Inebilizumab

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, przeciwciała monoklonalne; kod ATC L04AG10. Inebilizumab – przeciwciało monoklonalne wiążące się swoiście z CD19, antygenem powierzchniowym limfocytów pre-B i dojrzałych limfocytów B, w tym plazmoblastów i części plazmocytów. Po związaniu z limfocytami B wspiera cytolizę komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) oraz fagocytozę zależną od przeciwciał (ADCP). Limfocyty B odgrywają kluczową rolę w patogenezie NMOSD, IgG4-RD i gMG. Działanie terapeutyczne przypuszczalnie polega na deplecji limfocytów B; może również obejmować hamowanie wydzielania przeciwciał, prezentację antygenu, interakcję między limfocytami B i T oraz hamowanie wytwarzania mediatorów zapalnych. Farmakodynamika: ocenę farmakodynamiki prowadzi się poprzez oznaczenie limfocytów B CD20+, ponieważ inebilizumab może zakłócać oznaczenie limfocytów B CD19+. Zmniejszenie liczby limfocytów B CD20+ we krwi następuje w ciągu 8 dni po infuzji. Czas do odtworzenia się (replecji) limfocytów B po podaniu jest nieznany.

Monoterapia dorosłych z chorobami ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD) seropozytywnych wobec przeciwciał przeciw akwaporynie 4 w klasie IgG (AQP4-IgG). Leczenie dorosłych z czynną postacią choroby związanej z immunoglobuliną G4 (IgG4-RD). Uogólniona miastenia rzekomoporaźna (gMG): jako uzupełnienie standardowej terapii u dorosłych z obecnością przeciwciał przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChR) lub przeciwko kinazie tyrozynowej swoistej dla mięśni (MuSK).

Podanie dożylne w infuzji. Dawka nasycająca 300 mg (3 fiolki po 100 mg) w infuzji dożylnej, a następnie po dwóch tygodniach kolejne 300 mg dożylnie. Dawka podtrzymująca 300 mg dożylnie co 6 miesięcy. Przeznaczony do długotrwałego stosowania. Z uwagi na przewlekły charakter IgG4-RD leczenie dłuższe niż 52 tygodnie prowadzi się na podstawie aktywności choroby, decyzji lekarza i wyboru pacjenta. W razie pominięcia dawki: infuzję należy podać jak najszybciej, bez odkładania do kolejnej planowanej dawki. Premedykacja przed każdą infuzją: kortykosteroid około 30 minut wcześniej (np. metylprednizolon 80–125 mg dożylnie lub równoważny), antyhistaminowy około 30–60 minut wcześniej (np. difenhydramina 25–50 mg doustnie lub równoważna) oraz lek przeciwgorączkowy (np. paracetamol 500–650 mg doustnie lub równoważny). Przed każdą infuzją należy ocenić, czy nie występuje klinicznie istotne zakażenie; w razie zakażenia infuzję odracza się do jego ustąpienia. Monitorowanie: obserwacja pod kątem reakcji związanych z infuzją przez co najmniej godzinę po jej zakończeniu. Osoby w podeszłym wieku: dostosowanie dawki powyżej 65. roku życia nie jest wymagane. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności nerek ani wątroby, jednak dostosowanie dawki nie jest uzasadnione, ponieważ wydalanie nerkowe ani wątrobowe nie stanowi głównej drogi eliminacji przeciwciał monoklonalnych klasy IgG. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności w wieku 0–18 lat; dane niedostępne. Sposób podania: roztwór podaje się dożylnie pompą infuzyjną, ze stopniowo zwiększaną szybkością do zakończenia infuzji (przez około 90 minut), przez linię z jałowym wbudowanym filtrem o średnicy porów 0,2 lub 0,22 mikrona wiążącym niskocząsteczkowe białka. Po rozcieńczeniu w worku 250 ml szybkość infuzji: 42 ml/h w 0–30 min, 125 ml/h w 31–60 min, 333 ml/h od 61 min do zakończenia.

Nie prowadzono formalnych badań interakcji. Ponieważ przeciwciała terapeutyczne eliminowane są głównie przez układ siateczkowo-śródbłonkowy, a w ich klirensie nie uczestniczą enzymy cytochromu P450, pompy efluksowe ani wiązanie z białkami, ryzyko interakcji farmakokinetycznych jest małe. Szczepionki: nie oceniano skuteczności ani bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi po leczeniu; odpowiedź na szczepionkę podaną w okresie deplecji limfocytów B może być osłabiona. Immunizację zaleca się przeprowadzić przed rozpoczęciem terapii. Leki immunosupresyjne: skojarzenie z innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym z ogólnoustrojowymi kortykosteroidami, może zwiększać ryzyko zakażeń. Wpływ na limfocyty B i immunoglobuliny może utrzymywać się przez 6 miesięcy lub dłużej po podaniu. Przy rozpoczynaniu leczenia po wcześniejszej terapii immunosupresyjnej o przedłużonym działaniu na układ odpornościowy – lub przy rozpoczynaniu takiej terapii po leczeniu inebilizumabem – należy uwzględnić czas i mechanizm działania tych leków ze względu na możliwe addytywne działanie immunosupresyjne.

