Insulina ludzka

Hormon regulujący metabolizm węglowodanów, białek i tłuszczów; insulina ludzka należąca do insulin i analogów szybkodziałających, dostępna także w postaciach o pośrednim czasie działania oraz w mieszaninach dwufazowych. Główny bodziec dla wydzielania insuliny stanowi glukoza, choć w regulacji uczestniczy wiele innych czynników, w tym aminokwasy, katecholaminy, glukagon i somatostatyna; wydzielanie nie jest stałe, a jego szczyty pojawiają się w odpowiedzi na przyjęcie pokarmu. Mechanizm działania: wpływ na homeostazę węglowodanów wynika z wiązania insuliny ze swoistymi receptorami na powierzchni komórek tkanek insulinowrażliwych, zwłaszcza wątroby, mięśni i tkanki tłuszczowej; hamuje wątrobowe wytwarzanie glukozy i nasila obwodowy jej wychwyt, obniżając w ten sposób stężenie glukozy we krwi. Prowadzi to do zahamowania glukogenolizy i glukoneogenezy w wątrobie oraz nasilenia transportu glukozy do komórek mięśniowych i tłuszczowych i zwiększenia jej wewnątrzkomórkowego zużycia. Działanie metaboliczne pozawęglowodanowe: hamuje lipolizę, zapobiegając tworzeniu ciał ketonowych. Pobudza syntezę kwasów tłuszczowych, a także syntezę białek, hamując ich rozpad w mięśniach i innych tkankach.

Cukrzyca wymagająca leczenia insuliną.

Siła działania insuliny ludzkiej wyrażana w jednostkach międzynarodowych. Dawkowanie ustalane indywidualnie, zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta; insulina szybkodziałająca może być stosowana samodzielnie lub w skojarzeniu z insuliną o pośrednim czasie działania lub długodziałającą, przed planowanym posiłkiem lub przekąską. O liczbie wstrzyknięć w ciągu doby decyduje lekarz; postać o pośrednim/długim czasie działania stosowana w monoterapii lub równocześnie z insulinami szybkodziałającymi, a w intensywnej insulinoterapii jako insulina bazowa – wstrzyknięcie wieczorne i (lub) poranne – z insulinami szybkodziałającymi podawanymi z posiłkami. Zapotrzebowanie: zwykle 0,3–1,0 j.m./kg mc./dobę. Dostosowanie dawki może być konieczne przy zwiększeniu aktywności fizycznej, zmianie diety lub w chorobach współistniejących. Dokładną dawkę określa się na podstawie regularnego monitorowania stężenia glukozy we krwi i w moczu. Szczególne grupy pacjentów: Podeszły wiek – zalecane szczególnie staranne monitorowanie stężenia glukozy oraz indywidualne dostosowanie dawki. Powyżej 70 lat, ze względu na większe ryzyko znacznego obniżenia stężenia glukozy, nie należy dążyć do normoglikemii; zalecany algorytm dwóch wstrzyknięć na dobę, a utrzymanie glikemii poniżej progu nerkowego jest często wystarczające. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby – mogą zmniejszać zapotrzebowanie na insulinę. Okres półtrwania insuliny w surowicy ulega wydłużeniu i wzrasta jej stężenie we krwi; przy klirensie kreatyniny poniżej 60 ml/min eliminacja nerkowa znacznie się zmniejsza, co może mieć znaczenie kliniczne. Dawkę należy odpowiednio zmniejszyć. Otyłość – może być konieczne zwiększenie dawek insuliny. Zmiana z innych insulin – może być konieczne dostosowanie dawki insuliny szybkodziałającej i dawki insuliny bazowej. Przy zmianie z insulin o pośrednim lub długim czasie działania konieczne bywa dostosowanie dawki i czasu podawania. W czasie zmiany i przez kilka tygodni po niej zalecane dokładne monitorowanie glikemii. Sposób podania: Wstrzyknięcie podskórne w okolicę brzucha, uda, pośladka lub mięśnia naramiennego. Miejsca wstrzyknięć zmieniane