Insulina degludec

Insulina – hormon odgrywający kluczową rolę w regulacji metabolizmu węglowodanów, białek i tłuszczów. Głównym bodźcem jej wydzielania jest glukoza, choć w regulacji uczestniczą również liczne inne czynniki, m.in. aminokwasy, katecholaminy, glukagon i somatostatyna. Wydzielanie insuliny nie jest stałe, a jego szczyty następują w odpowiedzi na przyjęcie pokarmu. Klasa: leki stosowane w cukrzycy; insuliny i analogi insuliny do wstrzykiwań, długodziałające. Insulina degludec wiąże się swoiście z ludzkimi receptorami insuliny i daje ten sam efekt farmakologiczny co insulina ludzka. Mechanizm: główne działanie insuliny na homeostazę węglowodanową wynika z jej wiązania ze swoistymi receptorami powierzchniowymi tkanek insulinowrażliwych, zwłaszcza wątroby, mięśni i tkanki tłuszczowej. Hamuje wątrobowe wytwarzanie glukozy i nasila jej obwodowy wychwyt, przez co obniża stężenie glukozy we krwi. Hamuje również lipolizę, zapobiegając powstawaniu ciał ketonowych. Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi występuje, gdy insulina wiąże się z receptorami w komórkach mięśniowych i tłuszczowych, ułatwiając wychwyt glukozy i hamując jednocześnie uwalnianie glukozy z wątroby. Insulina zwiększa wewnątrzkomórkowy wychwyt potasu. Analogi insuliny: technologia rekombinacji DNA umożliwiła wytworzenie analogów insuliny o zmienionym profilu farmakokinetycznym; większość insuliny w preparatach występuje w formie heksamerów, które przed wchłonięciem z miejsca podskórnego wymagają czasu na dysocjację. Podstawienie reszt aminokwasowych na granicy monomer–monomer pozwoliło uzyskać monomeryczne analogi zachowujące aktywność biologiczną insuliny. Insulina lispro – analog, w którym reszty B28 i B29 insuliny ludzkiej zastąpiono lizyną i proliną. Insulina aspart jest identyczna w strukturze pierwszorzędowej z insuliną ludzką, z wyjątkiem obecności kwasu asparaginowego zamiast proliny w pozycji 28 łańcucha B. Insulina glulizynowa – analog z asparaginą w pozycji B3 zastąpioną lizyną oraz lizyną w B29 zastąpioną kwasem glutaminowym; ma szybki początek i krótki czas działania. Insulina glargine – długodziałający analog bazowy do stosowania raz na dobę, dostępny jako roztwór o pH 4; po wstrzyknięciu podskórnym i zobojętnieniu przez bufory tkankowe tworzą się mikroprecypitaty, które powoli uwalniają insulinę przez 24 godziny bez wyraźnego szczytu stężenia ani aktywności metabolicznej. Insulina detemir – neutralny, rozpuszczalny analog, w którym końcowy aminokwas w pozycji B30 zastąpiono 14-węglowym łańcuchem kwasu tłuszczowego, co umożliwia odwracalne wiązanie z albuminą, dając powolne wchłanianie oraz przedłużony i stabilny efekt metaboliczny do 24 godzin. Insulina degludec po wstrzyknięciu podskórnym tworzy rozpuszczalne multiheksamery, z których jest nieprzerwanie i powoli wchłaniana do krwiobiegu. Daje to jednolite i stabilne zmniejszenie stężenia glukozy.

Cukrzyca u dorosłych, młodzieży oraz dzieci od 1. roku życia.

