Insulina glulizynowa

Rekombinowany analog insuliny ludzkiej o takiej samej mocy działania jak zwykła insulina ludzka; z wcześniejszym początkiem i krótszym czasem działania niż zwykła insulina ludzka. Zaliczana do leków stosowanych w cukrzycy, insulin i ich analogów do wstrzykiwań, preparatów szybko działających. Podstawowe działanie polega na regulacji metabolizmu glukozy: obniżanie glikemii przez pobudzanie obwodowego wychwytu glukozy, szczególnie w obrębie mięśni szkieletowych i tkanki tłuszczowej, oraz hamowanie wytwarzania glukozy w wątrobie. Efekt ten wynika z wiązania z odpowiednimi receptorami na powierzchni komórek tkanek wrażliwych na insulinę, głównie wątroby, mięśni i tkanki tłuszczowej. Ponadto hamuje lipolizę w komórkach tłuszczowych, hamuje proteolizę i zwiększa syntezę białek. Zahamowanie lipolizy zapobiega tworzeniu ciał ketonowych. Farmakodynamika zależna od drogi podania: po wstrzyknięciu podskórnym działanie hipoglikemizujące rozpoczyna się po 10–20 minutach. Początek działania jest około dwukrotnie szybszy niż zwykłej insuliny ludzkiej, a jego zakończenie następuje o około 2 godziny wcześniej niż działanie zwykłej insuliny ludzkiej. Po podaniu dożylnym początek jest szybszy, czas działania krótszy, a maksymalne działanie silniejsze w porównaniu z podaniem podskórnym; po podaniu dożylnym działanie hipoglikemizujące jest takie samo jak zwykłej insuliny ludzkiej. Jedna jednostka wykazuje takie samo działanie hipoglikemizujące jak jedna jednostka zwykłej insuliny ludzkiej. Zależność dawka–efekt: proporcjonalna zależność działania hipoglikemizującego od dawki w zakresie dawek terapeutycznych od 0,075 do 0,15 jednostek/kg mc.; po podaniu dawki 0,3 jednostek/kg mc. lub większej wzrost działania hipoglikemizującego był mniejszy niż proporcjonalnie do zwiększenia dawki.

Cukrzyca wymagająca leczenia insuliną – u dorosłych, młodzieży oraz dzieci od 6. roku życia.

Moc wyrażana w jednostkach swoistych dla insuliny glulizynowej, nietożsamych z jednostkami międzynarodowymi ani z jednostkami mocy innych analogów insuliny. Dawkowanie ustalane indywidualnie. Wpisuje się w schematy łączące insulinę o działaniu pośrednim lub długo działającą (lub analog insuliny podstawowej) z insuliną szybko działającą; możliwe też skojarzenie z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. Podanie podskórne: krótko (0–15 minut) przed posiłkiem lub po nim, ewentualnie w ciągłej infuzji podskórnej. Miejsca: powłoki brzuszne, udo lub mięsień naramienny, a w infuzji ciągłej – powłoki brzuszne. Zmiana miejsc wstrzyknięć i infuzji w obrębie danej okolicy zmniejsza ryzyko lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Wchłanianie nieco szybsze po wstrzyknięciu w powłoki brzuszne niż w inne miejsca. Na szybkość wchłaniania oraz początek i czas działania wpływają miejsce podania, wysiłek fizyczny i inne czynniki. Podanie dożylne: możliwe, wykonywane przez lekarza prowadzącego. Ciągła infuzja podskórna (CSII): z użyciem pompy insulinowej z odpowiednimi cewnikami i zbiornikami. Zestaw do infuzji i zbiornik wymieniane co najmniej co 48 godzin z zachowaniem aseptyki. Przy awarii pompy konieczny alternatywny sposób podawania insuliny. Mieszanie: przy podaniu dożylnym nie mieszać z roztworem glukozy, płynem Ringera ani inną insuliną; w ciągłej infuzji podskórnej nie mieszać z płynami do rozcieńczania ani z innymi insulinami; przy wstrzyknięciu podskórnym nie mieszać z innymi produktami z wyjątkiem insuliny ludzkiej (NPH). Szczególne grupy: w zaburzeniach czynności nerek zapotrzebowanie na insulinę może być obniżone. W niewydolności wątroby zapotrzebowanie może być zmniejszone z powodu osłabionej glukoneogenezy i zwolnionego metabolizmu insuliny. U osób w podeszłym wieku osłabienie czynności nerek może obniżać zapotrzebowanie na insulinę. Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących dzieci poniżej 6 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - hipoglikemia Ostrożnie: - zmiana typu, mocy, pochodzenia lub wytwórcy insuliny (możliwa konieczność modyfikacji dawki) - jednoczesne doustne leczenie przeciwcukrzycowe (możliwa konieczność jego modyfikacji) - cukrzyca insulinozależna (ryzyko hiperglikemii i kwasicy ketonowej przy niewłaściwym dawkowaniu lub przerwaniu leczenia) - długotrwała cukrzyca, neuropatia cukrzycowa, intensywna insulinoterapia oraz jednoczesne stosowanie leków beta-adrenolitycznych (osłabienie objawów ostrzegawczych hipoglikemii) - wzmożony wysiłek fizyczny lub zmiana planu posiłków, zwłaszcza wysiłek bezpośrednio po posiłku (zwiększone ryzyko hipoglikemii) - choroba lub zaburzenia emocjonalne (zmiana zapotrzebowania na insulinę) - obecność metakrezolu, mogącego wywołać reakcje alergiczne - jednoczesne stosowanie z pioglitazonem (ryzyko niewydolności serca, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka) - podawanie w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą pompy (ryzyko hiperglikemii, ketozy i kwasicy ketonowej przy awarii lub błędach obsługi)