w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Wstrzyknięcie w uniesiony fałd skóry zmniejsza ryzyko niezamierzonego podania domięśniowego. Igła powinna pozostać pod skórą co najmniej 6 sekund, by zapewnić podanie całej dawki. Czas działania zależny od dawki, miejsca wstrzyknięcia, przepływu krwi, temperatury i aktywności fizycznej. Dla insuliny szybkodziałającej: wchłanianie z okolicy brzucha jest szybsze niż z innych miejsc; wstrzyknięcie do 30 minut przed posiłkiem lub przekąską zawierającą węglowodany. Dla insuliny o dłuższym działaniu: wstrzyknięcie w udo powoduje wolniejsze i mniej zmienne wchłanianie niż w innych miejscach. Podanie dożylne (tylko roztwór insuliny szybkodziałającej): w razie konieczności dożylnie przez fachowy personel medyczny. Zestaw do wlewu o stężeniu 0,05–1,0 j.m./ml w roztworach 0,9% chlorku sodu, 5% dekstrozy oraz 10% dekstrozy z chlorkiem potasu 40 mmol/l, w workach polipropylenowych, stabilny w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Część insuliny ulega wstępnej adsorpcji na materiale worka infuzyjnego. Podczas wlewu należy monitorować stężenie glukozy. Zawiesin insuliny nigdy nie podaje się dożylnie. Roztwór insuliny szybkodziałającej nie powinien być stosowany w pompach insulinowych do ciągłego podawania podskórnego ze względu na możliwość precypitacji w drenach; zawiesin insuliny również nie stosuje się w pompach insulinowych. Postać dawkowana: wstrzykiwacz umożliwia wybór dawki w zakresie 1–50 jednostek co 1 jednostkę lub 1–60 jednostek co 1 jednostkę. Wstrzyknięcia w różne miejsca w obrębie jednego regionu anatomicznego, tak aby to samo miejsce nie było wykorzystywane częściej niż około raz w miesiącu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - hipoglikemia Ostrożnie: - nieodpowiednie dawkowanie lub przerwanie leczenia, zwłaszcza w cukrzycy typu 1, grożące hiperglikemią i cukrzycową kwasicą ketonową - choroby współistniejące, szczególnie zakażenia i stany gorączkowe, zwiększające zapotrzebowanie na insulinę - niewydolność wątroby i nerek, wymagająca zmniejszenia dawki insuliny - choroby nadnerczy, przysadki lub tarczycy mogące wymagać zmiany dawki - współistniejąca niedoczynność przysadki i nadnerczy zwiększająca ryzyko hipoglikemii - długotrwała cukrzyca z możliwym brakiem objawów zapowiadających hipoglikemię - znaczna poprawa kontroli glikemii, np. przy intensywnym leczeniu, mogąca zmieniać wczesne objawy hipoglikemii - zmiana z innego typu insuliny mogąca osłabić lub zmienić objawy zapowiadające hipoglikemię - skojarzenie z pioglitazonem, zwłaszcza u obciążonych ryzykiem niewydolności serca - obszary lipodystrofii i amyloidozy skórnej z opóźnionym wchłanianiem insuliny i pogorszoną kontrolą glikemii

Wiele leków wpływa na stężenie glukozy we krwi i może zmieniać zapotrzebowanie na insulinę. Zmniejszają zapotrzebowanie (nasilają działanie hipoglikemizujące): doustne leki przeciwcukrzycowe, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI), salicylany, steroidy anaboliczne i sulfonamidy. Ponadto substancje o działaniu hipoglikemizującym lub zmniejszające zapotrzebowanie na insulinę obejmują disopyramid, fenfluraminę, guanetydynę, mebendazol, oktreotyd, niektóre tetracykliny oraz trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny amitryptylinę. Leki β-adrenolityczne wymagają szczególnej uwagi – mogą maskować objawy hipoglikemii. Z powodu wpływu na układ współczulny zwykłe objawy zwiastujące hipoglikemię mogą