Insulina bazowa; podskórnie raz na dobę o dowolnej porze dnia, najlepiej o tej samej porze każdego dnia. Jedna jednostka insuliny degludec odpowiada 1 jednostce międzynarodowej insuliny ludzkiej, 1 jednostce insuliny glargine (100 jednostek/ml) lub 1 jednostce insuliny detemir. Cukrzyca typu 2: może być stosowana samodzielnie lub w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, agonistami receptora GLP-1 i insuliną szybkodziałającą (bolus). Cukrzyca typu 1: w skojarzeniu z insuliną krótko- i (lub) szybkodziałającą w celu pokrycia zapotrzebowania na insulinę posiłkową. Dawkowanie indywidualne; optymalizacja kontroli glikemii przez dostosowanie dawki na podstawie stężenia glukozy w osoczu mierzonego na czczo. Dostosowanie dawki może być konieczne przy zwiększeniu aktywności fizycznej, zmianie diety lub w czasie współistniejących chorób. Dawka inicjująca – cukrzyca typu 2: zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 10 jednostek, następnie dostosowywana indywidualnie. Cukrzyca typu 1: raz na dobę jednocześnie z insuliną posiłkową, z indywidualnym dostosowaniem dawki. Skojarzenie z agonistą receptora GLP-1 (cukrzyca typu 2): przy dodawaniu do leczenia agonistą receptora GLP-1 zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 10 jednostek, następnie dostosowywana indywidualnie. Przy dodawaniu agonisty receptora GLP-1 do dotychczasowego leczenia zaleca się zmniejszenie dawki o 20% w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii, następnie dostosowanie indywidualne. Elastyczność czasu podania: gdy podanie o tej samej porze nie jest możliwe, dopuszczalne jest elastyczne dawkowanie, zawsze z zachowaniem co najmniej 8-godzinnej przerwy pomiędzy wstrzyknięciami. Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego elastyczności czasu podawania u dzieci i młodzieży. Pominięcie dawki: zaleca się jak najszybsze jej przyjęcie i powrót do ustalonego harmonogramu. Zmiana insuliny: w czasie zmiany i przez kilka tygodni po niej zaleca się dokładne monitorowanie glikemii; może być konieczne dostosowanie dawek i czasu podawania równocześnie stosowanych insulin szybko- i krótkodziałających lub innego leczenia przeciwcukrzycowego. Cukrzyca typu 2: przy zmianie z insuliny bazowej raz na dobę, schematu baza-bolus lub mieszanek insulin można przeliczyć jednostki jeden do jednego wg poprzedniej dawki insuliny bazowej, a następnie dostosować indywidualnie. Zmniejszenie dawki o 20% w stosunku do poprzedniej dawki insuliny bazowej należy rozważyć przy zmianie z insuliny bazowej podawanej dwa razy na dobę oraz z insuliny glargine (300 jednostek/ml). Cukrzyca typu 1: zmniejszenie dawki o 20% w stosunku do poprzedniej dawki insuliny bazowej lub bazowego składnika ciągłego podskórnego wlewu insuliny, z uwzględnieniem indywidualnej odpowiedzi glikemicznej. Szczególne grupy – osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): może być stosowana; zaleca się zintensyfikowane monitorowanie glikemii i indywidualne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: może być stosowana; zaleca się zintensyfikowane monitorowanie glikemii i indywidualne dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież: brak doświadczenia u dzieci poniżej 1. roku życia; może być stosowana u dzieci i młodzieży powyżej 1. roku życia. Podczas zmiany z insuliny bazowej należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny bazowej i bolusowej wg indywidualnych potrzeb, w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii. Sposób podania: wyłącznie podskórnie; nie podawać dożylnie (ryzyko ciężkiej hipoglikemii) ani domięśniowo (wpływ na wchłanianie). Nie stosować w pompach insulinowych. Wstrzyknięcie w udo, ramię lub okolicę brzucha, ze zmianą miejsc w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Stężenia i zakresy dawkowania: dostępna w dwóch stężeniach; dla każdego dawka ustawiana jest w jednostkach, a stopnie zwiększania dawek są różne. Dla 100 jednostek/ml dawkę od 1 do 80 jednostek można ustawić co 1 jednostkę; dla 200 jednostek/ml dawkę od 2 do 160 jednostek co 2 jednostki. Licznik dawki wskazuje liczbę jednostek niezależnie od stężenia; przy zmianie stężenia nie należy przeliczać dawek. W postaci 100 jednostek/ml (FlexPen): dawkę od 1 do 60 jednostek można ustawić co 1 jednostkę.