Insulina detemir

Insulina – hormon regulujący metabolizm węglowodanów, białek i tłuszczów; odgrywa kluczową rolę w regulacji przemian węglowodanów, białek i tłuszczów. Fizjologicznie wytwarzana przez komórki beta wysp Langerhansa trzustki; zbudowana z dwóch łańcuchów aminokwasowych (A i B), połączonych dwoma mostkami dwusiarczkowymi. Głównym bodźcem wydzielania jest glukoza, choć w regulacji uczestniczy wiele innych czynników, w tym aminokwasy, katecholaminy, glukagon i somatostatyna; wydzielanie nie jest stałe, a jego szczyty pojawiają się w odpowiedzi na przyjęcie pokarmu. Grupa: leki stosowane w cukrzycy; insuliny i analogi insuliny do wstrzykiwań, długodziałające (analog długodziałający – insulina detemir). Rozpuszczalny, długodziałający analog insuliny o wydłużonym czasie działania, stosowany jako insulina bazowa. Mechanizm: efekt hipoglikemizujący następuje po związaniu ze swoistymi receptorami powierzchniowymi komórek tkanek insulinowrażliwych. Główne działanie na homeostazę węglowodanów wynika z wiązania insuliny ze swoistymi receptorami błonowymi tkanek insulinowrażliwych, zwłaszcza wątroby, mięśni i tkanki tłuszczowej; hamuje wątrobowe wytwarzanie glukozy i nasila jej obwodowe zużycie, obniżając stężenie glukozy we krwi; hamuje także lipolizę, zapobiegając powstawaniu ciał ketonowych. W odniesieniu do detemiru: zmniejszenie stężenia glukozy we krwi występuje, gdy insulina wiąże się z receptorami w komórkach mięśniowych i tłuszczowych, ułatwiając wychwyt glukozy i hamując jednocześnie uwalnianie glukozy z wątroby. Podstawa wydłużonego działania (analog detemir): długodziałający analog będący obojętną, rozpuszczalną pochodną ludzkiej insuliny, w której terminalny aminokwas w pozycji B30 zastąpiono 14-węglowym łańcuchem kwasu tłuszczowego; umożliwia to odwracalne wiązanie z albuminą, dając powolne wchłanianie oraz przedłużony i stały efekt metaboliczny trwający do 24 godzin. W porównaniu z insuliną NPH profil czasu działania jest statystycznie istotnie mniej zmienny, a zatem bardziej przewidywalny.

Cukrzyca u dorosłych, młodzieży oraz dzieci powyżej 1. roku życia.

Moc analogów insuliny, w tym insuliny detemir, wyraża się w jednostkach; 1 jednostka insuliny detemir odpowiada 1 jednostce międzynarodowej insuliny ludzkiej. Sposób podania: wyłącznie podskórnie. Nie podawać dożylnie – ryzyko ciężkiej hipoglikemii; unikać także podania domięśniowego; nie stosować w pompach insulinowych. Miejsca wstrzyknięć: okolica brzucha, udo, ramię, okolica mięśnia naramiennego lub okolica pośladkowa. Miejsca należy zmieniać w obrębie tego samego obszaru, aby zmniejszyć ryzyko lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Czas działania zależy od dawki, miejsca wstrzyknięcia, przepływu krwi, temperatury i aktywności fizycznej. Wstrzyknięcie o dowolnej porze doby, ale każdego dnia o tej samej porze. Schematy stosowania: samodzielnie jako insulina bazowa lub w skojarzeniu z insuliną szybkodziałającą (bolus), a także z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi i (lub) agonistami receptora GLP-1. Dorośli – w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub po dołączeniu agonisty GLP-1: raz na dobę, dawka początkowa 0,1–0,2 jednostki/kg lub 10 jednostek. Dawkę dostosowuje się indywidualnie. Przy dołączaniu agonisty receptora GLP-1 zaleca się zmniejszenie dawki o 20% w celu obniżenia ryzyka hipoglikemii, a następnie dostosowanie do indywidualnych potrzeb. Schemat baza–bolus: jako insulina bazowa raz lub dwa razy na dobę zależnie od zapotrzebowania; dawkę dostosowuje się indywidualnie. Przy dwóch dawkach na dobę dawkę wieczorną można podać wieczorem lub przed snem. Dostosowanie dawki może być konieczne przy zwiększeniu aktywności fizycznej, zmianie diety lub podczas współistniejących chorób. Podeszły wiek (≥65 lat): może być stosowany; zaleca się zintensyfikowane monitorowanie stężenia glukozy we krwi i dostosowanie dawki do indywidualnych potrzeb. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: mogą zmniejszać zapotrzebowanie na insulinę; zaleca się zintensyfikowane monitorowanie glikemii i dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież: może być stosowany u młodzieży i dzieci powyżej 1. roku życia. Przy zmianie insuliny bazowej na insulinę detemir należy rozważyć indywidualnie zmniejszenie dawki insuliny bazowej i bolusa w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. Zaleca się zintensyfikowane monitorowanie glikemii i dostosowanie dawki. Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci poniżej 1. roku życia nie zostały ustalone (brak danych). Zmiana rodzaju insuliny: przy zmianie z insulin o pośrednim lub długim czasie działania może być konieczne dostosowanie dawki i czasu podania. W trakcie zmiany i przez kilka tygodni po niej zaleca się dokładne monitorowanie glikemii. Może być konieczne dostosowanie dawki i (lub) czasu podania doustnych leków przeciwcukrzycowych lub insulin krótko/szybkodziałających.