nie wystąpić, co pozwala rozwinąć się ciężkiemu epizodowi, zanim pacjent zdąży zareagować. Opisywano ciężką hipoglikemię po propranololu lub pindololu; istnieją też pewne dowody interakcji z metoprololem, natomiast dla niektórych bardziej selektywnych β-adrenolityków dowody są nikłe. Zwiększają zapotrzebowanie (osłabiają działanie insuliny): estrogeny (w tym doustne środki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza), hormony tarczycy, związki litu, danazol, środki sympatykomimetyczne (np. epinefryna, terbutalina), kwas nikotynowy, glikokortykosteroidy oraz fenytoina. Ponadto chlordiazepoksyd, chlorpromazyna, niektóre antagoniści wapnia, jak diltiazem lub nifedypina, kortykosteroidy, diazoksyd oraz leki tiazydowe. Zmiana zapotrzebowania w obu kierunkach (zwiększenie lub zmniejszenie): cyklofosfamid, izoniazyd oraz doustne środki antykoncepcyjne. Podobnie oktreotyd i lanreotyd mogą zwiększać lub zmniejszać zapotrzebowanie na insulinę. Interakcje szczegółowe: inhibitory ACE, choć preferowane u pacjentów z cukrzycą z nadciśnieniem lub początkową nefropatią, mogą zwiększać wrażliwość na insulinę i tym samym zmniejszać jej zapotrzebowanie. Aspiryna – powoduje umiarkowane obniżenie stężenia glukozy we krwi, przy czym istotna klinicznie interakcja przy zwykłych dawkach przeciwbólowych wydaje się mało prawdopodobna. Duże dawki aspiryny mogą jednak zmniejszać, a nawet zastępować wymaganą dawkę insuliny; podobnych właściwości można oczekiwać po innych salicylanach. Antagoniści wapnia – opisywano nasilenie cukrzycy po diltiazemie oraz działanie diabetogenne nifedypiny, choć doniesienia o istotnych zaburzeniach kontroli metabolicznej są rzadkie. Interferony – u wcześniej dobrze kontrolowanego pacjenta znacznie wzrosło zapotrzebowanie na insulinę po leczeniu interferonem alfa-2a i szybko spadło po jego odstawieniu.

Hipoglikemia – najczęściej występujące powikłanie stosowania produktów insulinowych; może wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania. Klasyfikowana jako bardzo często (≥ 1/10) – hipoglikemia. Do jej wystąpienia predysponują ponadto opuszczenie posiłku oraz wzmożona aktywność fizyczna. Szybkość narastania i czas trwania mogą zmieniać się w zależności od rodzaju preparatu i drogi podania. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego upośledzenia czynności mózgu, a nawet śmierci. Objawy zwykle pojawiają się nagle: zimne poty, chłodna blada skóra, znużenie, nerwowość lub drżenie, niepokój, nienaturalne uczucie zmęczenia lub osłabienia, stan splątania, zaburzenie koncentracji, senność, uczucie silnego głodu, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności i kołatanie serca. U pacjentów w podeszłym wieku, z ciasno kontrolowaną cukrzycą lub długotrwającą cukrzycą typowe wczesne objawy ostrzegawcze mogą nie wystąpić. Utrata świadomości zapowiadającej hipoglikemii narasta też wraz z czasem trwania cukrzycy, a powtarzające się epizody hipoglikemii wydają się wyzwalać adaptacyjne oszczędzanie glukozy w mózgu, przez co hipoglikemia może rozwijać się bez ostrzeżenia. Reakcje nadwrażliwości. Miejscowo: na początku leczenia insuliną mogą wystąpić reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból, zaczerwienienie, pokrzywka, stan zapalny, zasinienie, obrzęk i świąd), zwykle przemijające; klasyfikowane jako niezbyt często – reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Odczyny miejscowe, charakteryzujące się rumieniem i świądem w