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie przeciwwskazań poza nadwrażliwością na substancję czynną Ostrożnie: - pominięcie posiłku lub nieplanowany duży wysiłek fizyczny ze względu na ryzyko hipoglikemii - dawka insuliny zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania grożąca hipoglikemią - u dzieci wymagających ostrożnego dostosowania dawki do posiłków i aktywności fizycznej - u pacjentów z szybką poprawą kontroli glikemii, u których mogą zmieniać się objawy zapowiadające hipoglikemię - u długo chorujących na cukrzycę z powodu możliwego braku objawów zapowiadających hipoglikemię - w chorobach współistniejących, zwłaszcza zakażeniach i stanach gorączkowych, zwiększających zapotrzebowanie na insulinę - w chorobach nerek, wątroby oraz zaburzeniach nadnerczy, przysadki lub tarczycy mogących wymuszać zmianę dawki - przy zmianie typu, rodzaju lub wytwórcy insuliny, wymagającej ścisłego nadzoru lekarskiego - konieczność ciągłej zmiany miejsca wstrzyknięcia z uwagi na ryzyko lipodystrofii i amyloidozy skórnej - w skojarzeniu z pioglitazonem, zwłaszcza u pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka niewydolności serca - przy intensyfikacji leczenia z szybką poprawą glikemii, mogącej przejściowo nasilić retinopatię cukrzycową - możliwość powstania przeciwciał przeciwko insulinie, rzadko wymagających dostosowania dawki

Wiele leków wpływających na stężenie glukozy we krwi może modyfikować zapotrzebowanie na insulinę. Zapotrzebowanie na insulinę mogą zmniejszać: doustne leki przeciwcukrzycowe, agoniści receptora GLP-1, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI), salicylany, steroidy anaboliczne i sulfonamidy. Działanie hipoglikemizujące lub zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę przypisuje się także alkoholowi, disopyramidowi, fenfluraminie, guanetydynie, mebendazolowi, oktreotydowi, niektórym tetracyklinom oraz trójpierścieniowemu lekowi przeciwdepresyjnemu amitryptylinie. Odwrotnie, zapotrzebowanie na insulinę mogą zwiększać: doustne środki antykoncepcyjne, leki tiazydowe, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy, leki sympatykomimetyczne, hormon wzrostu i danazol. Wzrost zapotrzebowania obserwowano również w związku ze stosowaniem chlordiazepoksydu, chlorpromazyny, niektórych antagonistów wapnia, takich jak diltiazem lub nifedypina, diazoksydu oraz litu. Kierunek zmiany bywa dwojaki: oktreotyd i lanreotyd mogą zarówno zmniejszać, jak i zwiększać zapotrzebowanie na insulinę. Podobnie dwukierunkowy wpływ przypisuje się cyklofosfamidowi, izoniazydowi oraz doustnym środkom antykoncepcyjnym. Szczególne znaczenie kliniczne mają leki blokujące receptory beta-adrenergiczne: mogą one maskować objawy hipoglikemii. Wynika to z faktu, że z powodu wpływu na współczulny układ nerwowy zwykłe zwiastuny hipoglikemii mogą nie wystąpić, co pozwala na rozwinięcie się ciężkiego epizodu, zanim pacjent zdąży zareagować. W odniesieniu do inhibitorów ACE – mimo że są preferowane u chorych na cukrzycę z nadciśnieniem lub cechami wczesnej nefropatii, mogą one zwiększać wrażliwość na insulinę i tym samym zmniejszać zapotrzebowanie na nią. Salicylany działają umiarkowanie: kwas acetylosalicylowy powoduje niewielkie obniżenie stężenia glukozy we krwi, jednak istotna klinicznie interakcja przy konwencjonalnych dawkach przeciwbólowych wydaje się mało prawdopodobna. Natomiast wysokie dawki kwasu acetylosalicylowego mogą zmniejszać, a nawet zastępować wymaganą dawkę insuliny. Opisywano również wyraźny wzrost zapotrzebowania na insulinę: znacznie zwiększone zapotrzebowanie rozwinęło się u wcześniej dobrze kontrolowanego chorego po leczeniu interferonem alfa-2a, a zapotrzebowanie szybko zmalało po zaprzestaniu terapii interferonem.

