Inhibitor C1-esterazy

Osoczopochodny inhibitor C1-esterazy; leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym; kod ATC B06AC01. Chemia i klasa: glikoproteina osoczowa o masie cząsteczkowej 105 kDa, zawierająca 40% węglowodanów; pojedynczy łańcuch glikoproteinowy złożony w formie rozwiniętej z 478 aminokwasów. Fizjologiczne stężenie w osoczu człowieka wynosi ok. 240 mg/l; poza osoczem obecny również w łożysku, hepatocytach, monocytach i płytkach krwi. Należy do nadrodziny inhibitorów proteaz serynowych (serpin), których podstawową rolą jest regulacja aktywności proteaz serynowych; funkcjonuje analogicznie do innych białek tej grupy, m.in. antytrombiny III, α2-antyplazminy, α1-antytrypsyny. Mechanizm: hamuje układ dopełniacza w drodze klasycznej poprzez wiązanie C1r i C1s – dwóch aktywnych podjednostek enzymatycznych pierwszego składnika dopełniacza (C1) – oraz przez wiązanie proteaz serynowych związanych z lektyną wiążącą mannozę, uczestniczących w lektynowej drodze aktywacji dopełniacza. Aktywny enzym tworzy kompleks z inhibitorem w stosunku stechiometrycznym 1:1. Głównym substratem aktywnego C1 jest C4; brak zahamowania aktywności C1 prowadzi do obniżenia stężenia C4. Stanowi najważniejszy inhibitor aktywacji kontaktowej – reguluje układ kontaktowy oraz wewnątrzpochodny szlak krzepnięcia poprzez wiązanie i inaktywację kalikreiny oraz czynnika XIIa; obok α2-makroglobuliny jest głównym inhibitorem osoczowej kalikreiny. Ponieważ szlaki te wchodzą w skład kaskad wzmacniających działanie enzymów, spontaniczna lub zainicjowana aktywacja przy braku inhibitora C1-esterazy może prowadzić do niekontrolowanej aktywacji i obrzęku. Efekt terapeutyczny: substytucja brakującej aktywności inhibitora C1-esterazy we wrodzonym obrzęku naczynioruchowym. Podanie inhibitora C1-esterazy zwiększa jego stężenie w osoczu i przejściowo przywraca prawidłową regulację układu zależnego od czynnika kontaktu, dopełniacza oraz fibrynolitycznego, a tym samym kontrolę obrzęku lub skłonności do niego.

Wrodzony obrzęk naczynioruchowy typu I i II (HAE) – wynikający z niedoboru inhibitora C1-esterazy. Leczenie napadów: leczenie napadów obrzęku naczynioruchowego u dorosłych, młodzieży i dzieci (w wieku 2 lat i powyżej) z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym (HAE); leczenie stanów ostrych. Zapobieganie przedzabiegowe: zapobieganie przed zabiegiem napadom obrzęku naczynioruchowego u dorosłych, młodzieży i dzieci (w wieku 2 lat i powyżej); przedzabiegowe zapobieganie stanom ostrym. Rutynowe zapobieganie napadom: u dorosłych, młodzieży i dzieci (w wieku 6 lat i powyżej) z ciężkimi i nawracającymi napadami HAE, którzy nie tolerują lub są niewystarczająco chronieni zapobiegawczym leczeniem doustnym, lub u pacjentów z nieodpowiednio prowadzonym leczeniem doraźnym napadów; przy podaniu podskórnym – zapobieganie napadom nawracającego HAE u młodzieży i pacjentów dorosłych z niedoborem inhibitora C1-esterazy.