Wiele substancji wpływa na metabolizm glukozy, co może zmieniać zapotrzebowanie na insulinę; podczas ich stosowania konieczna może być modyfikacja dawkowania insuliny i szczególnie uważne monitorowanie. Nasilenie działania hipoglikemizującego (ryzyko hipoglikemii): doustne leki przeciwcukrzycowe, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE), dyzopiramid, fibraty, fluoksetyna, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), pentoksyfilina, propoksyfen, salicylany i sulfonamidy przeciwbakteryjne. Działanie hipoglikemizujące mogą nasilać także anaboliki, mebendazol, oktreotyd, niektóre tetracykliny oraz trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny amitryptylina. Osłabienie działania hipoglikemizującego: kortykosteroidy, danazol, diazoksyd, leki moczopędne, glukagon, izoniazyd, pochodne fenotiazyny, somatropina, sympatykomimetyki (epinefryna - adrenalina, salbutamol, terbutalina), hormony tarczycy, estrogeny, progestageny (wchodzące w skład doustnych środków antykoncepcyjnych), inhibitory proteazy oraz atypowe leki przeciwpsychotyczne (olanzapina i klozapina). Zapotrzebowanie na insulinę może zwiększać także chlordiazepoksyd, chlorpromazyna oraz niektóre antagoniści wapnia, jak diltiazem lub nifedypina. Wpływ dwukierunkowy: leki beta-adrenolityczne, klonidyna, sole litu i alkohol mogą zarówno nasilać, jak i osłabiać działanie hipoglikemizujące insuliny. Zmienne zapotrzebowanie może towarzyszyć również cyklofosfamidowi, izoniazydowi i doustnym środkom antykoncepcyjnym. Leki sympatykolityczne – beta-adrenolityki, klonidyna, guanetydyna i rezerpina – mogą zmniejszać wyrównawcze reakcje adrenergiczne lub powodować, że nie wystąpią. W przypadku beta-adrenolityków istnieje kilka doniesień o ciężkiej hipoglikemii, m.in. po propranololu i pindololu; opisano też interakcję z tymololem podawanym w kroplach do oczu. Z powodu wpływu beta-adrenolityków na układ współczulny zwykłe zwiastuny hipoglikemii mogą nie wystąpić, co pozwala na rozwój ciężkiego epizodu, zanim pacjent zorientuje się i zdąży zareagować. Pentamidyna: może spowodować hipoglikemię, po której czasem może wystąpić hiperglikemia. Alkohol: ostrożnie – hamuje glukoneogenezę, dlatego jego działanie jest prawdopodobnie najsilniejsze przy spożyciu bez pokarmu; opisywano ciężkie epizody hipoglikemii u chorych na cukrzycę typu 1 po intensywnym spożyciu alkoholu. Salicylany/aspiryna: powodują umiarkowane zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, jednak istotna klinicznie interakcja w konwencjonalnych dawkach przeciwbólowych wydaje się mało prawdopodobna. Duże dawki aspiryny mogą jednak zmniejszać lub nawet zastępować wymaganą dawkę insuliny; podobnych właściwości można oczekiwać po innych salicylanach. Interferon alfa: u wcześniej dobrze wyrównanego chorego opisano znaczne zwiększenie zapotrzebowania na insulinę po leczeniu interferonem alfa-2a, które szybko zmalało po odstawieniu interferonu.