Bezwzględne przeciwwskazania: - hipoglikemia lub jej podejrzenie Ostrożnie: - niewłaściwe dawkowanie lub przerwanie leczenia, zwłaszcza w cukrzycy typu 1, z ryzykiem hiperglikemii i kwasicy ketonowej - współistniejące zakażenia i stany gorączkowe zwiększające zapotrzebowanie na insulinę - współistniejące choroby nerek, wątroby lub choroby nadnerczy, przysadki bądź tarczycy - długotrwała cukrzyca z możliwym brakiem objawów zapowiadających hipoglikemię - ciężka hipoalbuminemia (zalecane dokładne monitorowanie) - leczenie skojarzone z pioglitazonem, zwłaszcza przy czynnikach ryzyka niewydolności krążenia z przyczyn sercowych - skłonność do lipodystrofii i amyloidozy skórnej w miejscu wstrzyknięcia

Wiele leków wpływających na stężenie glukozy we krwi może zmieniać zapotrzebowanie na insulinę i wymagać modyfikacji dawki. Zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę (działanie hipoglikemizujące): doustne leki przeciwcukrzycowe, agoniści receptora GLP-1, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), salicylany, steroidy anaboliczne oraz sulfonamidy. Dodatkowo działanie takie przypisuje się fenfluraminie, guanetydynie, mebendazolowi, niektórym tetracyklinom oraz trójpierścieniowemu lekowi przeciwdepresyjnemu amitryptylinie. Zwiększenie zapotrzebowania na insulinę: doustne środki antykoncepcyjne, leki tiazydowe, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy, sympatykomimetyki, hormon wzrostu oraz danazol. W tej grupie wymienia się także chlordiazepoksyd, chlorpromazynę, niektóre antagonisty wapnia (np. diltiazem lub nifedypinę), diazoksyd oraz lit. Kierunek dwojaki: oktreotyd i lanreotyd mogą zmniejszać lub zwiększać zapotrzebowanie na insulinę. Podobnie zarówno zwiększenie, jak i zmniejszenie zapotrzebowania może wystąpić przy stosowaniu cyklofosfamidu, izoniazydu oraz doustnych środków antykoncepcyjnych. Leki beta-adrenolityczne: poza wpływem na glikemię mogą maskować objawy hipoglikemii. Opisano ciężkie epizody hipoglikemii u chorych otrzymujących propranolol lub pindolol, a także po timololu podanym w postaci kropli do oczu; istnieją również dane wskazujące na interakcję z metoprololem, natomiast dla niektórych bardziej selektywnych beta-adrenolityków dowodów jest niewiele. Z powodu wpływu na układ współczulny mogą zniknąć zwykłe zwiastunowe objawy hipoglikemii, co pozwala na rozwinięcie się ciężkiego epizodu, zanim pacjent zdąży zareagować. Inhibitory ACE: mogą zwiększać wrażliwość na insulinę i tym samym zmniejszać zapotrzebowanie na nią. W jednym badaniu stwierdzono, że zwiększają ryzyko ciężkiej hipoglikemii u chorych otrzymujących insulinę, choć analiza danych z nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii oraz badanie kliniczno-kontrolne takiego wzrostu ryzyka nie potwierdziły. Salicylany: kwas acetylosalicylowy powoduje umiarkowane obniżenie stężenia glukozy we krwi, jednak istotna klinicznie interakcja przy typowych dawkach przeciwbólowych wydaje się mało prawdopodobna. Duże dawki mogą jednak zmniejszać, a nawet zastępować wymaganą dawkę insuliny; podobnego działania można oczekiwać po innych salicylanach. Antagoniści wapnia: opisano nasilenie cukrzycy u leczonego insuliną pacjenta po podaniu diltiazemu, z ustąpieniem opornej hiperglikemii po odstawieniu leku, oraz działanie diabetogenne nifedypiny; doniesienia o istotnych zaburzeniach kontroli metabolicznej są jednak rzadkie. Interferony: u wcześniej dobrze kontrolowanego chorego wystąpił wyraźny wzrost zapotrzebowania na insulinę po leczeniu interferonem alfa-2a, z szybkim zmniejszeniem zapotrzebowania po zaprzestaniu tej terapii.