Najczęstszym powikłaniem insulinoterapii jest hipoglikemia, której szybkość wystąpienia i czas trwania zależą od rodzaju preparatu i drogi podania. Zwykle wynika z nadmiernej dawki insuliny, pominięcia posiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej. Występuje bardzo często. Ciężka postać może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego upośledzenia czynności mózgu, a nawet do śmierci. Objawy pojawiają się zwykle nagle; do wynikających ze wzmożonej aktywności współczulnej należą głód, bladość, pocenie się, kołatanie serca, niepokój i drżenie. Inne obejmują ból głowy, zaburzenia widzenia (nieostre lub podwójne), zaburzenia mowy, parestezje ust i palców, zmiany zachowania oraz upośledzenie sprawności umysłowej. Szczególnie narażeni na brak typowych wczesnych objawów ostrzegawczych są pacjenci w podeszłym wieku oraz z ciasno kontrolowaną lub długotrwałą cukrzycą. Miejscowe reakcje w tkance podskórnej: podana podskórnie insulina może wywołać lipoatrofię lub lipohipertrofię. Lipohipertrofia zwykle wiąże się z powtarzanymi wstrzyknięciami w to samo miejsce i można jej zwykle zapobiec przez zmianę miejsca podania. Lipodystrofia występuje niezbyt często; lipodystrofia (w tym lipohipertrofia i lipoatrofia) oraz amyloidoza skórna mogą pojawić się w miejscu wstrzyknięcia i powodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Amyloidozę skórną odnotowano z częstością nieznaną. Odrębnie odnotowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia (m.in. krwiak, ból, krwawienie, rumień, guzki, obrzęk, przebarwienia, świąd, uczucie ciepła i zgrubienie), zwykle łagodne i przemijające, ustępujące w trakcie leczenia – z częstością często. Reakcje nadwrażliwości: insulina sporadycznie wywołuje miejscowe lub uogólnione reakcje nadwrażliwości. Reakcje miejscowe, z rumieniem i świądem w miejscu wstrzyknięcia, zwykle ustępują w miarę kontynuacji leczenia. Nadwrażliwość uogólniona może przebiegać z pokrzywką, obrzękiem naczynioruchowym, a bardzo rzadko z reakcjami anafilaktycznymi. Produkty insulinowe mogą wywoływać reakcje uczuleniowe, a natychmiastowe reakcje na samą insulinę mogą zagrażać życiu. Rzadko obserwowano nadwrażliwość objawiającą się obrzękiem języka i warg, biegunką, nudnościami, uczuciem zmęczenia i swędzeniem oraz pokrzywkę. Inne: długotrwała insulinoterapia może prowadzić do zwiększenia masy ciała. Ciężki, ostry obrzęk jest rzadkim działaniem niepożądanym, występującym najczęściej na początku leczenia; zwykle jest samoograniczający, ale ustępuje po zmniejszeniu dawki insuliny lub po leczeniu moczopędnym. Obrzęk obwodowy odnotowano z częstością niezbyt często. U wielu leczonych insuliną (zwierzęcą lub ludzką) wytwarzają się przeciwciała, choć znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest w pełni jasne.