Bardzo często: zakażenie dróg moczowych, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie nosogardzieli, grypa; limfopenia (obejmująca zmniejszenie liczby limfocytów); ból stawów, ból pleców; ból głowy; zmniejszenie stężenia immunoglobulin; reakcje związane z infuzją. Często: zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie zatok; neutropenia, późna neutropenia; ból mięśni; gorączka; kaszel. Niezbyt często: posocznica, ropień podskórny, zapalenie oskrzelików. Reakcje związane z infuzją: ból głowy, nudności, senność, duszność, gorączka, ból mięśni, wysypka, kołatanie serca lub inne objawy; występują najczęściej podczas pierwszej infuzji, ale obserwowane także w trakcie kolejnych; przeważnie o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Zakażenia: częste, w tym ciężkie; ciężkie zakażenia obejmowały zakażenie dróg moczowych i zapalenie płuc. Możliwe zakażenia oportunistyczne, w tym półpasiec (nieciężki), a także rozsiany półpasiec jako ciężkie zdarzenie. Nieprawidłowości laboratoryjne: zgodnie z mechanizmem działania w trakcie leczenia dochodzi do zmniejszenia średnich stężeń immunoglobulin; zgłoszono zmniejszenie stężenia IgG.

Ograniczone dane dotyczące stosowania w ciąży. Humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1; immunoglobuliny przenikają przez łożysko. Należy unikać stosowania w ciąży, o ile potencjalne korzyści dla matki nie przewyższają ryzyka dla płodu. Po ekspozycji w ciąży spodziewana deplecja limfocytów B u noworodka, wynikająca z właściwości farmakologicznych oraz z obserwacji z badań na zwierzętach. Opisywano przemijającą deplecję limfocytów B we krwi obwodowej oraz limfocytopenię u niemowląt matek przyjmujących w ciąży przeciwciała powodujące deplecję limfocytów B; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono toksyczności reprodukcyjnej, wykazano jednak deplecję limfocytów B w wątrobie płodowej u potomstwa. Nieznany czas trwania deplecji limfocytów B u niemowląt narażonych in utero oraz jej wpływ na bezpieczeństwo i skuteczność szczepień. Zaleca się monitorowanie noworodków pod kątem deplecji limfocytów B oraz odroczenie szczepień żywymi szczepionkami (np. BCG) do czasu powrotu liczby limfocytów B do wartości prawidłowych. Antykoncepcja: u kobiet w wieku rozrodczym skuteczna antykoncepcja (metody o współczynniku zawodności poniżej 1%) w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Laktacja: to zależy – brak badań w okresie karmienia piersią; nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. Przeciwciała IgG przenikają do mleka w pierwszych dniach po porodzie, po czym ich stężenie szybko maleje – w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka. Po tym czasie stosowanie w okresie karmienia piersią jest dopuszczalne, gdy wymaga tego stan kliniczny. Jeśli leczenie prowadzono do ostatnich miesięcy ciąży, karmienie piersią można rozpocząć zaraz po urodzeniu. Płodność: ograniczone dane u ludzi; w badaniach na zwierzętach wykazano zmniejszoną płodność, o nieznanym znaczeniu klinicznym.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, co wynika z właściwości farmakologicznych oraz dotychczas zgłaszanych działań niepożądanych.

Humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1, rozkładane przez powszechnie występujące w organizmie enzymy proteolityczne. Podawany dożylnie. Typowa centralna objętość dystrybucji ok. 2,95 l, obwodowa ok. 2,57 l. Eliminacja: okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji u dorosłych ok. 18 dni. Szacowany klirens ogólnoustrojowy drogą eliminacji pierwszego rzędu ok. 0,19 l/dobę. Przy niskim narażeniu prawdopodobny dodatkowy klirens zależny od receptora CD19, malejący z czasem wskutek deplecji limfocytów B indukowanej leczeniem. Farmakokinetyka: wiek, płeć i rasa nie wpływają istotnie na klirens. Zaburzenia czynności nerek: z uwagi na dużą masę cząsteczkową i wielkość hydrodynamiczną nie przewiduje się filtracji kłębuszkowej. Klirens u pacjentów z różnymi stopniami zaburzeń czynności nerek porównywalny z klirensem przy prawidłowym GFR. Zaburzenia czynności wątroby: brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Wydalanie wątrobowe nie jest głównym szlakiem eliminacji przeciwciał IgG, więc zmiany czynności wątroby nie powinny wpływać na klirens. Wyjściowe wartości AST, ALP i bilirubiny bez klinicznie istotnego wpływu na klirens. Dzieci i młodzież: nie badano.