Leczenie inicjowane pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym (HAE); leczenie powinno zostać rozpoczęte pod kontrolą lekarza doświadczonego w terapii niedoboru inhibitora C-1 esterazy. Podanie dożylne Leczenie ostrego napadu, dorośli: 1 000 j.m. przy pierwszym objawie rozpoczęcia napadu obrzęku naczynioruchowego. W przypadku niedostatecznej odpowiedzi można podać drugą dawkę 1 000 j.m. po 60 minutach. U pacjentów z napadami krtaniowymi lub gdy rozpoczęcie leczenia opóźnia się, druga dawka może być podana wcześniej niż po 60 minutach. Alternatywnie dawkowanie wg masy ciała: 20 j.m. na kilogram masy ciała (20 j.m./kg m.c.). Rutynowe zapobieganie napadom: dawka początkowa 1 000 j.m. co 3 lub 4 doby; może być konieczne dostosowanie odstępów między kolejnymi dawkami w zależności od indywidualnej odpowiedzi. Należy regularnie rozważać stałą potrzebę zapobiegania. Zapobieganie przedzabiegowe: 1 000 j.m. w ciągu 24 godzin przed zabiegiem medycznym, dentystycznym lub chirurgicznym. Wg innego schematu 1000 j.m. na mniej niż 6 godzin przed zabiegiem medycznym, stomatologicznym lub chirurgicznym. Młodzież (12–17 lat): w leczeniu, rutynowym zapobieganiu oraz zapobieganiu przed zabiegiem u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat stosowana dawka jest taka sama jak u dorosłych. Dzieci i młodzież, leczenie ostrego napadu wg masy ciała: 20 j.m. na kilogram masy ciała (20 j.m./kg m.c.). Zapobieganie przedzabiegowe u dzieci i młodzieży: 15 do 30 j.m. na kilogram masy ciała (15-30 j.m./kg m.c.) na mniej niż 6 godzin przed zabiegiem medycznym, stomatologicznym lub chirurgicznym. Dawka powinna być dobrana z uwzględnieniem okoliczności klinicznych (np. typ zabiegu i ciężkość schorzenia). Dzieci 2–11 lat wg masy ciała: - > 25 kg: 1 000 j.m. przy pierwszym objawie rozpoczęcia ostrego napadu obrzęku naczynioruchowego; w przypadku niedostatecznej odpowiedzi można podać drugą dawkę 1 000 j.m. po 60 minutach. Przedzabiegowo: 1 000 j.m. w ciągu 24 godzin przed zabiegiem medycznym, dentystycznym lub chirurgicznym. - 10–25 kg: 500 j.m. przy pierwszym objawie rozpoczęcia ostrego napadu obrzęku naczynioruchowego; w przypadku niedostatecznej odpowiedzi można podać drugą dawkę 500 j.m. po 60 minutach. Przedzabiegowo: 500 j.m. w ciągu 24 godzin przed zabiegiem medycznym, dentystycznym lub chirurgicznym. Rutynowe zapobieganie u dzieci 6–11 lat: dawka początkowa 500 j.m. co 3 lub 4 doby. Może być konieczne dostosowanie dawki i odstępów między dawkami w zależności od indywidualnej odpowiedzi; należy systematycznie kontrolować potrzebę regularnej profilaktyki. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat): nie przeprowadzono specjalnych badań; w leczeniu, rutynowym zapobieganiu oraz zapobieganiu przed zabiegiem u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i powyżej) stosowana dawka jest taka sama jak u dorosłych. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: nie przeprowadzono specjalnych badań; stosowana dawka jest taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane potwierdzające zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat są bardzo ograniczone. Sposób podawania Droga dożylna: wyłącznie podanie dożylne. Produkt po rekonstytucji podawać we wstrzyknięciu dożylnym z szybkością 1 ml na minutę. Wg innego wariantu roztwór podawany powoli we wstrzyknięciu dożylnym, dopuszczalny wlew z szybkością 4 ml/min. Droga podskórna wg masy ciała: 60 j.m./kg masy ciała dwa razy w tygodniu (co 3-4 dni); dawkowanie u młodzieży takie samo jak u osób dorosłych. Przeznaczony do samodzielnego podawania w postaci wstrzykiwań podskórnych; pacjent lub opiekun powinni być przeszkoleni jak należy podawać produkt. Wyłącznie do podawania podskórnego. Proponowaną okolicą wstrzyknięcia podskórnego jest brzuch; w badaniach klinicznych wstrzykiwany w pojedyncze miejsce. Podawany we wstrzyknięciu podskórnym z szybkością tolerowaną przez pacjenta.