miejscu wstrzyknięcia, zwykle ustępują w miarę kontynuacji leczenia. Uogólniona nadwrażliwość: niezbyt często – pokrzywka, wysypka. Uogólnione reakcje nadwrażliwości (w tym uogólniona wysypka skórna, świąd, poty, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obrzęk naczynioruchowy, trudności w oddychaniu, kołatanie serca i spadek ciśnienia krwi) występują bardzo rzadko, lecz mogą stanowić zagrożenie życia (reakcje anafilaktyczne). Reakcje nadwrażliwości występują rzadziej przy insulinach oczyszczonych niż konwencjonalnych, a insulina wieprzowa jest mniej immunogenna niż wołowa. Reakcje nadwrażliwości mogą być wywołane nie tylko przez samą insulinę, lecz również przez inne składniki preparatu, takie jak cynk lub protamina. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Insulina podawana podskórnie może powodować lipoatrofię lub lipohipertrofię. Lipodystrofia klasyfikowana jest jako niezbyt często – lipodystrofia, a amyloidoza skórna – z częstością nieznaną. Lipodystrofia (w tym lipohipertrofia, lipoatrofia) i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Lipohipertrofia zwykle wiąże się z powtarzanymi wstrzyknięciami w to samo miejsce i zwykle ustępuje po rotacji miejsc podania. Zaburzenia oka. Zaburzenia refrakcji – niezbyt często. Intensyfikacja leczenia insuliną z szybką poprawą kontroli glikemii może być związana z przemijającym nasileniem się objawów retinopatii cukrzycowej, podczas gdy długotrwała poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko postępu retinopatii cukrzycowej. Retinopatia cukrzycowa – bardzo rzadko. Zaburzenia układu nerwowego. Szybka poprawa kontroli glikemii może być związana ze stanem określanym jako ostra neuropatia bólowa, która zwykle przemija. Neuropatia obwodowa (neuropatia bólowa) – niezbyt często. Zaburzenia ogólne. Obrzęk – niezbyt często. Ciężki, ostry obrzęk jest rzadkim działaniem niepożądanym, występującym najczęściej na początku leczenia; jest zwykle samoograniczający się, ale reaguje na zmniejszenie dawki insuliny lub leczenie moczopędne. Inne. Długotrwała insulinoterapia może prowadzić do przyrostu masy ciała. U wielu pacjentów leczonych insuliną, zwierzęcą lub ludzką, rozwijają się przeciwciała, których znaczenie kliniczne nie jest w pełni jasne.

Bez ograniczeń w leczeniu cukrzycy w ciąży, gdyż insulina nie przenika przez barierę łożyskową. Zarówno hipoglikemia, jak i hiperglikemia w źle kontrolowanej cukrzycy zwiększają ryzyko wewnątrzmacicznego uszkodzenia i śmierci płodu. W okresie ciąży lub jej planowania wskazane wzmożone monitorowanie glikemii i stanu pacjentki; należy bezwzględnie dążyć do prawidłowych wartości stężenia cukru we krwi w okresie rozrodczym. Zmienne zapotrzebowanie: zwykle zmniejsza się w pierwszym trymestrze i stopniowo zwiększa w drugim i trzecim trymestrze. W końcowym etapie ciąży zapotrzebowanie na insulinę jest około dwukrotnie większe w porównaniu z okresem przed ciążą. Po porodzie zapotrzebowanie zazwyczaj szybko wraca do wartości sprzed okresu ciąży; zmniejsza się już w momencie wystąpienia czynności porodowej. Laktacja bez ograniczeń – insulina nie przenika do mleka ludzkiego, a pacjentki leczone insuliną mogą karmić piersią. Leczenie insuliną matek karmiących nie stwarza zagrożenia dla dziecka, jednak często konieczna jest zmiana dawki insuliny. Płodność: badania na zwierzętach dotyczące wpływu insuliny ludzkiej na reprodukcję nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność.

Zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn może być upośledzona przez hipoglikemię: w przypadku wystąpienia hipoglikemii może dojść do osłabienia zdolności koncentracji i zwolnienia czasu reakcji, co może stanowić ryzyko w sytuacjach, w których zdolności te są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn). Ryzyko jest większe w początkowym okresie leczenia insuliną, w czasie zmiany produktu, w przypadku stresu psychicznego lub fizycznego albo jeśli pacjent nie rozpoznaje objawów hipoglikemii. Szczególną ostrożność zaleca się, gdy objawy zapowiadające hipoglikemię są słabo nasilone lub nie występują, lub gdy hipoglikemia występuje często; w takich przypadkach należy rozważyć, czy prowadzenie pojazdów jest możliwe. Podczas kierowania pojazdem powinno unikać się sytuacji mogących prowadzić do wystąpienia hipoglikemii, a w czasie dłuższej podróży zalecana jest kontrola stężenia glukozy we krwi.

Okres półtrwania insuliny w krwiobiegu jest bardzo krótki – wynosi kilka minut. Okres połowicznej eliminacji (t1/2) insuliny z surowicy krwi, po podskórnym wstrzyknięciu, wynosi kilka minut, a w niewydolności nerek ulega on wydłużeniu. Ponieważ okres półtrwania insuliny w krwiobiegu wynosi kilka minut, działanie preparatu insuliny jest zatem określone wyłącznie przez charakterystykę wchłaniania. Wchłanianie i zmienność. Na proces ten wpływa wiele czynników (np. dawka insuliny, droga i miejsce podania, grubość podskórnej tkanki tłuszczowej, typ cukrzycy); farmakokinetyka insulinowych produktów leczniczych podlega zatem zmienności wewnątrz- i międzyosobniczej. Dodatkowo istotne są cechy produktu, miejsce wstrzyknięcia (udo, ramię), grubość podskórnej tkanki tłuszczowej, różnice osobnicze pacjentów i różne czynniki fizjologiczne, np. temperatura ciała, wysiłek fizyczny. W tkance podskórnej po wstrzyknięciu produktu insuliny dochodzi do uwolnienia monomerów i dimerów insuliny; przez ścianę naczyń włosowatych wchłaniają się głównie monomery. Szybkość wchłaniania zależy od miejsca podania – absorpcja z brzucha jest szybsza niż z ramienia, a z ramienia szybsza niż z pośladka lub uda. Wchłanianie może być również zwiększone przez wysiłek fizyczny. Wchłanianie insuliny po wstrzyknięciu domięśniowym jest szybsze niż po podskórnym. Maksymalne stężenie w osoczu zależy od postaci: przy podaniu podskórnym insuliny rozpuszczalnej (krótko działającej) maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 1,5 do 2,5 godzin po podaniu podskórnym, natomiast dla insuliny izofanowej maksymalne stężenie insuliny w osoczu występuje w ciągu 2 do 18 godzin po podaniu podskórnym. Dystrybucja. Nie stwierdzono całkowitego wiązania z białkami osocza, z wyjątkiem krążących przeciwciał insulinowych (o ile są obecne). Metabolizm. Insulina nie ma działania hipoglikemizującego po podaniu doustnym, gdyż jest inaktywowana w przewodzie pokarmowym. Metabolizowana szybko – insulina jest rapidnie metabolizowana, głównie w wątrobie, ale także w nerkach i tkance mięśniowej; w nerkach ulega reabsorpcji w kanaliku bliższym i albo powraca do krwi żylnej, albo jest metabolizowana, przy czym tylko niewielka ilość wydalana jest w moczu w postaci niezmienionej. Insulina ludzka jest rozkładana przez proteazę insulinową lub enzymy rozkładające insulinę i prawdopodobnie białkową izomerazę dwusiarczkową; poznano wiele miejsc rozpadu (hydrolizy) cząsteczki insuliny ludzkiej, a żaden z metabolitów pochodzący z procesu rozpadu nie jest aktywny. Eliminacja. Końcowy okres półtrwania insuliny jest zależny od szybkości wchłaniania z tkanki podskórnej i jest raczej miarą wchłaniania niż eliminacji per se insuliny z osocza. Wartości t1/2 zależnie od postaci: około 2–5 godzin oraz około 5–10 godzin. Niewydolność nerek i wątroby. Zmniejszenie dawki jest zwykle konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.