Hipoglikemia – najczęstsze powikłanie insulinoterapii; szybkość jej wystąpienia i czas trwania zależą od rodzaju preparatu i drogi podania; zwykle wynika z nadmiernej dawki, pominięcia posiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej. Chorzy w podeszłym wieku, z długo trwającą cukrzycą lub ściśle wyrównaną nie odczuwają typowych objawów zwiastunowych; opisywano ograniczenie objawów ostrzegawczych po zmianie insuliny zwierzęcej (zwłaszcza wołowej) na ludzką. Objawy hipoglikemii zwykle pojawiają się nagle; należą do nich zimne poty, chłodna blada skóra, zmęczenie, zdenerwowanie lub drżenie, niepokój, znużenie lub osłabienie, trudności z koncentracją, zawroty głowy, nadmierny głód, zmiany widzenia, ból głowy, nudności i kołatanie serca. Wynikają one m.in. ze wzmożonej aktywności współczulnej (głód, bladość, pocenie się, kołatanie, lęk, drżenie) oraz z zaburzeń ośrodkowych: ból głowy, zaburzenia widzenia, niewyraźna mowa, parestezje ust i palców, zmiany zachowania, upośledzenie sprawności umysłowej. Nieleczona może prowadzić do drgawek i śpiączki, a ciężka postać może wywołać przemijające lub trwałe upośledzenie czynności mózgu, a nawet zgon. Ciężkie epizody hipoglikemii występują u nawet jednej trzeciej leczonych insuliną w ciągu życia. Hiperglikemia (częstość nieznana) – potencjalnie prowadząca do kwasicy ketonowej, przy czym przypadki podczas ciągłej infuzji podskórnej były w większości związane z błędami obsługi lub awarią pompy. Reakcje skórne i tkanki podskórnej: miejscowe reakcje nadwrażliwości (zaczerwienienie, obrzęk, swędzenie w miejscu wstrzyknięcia; często) zwykle przemijające, ustępujące w trakcie dalszego leczenia. Podanie podskórne może powodować lipoatrofię lub lipohipertrofię; lipoatrofia występuje rzadziej po insulinach oczyszczonych niż konwencjonalnych. Lipohipertrofia wiąże się z powtarzanymi wstrzyknięciami w to samo miejsce i zwykle ustępuje po rotacji miejsc iniekcji. Lipodystrofia (rzadko) oraz amyloidoza skórna (częstość nieznana) – mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i powodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Reakcje nadwrażliwości: insulina sporadycznie wywołuje miejscowe lub układowe reakcje nadwrażliwości; reakcje uogólnione mogą przebiegać z pokrzywką, obrzękiem naczynioruchowym i bardzo rzadko reakcjami anafilaktycznymi. Ogólne reakcje nadwrażliwości (niezbyt często) – należą do nich pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, duszność, alergiczne zapalenie skóry i świąd; ciężkie przypadki uogólnionej reakcji alergicznej, w tym anafilaktycznej, mogą stanowić zagrożenie dla życia. Reakcje nadwrażliwości są rzadsze po insulinach oczyszczonych, a insulina wieprzowa jest mniej immunogenna niż wołowa. Nadwrażliwość może być wywołana nie tylko przez samą insulinę, lecz także przez inne składniki preparatu, np. cynk lub protaminę. Inne: przedłużona insulinoterapia może prowadzić do przyrostu masy ciała. U wielu leczonych rozwijają się przeciwciała, których znaczenie kliniczne nie jest w pełni jasne. Ciężki, ostry obrzęk jest rzadkim działaniem niepożądanym, najczęściej na początku leczenia; jego prawdopodobne mechanizmy to retencja sodu wskutek bezpośredniego działania na cewkę nerkową lub wpływ na przepuszczalność naczyń, zwykle samoograniczający się, ustępujący po zmniejszeniu dawki lub po lekach moczopędnych.

Dane u ciężarnych ograniczone (mniej niż 300 przypadków kobiet w ciąży). Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały różnic względem insuliny ludzkiej w zakresie ciąży, rozwoju zarodkowego i płodowego, porodu oraz rozwoju noworodka. Ostrożność przy stosowaniu w ciąży. Kluczowe ścisłe monitorowanie glikemii; u pacjentek z cukrzycą przedciążową oraz z cukrzycą ciążową istotne utrzymanie dobrej kontroli metabolicznej przez cały okres ciąży. Zapotrzebowanie na insulinę zmienne: w I trymestrze zwykle maleje, w II i III wzrasta; bezpośrednio po porodzie szybko się zmniejsza. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy insulina glulizynowa przenika do mleka kobiecego, jednak insulina na ogół nie przenika do mleka i nie wchłania się po podaniu doustnym. U kobiet karmiących piersią może być konieczna modyfikacja dawki insuliny i diety. Płodność: badania na zwierzętach nie wykazały negatywnego wpływu na płodność.

Hipoglikemia, hiperglikemia oraz pogorszenie widzenia mogą zaburzać zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Stwarza to zagrożenie w sytuacjach wymagających szczególnej sprawności, np. podczas prowadzenia samochodu lub obsługi maszyn. Ryzyko jest większe u osób z nieobecnymi lub słabo nasilonymi objawami zapowiadającymi hipoglikemię oraz przy często występującej hipoglikemii; w takich przypadkach należy rozważyć zasadność prowadzenia pojazdów.