Bezwzględne przeciwwskazania: - przebyte reakcje nadwrażliwości zagrażające życiu, w tym anafilaksja, na produkty C1-INH Ostrożnie: - rozpoznane czynniki ryzyka zdarzeń zakrzepowych, w tym cewniki założone na stałe, wymagające ścisłej kontroli - ryzyko zakrzepicy przy wysokich dawkach dożylnych C1-INH w profilaktyce lub leczeniu zespołu nieszczelności naczyń włosowatych przy zabiegach kardiochirurgicznych z krążeniem zewnątrzustrojowym poza zatwierdzonym wskazaniem - ryzyko zdarzeń zakrzepowych u noworodków i niemowląt po pomostowaniu naczyń wieńcowych otrzymujących poza wskazaniami duże dawki inhibitora C1-esterazy (do 500 j./kg) w zapobieganiu zespołowi przesiąkania włośniczek - potencjalny próg tworzenia skrzepliny dla dawek powyżej 200 j./kg stwierdzony w badaniu na zwierzętach - możliwość reakcji nadwrażliwości o objawach zbliżonych do napadu obrzęku naczynioruchowego - skłonność do alergii, przy której wskazana jest profilaktyka lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami - obrzęk krtani wymagający szczególnej obserwacji z możliwością natychmiastowego intensywnego leczenia szpitalnego - niewykluczone ryzyko przeniesienia czynników zakaźnych z produktu pochodzącego z ludzkiej krwi lub osocza, w tym nieznanych lub nowo odkrytych wirusów - regularne lub wielokrotne stosowanie – wskazane rozważenie szczepień przeciw WZW typu A i B

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Bardzo często: ból głowy i nudności po wlewie obserwowano ból głowy i nudności; reakcje w miejscu wstrzyknięcia; zapalenie nosogardzieli. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują m.in. odczucie zimna w miejscu wstrzyknięcia, wyciek w miejscu wstrzyknięcia, rumień, krwiak, krwotok, stwardnienie, obrzęk, ból, świąd, wysypkę, bliznę, opuchnięcie, pokrzywkę oraz ciepło w miejscu wstrzyknięcia. Często: nadwrażliwość; zawroty głowy; wymioty; wysypka, rumień, świąd; wysypka/rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wlewu, gorączka. W jednym z badań w tej kategorii opisywano też nadwrażliwość (nadwrażliwość, świąd, wysypka i pokrzywka) oraz zawroty głowy. Niezbyt często: hiperglikemia; zakrzepica żylna, zapalenie żyły, pieczenie żyły, uderzenia gorąca; kaszel; biegunka, ból brzucha; kontaktowe zapalenie skóry; obrzęk stawów, ból stawów, ból mięśni; uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej. Przy podaniu dożylnym miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały niezbyt często – reakcje miejscowe (opisane jako ból, siniaczenie lub wysypka w miejscu wstrzyknięcia/założenia cewnika, pieczenie żyły lub zapalenie żyły) wystąpiły po około 0,2% wlewów. Wśród doniesień dotyczących zakrzepicy żylnej najczęściej występującym czynnikiem ryzyka była obecność cewnika założonego na stałe. Rzadko: rozwój zakrzepicy; wzrost temperatury i/lub reakcje w miejscu wkłucia; reakcje alergiczne lub anafilaktyczne (np. tachykardia, hiper- lub hipotensja, zaczerwienienie, pokrzywka, duszność, bóle i zawroty głowy, nudności). Bardzo rzadko: wstrząs. W próbach leczenia wysokimi dawkami w profilaktyce i terapii zespołu przeciekania włośniczkowego (wskazanie i dawka niezarejestrowane), przed, w czasie lub po operacji kardiochirurgicznej z użyciem krążenia pozaustrojowego, w pojedynczych przypadkach opisywano zdarzenia zakończone zgonem. Dzieci i młodzież: działania niepożądane obejmowały jedynie ból głowy, nudności, gorączkę i rumień w miejscu infuzji; żadne z nich nie było ciężkie i żadne nie prowadziło do przerwania podawania. Bezpieczeństwo stosowania i tolerancja są podobne u dzieci, młodzieży i dorosłych; profil bezpieczeństwa u osób w podeszłym wieku był zgodny z ogólnymi wynikami dotyczącymi bezpieczeństwa.

