. płukanie jamy ustnej z zastosowaniem kortykosteroidów) zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Stopień 2 – wstrzymać do złagodzenia objawów do stopnia ≤1, rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie farmakologiczne i wznowić w tej samej dawce; w przypadku nawracającego zapalenia jamy ustnej stopnia 2 wstrzymać do zmniejszenia nasilenia objawów do stopnia ≤1, a następnie wznowić w dawce mniejszej o jeden poziom. Przy wyższym stopniu – wstrzymać do złagodzenia objawów do stopnia ≤1, rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie farmakologiczne i wznowić w dawce mniejszej o jeden poziom. Inne działania niepożądane (wg CTCAE): we wszystkich stopniach nasilenia rozpocząć leczenie wspomagające i monitorować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Stopień 1 – bez modyfikacji dawki. Stopień 3, pierwsze zdarzenie – przerwać do złagodzenia objawów do stopnia ≤1 i wznowić w tej samej dawce lub w dawce mniejszej o jeden poziom na podstawie oceny klinicznej. Stopień 4, zagrażający życiu – trwale odstawić. Populacje szczególne: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat; dane nie są dostępne. U pacjentów w wieku ≥65 lat dostosowanie dawki nie jest wymagane, choć dane w tej grupie są ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dziedziczna nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub typu 2 wymagających ciągłego leczenia przeciwcukrzycowego, u których nie badano bezpieczeństwa i skuteczności - u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie, mogących wymagać intensywniejszego leczenia przeciwcukrzycowego i częstszego oznaczania glukozy na czczo - ryzyko ciężkiej hiperglikemii, w tym kwasicy ketonowej z powikłaniami zakończonymi zgonem - nieoptymalne stężenie glukozy na czczo przed rozpoczęciem leczenia - ryzyko hipoglikemii podczas stosowania leków przeciwcukrzycowych (np. insuliny, pochodnych sulfonylomocznika), jeśli stosowano je w leczeniu hiperglikemii przed przerwaniem lub zaprzestaniem leczenia - ryzyko zapalenia jamy ustnej - pacjenci wcześniej leczeni inhibitorem CDK 4/6 w ramach terapii (neo)adjuwantowej, u których skuteczność może być mniejsza

Nie prowadzono formalnych badań interakcji. Główne metabolity inawolisybu nie ulegają przemianie przez enzymy CYP, a dominującym szlakiem metabolicznym jest hydroliza, co wskazuje na małe ryzyko klinicznie istotnych interakcji z inhibitorami lub induktorami CYP. Wpływ na substraty CYP: in vitro inawolisyb indukuje CYP3A oraz działa jako zależny od czasu inhibitor CYP3A. Wymaga to ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu z wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (alfentanyl, astemizol, cyzapryd, cyklosporyna, chinidyna, syrolimus, takrolimus), ponieważ inawolisyb może zwiększać lub zmniejszać ich ogólnoustrojową ekspozycję. In vitro inawolisyb indukuje ponadto CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Dlatego ostrożnie łączyć go z wrażliwymi substratami tych enzymów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. paklitaksel, warfaryna, fenytoina, S-mefenytoina), gdyż może zmniejszać ich ekspozycję ogólnoustrojową i osłabiać skuteczność.