Ciąża: dane z badań klinicznych i obserwacji porejestracyjnych (>400 ciąż) o umiarkowanej liczebności nie wskazują na wpływ na powstawanie wad rozwojowych ani toksyczny wpływ na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały różnicy w działaniu embriotoksycznym i teratogennym między insuliną degludec a insuliną ludzką. Stosowanie w ciąży można rozważyć w uzasadnionych przypadkach klinicznych. W ciąży i przy jej planowaniu zalecana jest wzmożona kontrola i monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Zmienne zapotrzebowanie na insulinę: zwykle zmniejsza się w pierwszym trymestrze i stopniowo zwiększa w drugim i trzecim trymestrze; po porodzie zazwyczaj gwałtownie wraca do poziomu sprzed okresu ciąży. Wskazane dokładne monitorowanie kontroli glikemii i dostosowanie dawki insuliny do indywidualnych potrzeb. Laktacja: brak danych klinicznych dotyczących stosowania w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo, czy insulina degludec przenika do mleka ludzkiego. U szczurów insulina degludec była wydzielana do mleka, a jej stężenie w mleku było mniejsze niż w osoczu. Nie przewiduje się wpływu na metabolizm u noworodków i (lub) dzieci karmionych piersią. Płodność: badania na zwierzętach nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność.

Sam w sobie nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ryzyko wynika z hipoglikemii: w przypadku jej wystąpienia może dojść do zaburzenia koncentracji i zwolnienia czasu reakcji, co może stanowić zagrożenie w sytuacjach wymagających tych zdolności (np. podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn). Szczególnej ostrożności wymagają chorzy z osłabionymi lub nieobecnymi objawami zapowiadającymi hipoglikemię albo z częstymi jej epizodami – w takich przypadkach należy rozważyć, czy prowadzenie pojazdów jest w ogóle możliwe.

Bezczynna po podaniu doustnym – nie wywiera działania hipoglikemizującego po podaniu doustnym, gdyż ulega inaktywacji w przewodzie pokarmowym. Po wstrzyknięciu podskórnym wchłania się dość szybko z tkanki podskórnej; okres półtrwania niezmodyfikowanej insuliny we krwi jest bardzo krótki – rzędu kilku minut – natomiast czas działania większości postaci jest znacznie dłuższy dzięki formulacji. Wchłanianie zależne od miejsca podania: z brzucha szybsze niż z ramienia, a z ramienia szybsze niż z pośladka lub uda; może być zwiększone przez wysiłek fizyczny, a po wstrzyknięciu domięśniowym jest szybsze niż podskórnym. Insulina ludzka może wchłaniać się z tkanki podskórnej nieco szybciej niż insulina wieprzowa lub wołowa. Metabolizm i eliminacja: szybko metabolizowana, głównie w wątrobie, ale także w nerkach i tkance mięśniowej. W nerkach ulega reabsorpcji w kanaliku proksymalnym i albo powraca do krwi żylnej, albo jest metabolizowana, przy czym tylko niewielka ilość jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej. Wymagania dotyczące dawki a czynność narządów: zmniejszenie dawki zwykle konieczne u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby oraz w pierwszym trymestrze ciąży. Insulina degludec (długo działający analog): po wstrzyknięciu podskórnym tworzy rozpuszczalne, stabilne multiheksamery stanowiące depot w tkance podskórnej, z których monomery stopniowo oddzielają się, dając powolne i ciągłe uwalnianie do krwiobiegu. Stan równowagi w osoczu osiągany po 2–3 dniach podawania raz na dobę. Powinowactwo do albuminy surowicy odpowiada wiązaniu z białkami osocza >99%. Rozpad przebiega podobnie do rozpadu insuliny ludzkiej, a wszystkie powstające metabolity są nieaktywne. Okres półtrwania po podaniu podskórnym zależy od szybkości wchłaniania z tkanki podskórnej i wynosi 25 godzin, niezależnie od dawki. W zakresie dawek terapeutycznych całkowita ekspozycja po podaniu podskórnym jest proporcjonalna do dawki. Wpływ czynników demograficznych i narządowych na farmakokinetykę degludec: brak różnic w zależności od płci; brak różnic między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi dorosłymi, między różnymi rasami oraz między pacjentami z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby a osobami zdrowymi. U dzieci (1–11 lat) i młodzieży (12–18 lat) właściwości farmakokinetyczne w stanie równowagi były równoważne z obserwowanymi u dorosłych z cukrzycą typu 1, jednak całkowita ekspozycja po podaniu pojedynczej dawki była większa niż u dorosłych.