Po podaniu doustnym pozbawiona działania hipoglikemizującego wskutek rozkładu w przewodzie pokarmowym; insulina nie wywiera działania hipoglikemizującego po podaniu doustnym, gdyż ulega inaktywacji w przewodzie pokarmowym. Wchłanianie: po wstrzyknięciu podskórnym wchłania się dość szybko, a mimo bardzo krótkiego okresu półtrwania niezmodyfikowanej insuliny we krwi (rzędu kilku minut) czas działania większości postaci jest znacznie dłuższy dzięki formulacji. Szybkość wchłaniania zależy od miejscowego przepływu krwi – z powłok brzusznych szybsze niż z ramienia, a z ramienia szybsze niż z pośladka lub uda. Wchłanianie może być zwiększone przez wysiłek fizyczny; po wstrzyknięciu domięśniowym jest szybsze niż po podskórnym. Insulina ludzka może wchłaniać się z tkanki podskórnej nieco szybciej niż insulina wieprzowa lub wołowa. Metabolizm i eliminacja: jest szybko metabolizowana, głównie w wątrobie, a także w nerkach i tkance mięśniowej; w nerkach ulega wchłanianiu zwrotnemu w cewce proksymalnej i jest albo zwracana do krwi żylnej, albo metabolizowana, przy czym w moczu w postaci niezmienionej wydalana jest tylko niewielka ilość. Insulina glulizynowa Modyfikacja cząsteczki: zastąpienie w insulinie ludzkiej asparaginy w pozycji B3 lizyną oraz lizyny w pozycji B29 kwasem glutaminowym sprzyja szybszemu wchłanianiu. W dawkach 0,075–0,4 j./kg wykazuje proporcjonalne do dawki działanie wczesne, maksymalne i całkowite. Wchłanianie i biodostępność: w porównaniu ze zwykłą insuliną ludzką charakteryzuje się około dwukrotnie szybszym wchłanianiem i około dwukrotnie wyższym stężeniem maksymalnym w osoczu. u chorych na cukrzycę typu 1 po podaniu podskórnym 0,15 j./kg mc. tmax wynosił 55 minut, a Cmax 82 µj./ml – wobec 82 minut i 46 µj./ml dla zwykłej insuliny ludzkiej; średni czas pozostawania w krążeniu ogólnym był krótszy (98 minut) niż dla zwykłej insuliny ludzkiej (161 minut). wchłanianie po podaniu w powłoki brzuszne jest nieco szybsze niż po podaniu w udo, a z mięśnia naramiennego osiąga wartości pośrednie. bezwzględna biodostępność wynosi 70%, jest podobna niezależnie od miejsca wstrzyknięcia i wykazuje niewielką zmienność międzyosobniczą. po podaniu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym odpowiedź ogólnoustrojowa jest silniejsza niż po podaniu podskórnym, z 40-krotnie większym stężeniem maksymalnym. Dystrybucja i eliminacja: po podaniu dożylnym dystrybucja i eliminacja są podobne do zwykłej insuliny ludzkiej – objętość dystrybucji glulizynowej wynosi 13 l, a insuliny ludzkiej 22 l, natomiast okres półtrwania odpowiednio 13 i 18 minut. po podaniu podskórnym eliminacja jest szybsza niż zwykłej insuliny ludzkiej – pozorny okres półtrwania wynosi odpowiednio 42 i 86 minut, a w badaniu obejmującym zdrowych ochotników oraz chorych na cukrzycę typu 1 i 2 mieścił się w przedziale 37–75 minut. wykazuje słabe wiązanie z białkami osocza, podobnie jak insulina ludzka. Zaburzenia czynności nerek: w badaniu u osób bez cukrzycy z różnym stanem czynności nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min, 30–50 ml/min, <30 ml/min) szybkie działanie insuliny glulizynowej było zachowane; zapotrzebowanie na insulinę w niewydolności nerek może być jednak zmniejszone. Ogólnie zmniejszenie dawek insuliny jest zwykle konieczne u chorych z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby. Zaburzenia czynności wątroby: właściwości farmakokinetyczne insuliny glulizynowej nie były badane u chorych z zaburzeniem czynności wątroby. Populacje szczególne: u dzieci (7–11 lat) i młodzieży (12–16 lat) chorych na cukrzycę typu 1 insulina glulizynowa wchłaniała się szybko, a wartości tmax i Cmax były podobne jak u dorosłych. w szerokim zakresie wskaźnika masy ciała szybkie wchłanianie oraz całkowite działanie na ogół się utrzymują.