Najczęstszym powikłaniem terapii jest hipoglikemia, której szybkość pojawienia się i czas trwania zależą od typu preparatu i drogi podania; zwykle wynika z nadmiernej dawki, pominięcia posiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej. Ciężkie epizody hipoglikemii występują u nawet jednej trzeciej leczonych w pewnym momencie życia. Chorzy w podeszłym wieku, z ciasno kontrolowaną lub długotrwającą cukrzycą mogą nie odczuwać typowych wczesnych objawów ostrzegawczych; opisywano też hipoglikemię z osłabionymi objawami zwiastującymi u pacjentów zmieniających insulinę zwierzęcą (zwłaszcza wołową) na ludzką. Objawy ze wzmożonej aktywności współczulnej: głód, bladość, pocenie, kołatanie serca, lęk, drżenie; inne to ból głowy, zaburzenia widzenia (nieostre lub podwójne), niewyraźna mowa, parestezje ust i palców, zmiany zachowania, upośledzenie sprawności umysłowej. Nieleczona hipoglikemia może prowadzić do drgawek i śpiączki. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego upośledzenia czynności mózgu, a nawet śmierci. Podanie podskórne może wywoływać lipoatrofię lub lipohipertrofię. Lipoatrofia występuje rzadziej po insulinach oczyszczonych niż konwencjonalnych; jeśli już wystąpi, może się cofnąć po wstrzyknięciu czystszej insuliny zwierzęcej lub ludzkiej w obręb zaniku i wokół niego. Lipohipertrofia zwykle wiąże się z powtarzanymi wstrzyknięciami w to samo miejsce i można jej zwykle zapobiec, zmieniając miejsce iniekcji, choć wchłanianie może się różnić w zależności od okolicy anatomicznej. Lipodystrofia (w tym lipohipertrofia, lipoatrofia) i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Długotrwała terapia może prowadzić do przyrostu masy ciała. Reakcje nadwrażliwości – miejscowe lub układowe – występują sporadycznie. Reakcje miejscowe, z rumieniem i świądem w miejscu wstrzyknięcia, zwykle ustępują przy kontynuacji leczenia. Uogólniona nadwrażliwość może objawiać się pokrzywką, obrzękiem naczynioruchowym, a bardzo rzadko reakcjami anafilaktycznymi. Uogólniona reakcja nadwrażliwości może obejmować uogólnioną wysypkę skórną, świąd, poty, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obrzęk naczynioruchowy, trudności w oddychaniu, kołatanie serca i spadek ciśnienia krwi; jest bardzo rzadka, ale może zagrażać życiu. Reakcje nadwrażliwości występują rzadziej po insulinach oczyszczonych, a insulina wieprzowa jest mniej immunogenna niż wołowa. Nadwrażliwość może być wywołana nie tylko przez samą insulinę, ale też przez inne składniki preparatu, takie jak cynk lub protamina. U wielu leczonych, zarówno insuliną zwierzęcą, jak i ludzką, powstają przeciwciała, choć znaczenie kliniczne tego nie jest w pełni jasne. Reakcje uczuleniowe i potencjalnie uczuleniowe, pokrzywka, wysypka i wykwity skórne występują niezbyt często w schemacie baza-bolus. Jednak w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi w trzech badaniach klinicznych występowały często (2,2% reakcji uczuleniowych i potencjalnie uczuleniowych). Na początku terapii insuliną mogą wystąpić zaburzenia refrakcji i obrzęk, zwykle przemijające. Szybka poprawa kontroli glikemii może wiązać się ze stanem określanym jako ostra neuropatia bólowa, która zwykle przemija. Intensyfikacja leczenia z szybką poprawą kontroli glikemii może wiązać się z nasileniem retinopatii cukrzycowej, natomiast długotrwała poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko jej postępu. Zaburzenia refrakcji oraz retinopatia cukrzycowa występują niezbyt często; obrzęk niezbyt często; neuropatia obwodowa (bolesna) rzadko. Ciężki, ostry obrzęk jest rzadkim działaniem niepożądanym, najczęściej na początku terapii; możliwe mechanizmy to retencja sodu wskutek bezpośredniego działania insuliny na cewkę nerkową lub wpływ na przepuszczalność naczyń; zwykle jest samoograniczający, ale reaguje na zmniejszenie dawki lub leki moczopędne. W kilku przypadkach insuliny wziewnej opisano pierwotne nowotwory złośliwe płuc, z częstością większą niż u pacjentów leczonych porównawczo, choć liczba przypadków była zbyt mała, by ustalić związek, a wszyscy chorzy mieli w wywiadzie palenie papierosów.

Dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu, obejmujące ponad 4500 ciąż, nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia wad rozwojowych ani toksyczności dla płodu/noworodka. Stosowanie w okresie ciąży można rozważyć, jeśli jest to klinicznie uzasadnione. W ciąży lub przy jej planowaniu zalecana jest wzmożona kontrola i monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Zapotrzebowanie na insulinę zmienia się: zwykle zmniejsza się w pierwszym trymestrze, a następnie stopniowo zwiększa w drugim i trzecim trymestrze. Po porodzie gwałtownie wraca do poziomu sprzed okresu ciąży. Laktacja: dozwolony – nie wiadomo, czy insulina detemir przenika do mleka ludzkiego. Nie wykazano wpływu na metabolizm noworodków i (lub) dzieci karmionych piersią. Jako peptyd trawiona jest do aminokwasów w ludzkim przewodzie pokarmowym. W czasie karmienia piersią może być konieczne dostosowanie dawek insuliny oraz diety. Płodność: badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.

Hipoglikemia może upośledzać koncentrację i wydłużać czas reakcji. Stwarza to ryzyko w sytuacjach, gdy zdolności te są szczególnie ważne, np. podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn. Szczególne ryzyko dotyczy osób ze słabo nasilonymi lub nieobecnymi objawami zapowiadającymi hipoglikemię oraz z często występującą hipoglikemią. W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć, czy prowadzenie pojazdów jest możliwe.

Nieaktywna po podaniu doustnym wskutek inaktywacji w przewodzie pokarmowym; nie wykazuje działania hipoglikemizującego po podaniu doustnym, ponieważ ulega inaktywacji w przewodzie pokarmowym. Po iniekcji podskórnej wchłania się dość szybko, lecz okres półtrwania niemodyfikowanej insuliny we krwi jest bardzo krótki (rzędu kilku minut), a czas działania większości postaci jest znacznie dłuższy ze względu na ich formulację. Szybkość wchłaniania z różnych okolic anatomicznych zależy od miejscowego przepływu krwi – najszybsze z brzucha, wolniejsze z ramienia, a najwolniejsze z pośladka lub uda. Wchłanianie może się zwiększać podczas wysiłku fizycznego; po iniekcji domięśniowej jest szybsze niż po podskórnej. Insulina ludzka może wchłaniać się z tkanki podskórnej nieco szybciej niż insulina wieprzowa lub wołowa. Metabolizm: szybki, głównie w wątrobie, a także w nerkach i tkance mięśniowej; w nerkach ulega reabsorpcji w kanaliku bliższym i albo wraca do krwi żylnej, albo jest metabolizowana, przy czym w moczu wydalana jest w postaci niezmienionej jedynie niewielka ilość. Insulina detemir: całkowita biodostępność po podaniu podskórnym wynosi około 60%. Maksymalne stężenie w osoczu występuje między 6. a 8. godziną po podaniu; przy podawaniu dwa razy na dobę stan równowagi osiągany jest po 2-3 dawkach. Pozorna objętość dystrybucji (ok. 0,1 l/kg) wskazuje, że duża frakcja krąży we krwi. Badania in vitro i in vivo dotyczące wiązania z białkami sugerują brak istotnych klinicznie interakcji z kwasami tłuszczowymi lub innymi lekami wiążącymi się z białkami. Rozpad przebiega podobnie do rozpadu insuliny ludzkiej, a wszystkie powstające metabolity są nieaktywne. Końcowy okres półtrwania po podaniu podskórnym zależy od szybkości wchłaniania z tkanki podskórnej i wynosi, w zależności od dawki, od 5 do 7 godzin. W zakresie dawek terapeutycznych obserwuje się proporcjonalną zależność między dawką a stężeniami po podaniu podskórnym. Mechanizm wydłużonego działania (detemir): terminalny aminokwas w pozycji B30 zastąpiono 14-węglowym łańcuchem kwasu tłuszczowego, co umożliwia odwracalne wiązanie z albuminą, dając powolne wchłanianie oraz przedłużony i stały efekt metaboliczny utrzymujący się do 24 godzin. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: nie obserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki detemiru między pacjentami z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby a zdrowymi, jednak farmakokinetyki nie przebadano gruntownie w tych grupach, dlatego zaleca się dokładne monitorowanie glikemii. Ogólnie dla insuliny zmniejszenie dawki jest zwykle konieczne u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek lub wątroby. Podeszły wiek, płeć, dzieci: u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) nie obserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki detemiru w porównaniu z osobami młodymi. Nie obserwowano różnic zależnych od płci. Właściwości farmakokinetyczne badano u małych dzieci (1-5 lat), dzieci (6-12 lat) i młodzieży (13-17 lat), porównując z dorosłymi z cukrzycą typu 1 – bez istotnych klinicznie różnic między tymi grupami wiekowymi a dorosłymi.