Bardzo często: hiperglikemia, zapalenie jamy ustnej, biegunka, małopłytkowość, niedokrwistość, nudności, ból brzucha, wymioty; zmniejszenie apetytu, hipokaliemia; ból głowy; zakażenie dróg moczowych; uczucie zmęczenia; wysypka, łysienie, suchość skóry; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) oraz zmniejszenie masy ciała. Kategoria hiperglikemii obejmuje m.in. zwiększenie stężenia glukozy we krwi, przełom hiperglikemiczny, zwiększenie stężenia glikowanego białka w surowicy, upośledzenie tolerancji glukozy, cukrzycę, cukrzycę typu 2 i zwiększenie stężenia hemoglobiny glikowanej. Często: hipokalcemia, zespół suchego oka, zaburzenia smaku, niestrawność, zapalenie skóry, zapalenie mieszków włosowych oraz zwiększenie stężenia insuliny we krwi. Niezbyt często: kwasica ketonowa, zgłaszana po wprowadzeniu produktu do obrotu. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych należały niedokrwistość, biegunka i zakażenie dróg moczowych. Charakterystyka wybranych działań: hiperglikemia – zdarzenia Stopnia 2. i 3. zgłoszono odpowiednio u 38,3% i 5,6% pacjentów. Częstość występowania nowych przypadków hiperglikemii była największa podczas pierwszych dwóch miesięcy leczenia, a mediana czasu do pojawienia się pierwszych objawów wyniosła 7 dni (zakres: 2 do 955 dni). Zapalenie jamy ustnej – zdarzenia Stopnia 1. u 32,1% pacjentów, Stopnia 2. u 13,6% pacjentów, a Stopnia 3. u 5,6% pacjentów; mediana czasu do pojawienia się pierwszych objawów wyniosła 13 dni (zakres: 1 do 610 dni). Biegunka – zdarzenia Stopnia 1. u 27,8% pacjentów, Stopnia 2. u 16,7% pacjentów, a Stopnia 3. u 3,7% pacjentów; mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów wyniosła 15 dni (zakres: 2 do 602 dni). U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) stwierdzono większą częstość modyfikacji dawki lub przerywania leczenia w porównaniu z młodszymi pacjentami (79,2% w porównaniu z 68,1%).

Brak lub jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania inawolisybu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję. Nie zalecany w ciąży ani u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę bez antykoncepcji; nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę niestosujących antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę u pacjentki w wieku rozrodczym, a kobietę ciężarną wyraźnie poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Antykoncepcja: u kobiet w wieku rozrodczym zalecana skuteczna niehormonalna metoda antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Nie wiadomo, czy inawolisyb przenika do nasienia; w celu uniknięcia potencjalnego narażenia płodu mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym lub w ciąży, powinni stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy inawolisyb lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, a zagrożenia dla noworodków lub niemowląt nie można wykluczyć. Zaleca się przerwanie karmienia piersią podczas leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu inawolisybu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wskazują, że może wpływać na płodność u kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; możliwe zmęczenie w trakcie leczenia.

Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym: 76%. Mediana Tmax w stanie stacjonarnym na czczo wynosi 3 h (zakres 0,5–4 h) przy dawce 9 mg/dobę. Pokarm nie wpływa istotnie klinicznie na ekspozycję. Stan stacjonarny osiągany do 5. dnia. Współczynnik kumulacji przy 9 mg raz na dobę ok. 2-krotny. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 37%, niezależne od stężenia w zakresie 0,1–10 μM. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 155 l. Metabolizm: związek macierzysty jest głównym składnikiem w osoczu i moczu; główny szlak to hydroliza; nie zidentyfikowano swoistych enzymów hydrolitycznych. Główne metabolity nie są metabolizowane przez enzymy CYP – małe prawdopodobieństwo istotnych klinicznie interakcji z inhibitorami/induktorami CYP. In vitro nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. In vitro nie hamuje istotnych transporterów leków. Jest substratem P-gp i BCRP, jednak nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z ich inhibitorami/induktorami. Eliminacja: po pojedynczej dawce znakowanej 9 mg 48,5% wykryto w moczu (40,4% w postaci niezmienionej) i 48% w kale (10,8% w postaci niezmienionej). Okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 15 h; całkowity klirens ok. 8,8 l/h. Zaburzenia czynności nerek: łagodne zaburzenia nie są klinicznie istotną współzmienną dla ekspozycji na inawolisyb. Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyka przy łagodnych zaburzeniach (bilirubina całkowita >GGN do ≤1,5 × GGN lub AspAT >GGN i bilirubina ≤GGN) była podobna jak przy prawidłowej czynności wątroby. Nie badano wpływu umiarkowanych ani ciężkich zaburzeń czynności wątroby. Podeszły wiek: brak klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych między pacjentami ≥65 lat a <65 lat.