Będąc fizjologicznym składnikiem ludzkiego osocza, nie przewiduje się jego szkodliwego wpływu na płodność, rozwój prenatalny ani pourodzeniowy u ludzi. Ograniczone dane sugerują brak zwiększonego ryzyka podczas stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach reprodukcyjnych u zwierząt nie stwierdzono wpływu na matkę ani na zarodek i płód u szczurów otrzymujących dawki do 28 razy większe od zalecanej u człowieka (1 000 j.m.), przy założeniu średniej masy ciała dorosłego 70 kg. Dane z ograniczonej liczby przypadków narażenia w ciąży, pochodzące z badań klinicznych i z okresu po wprowadzeniu do obrotu (w tym z dwóch badań obserwacyjnych), wskazują na brak szkodliwego działania na ciążę i zdrowie płodu/noworodka. W trzech badaniach obejmujących 344 pacjentki zebrano dane od 36 kobiet (50 ciąż); nie stwierdzono działań niepożądanych związanych z leczeniem C1-INH przed ciążą, w jej trakcie ani po niej, a kobiety urodziły zdrowe dzieci. Mimo to podawanie w ciąży dopuszczalne jedynie w razie wyraźnego wskazania. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego, a zagrożenia dla noworodków/dzieci nie można wykluczyć. Z uwagi na wysoką masę cząsteczkową prawdopodobieństwo wydzielania z mlekiem matki jest bardzo niskie. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Odrębnie wskazano, że karmienie piersią u kobiet z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym jest niewskazane. Płodność: nie przeprowadzono swoistych badań wpływu na płodność, wczesny rozwój zarodkowy i rozwój pourodzeniowy ani badań rakotwórczości.

Niewielki lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Endogenne białko osocza ludzkiego; nie jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450, nie jest wydalany ani nie wchodzi w interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami, typowe dla wielu niskocząsteczkowych substancji. Biotransformacja glikoproteiny prowadzi do degradacji do krótkich peptydów i pojedynczych aminokwasów. Zaburzenia czynności nerek/wątroby: nie należy oczekiwać wpływu zaburzeń czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę ani na wydalanie. Droga podania i wchłanianie: po podaniu dożylnym natychmiast osiąga w osoczu stężenie zależne od dawki. Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki chorym z HAE stężenie czynnościowego inhibitora C1-esterazy w surowicy uległo podwojeniu w ciągu 1 do 2 godzin. Po podaniu podskórnym wchłanianie jest powolne: przy dawkowaniu podskórnym dwa razy w tygodniu mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wynosi ok. 59 godzin (23–134 h). Średnie stężenie w stanie równowagi C1-INH wynosi 48% i jest oczekiwane po podskórnym dawkowaniu 2 razy w tygodniu 60 j.m./kg, a względna dostępność biologiczna po podaniu s.c. wynosi w przybliżeniu 43%. Stan równowagi dla C1-INH jest oczekiwany w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia dawkowania. Maksymalne stężenie: maksymalne stężenie w osoczu uzyskiwane w ciągu 0,8 godziny po podaniu dożylnym (bez istotnych różnic między grupami pacjentów). Ekspozycja zależna od dawki: Cmax i AUC zwiększały się przy dawce podwójnej względem pojedynczej, choć zwiększenie nie było proporcjonalne do dawki. Po podaniu podskórnym farmakokinetyka w stanie równowagi była niezależna od dawek w zakresie 20–80 j.m./kg u chorych z HAE. Dystrybucja i eliminacja (po podaniu s.c.): średni klirens ok. 83 ml/godz. oraz pozorna objętość dystrybucji 4,33 l. Klirens C1-INH dodatnio skorelowany z całkowitą masą ciała. Okres półtrwania w fazie eliminacji: po podaniu dożylnym 56 godzin dla dawki pojedynczej oraz 62 godziny dla dawki podwójnej; w innym badaniu dożylnym średnio 36,1 godziny, nieznacznie krótszy u dzieci (32,9 vs. 36,1 h) oraz u chorych z ciężkimi atakami w porównaniu z łagodnymi (30,9 vs. 37,0 h). Dla postaci s.c. mediana widocznego okresu półtrwania w osoczu wynosi 69 godzin (24–250 h). Poprawa in vivo i wzrost aktywności: średnia poprawa in vivo (IVR) 86,7% (54,0–254,1%), nieznacznie wyższa u dzieci (98,2%) niż u dorosłych (82,5%). U chorych z ciężkimi atakami IVR była wyższa (101,4%) niż u chorych z łagodnymi atakami (75,8%). Średni wzrost aktywności 2,3%/j.m./kg mc. (1,4–6,9), bez znamiennych różnic między dziećmi a dorosłymi; nieznacznie wyższy przy ciężkich atakach (2,9) niż łagodnych (2,1). Wpływ wieku: analiza populacyjna w wieku 8–72 lat nie wykazała wpływu na farmakokinetykę C1-INH. Dzieci i młodzież: 1 godzinę po podaniu dzieciom w wieku od 2 do <18 lat średni wzrost aktywności czynnościowego inhibitora C1-esterazy względem wartości początkowej wynosił 20–88% (leczenie) oraz 22–46% (zapobieganie), a u dorosłych odpowiednio 21–66% oraz 25–32%.