Ipilimumab

Przeciwciało monoklonalne przeciwnowotworowe, immunoglobulina klasy IgG1 skierowana przeciwko antygenowi CTLA-4 cytotoksycznych limfocytów T; CTLA-4 to receptor powierzchniowy komórki uczestniczący w hamowaniu (downregulacji) aktywacji limfocytów T. Ipilimumab jest inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego CTLA-4, który blokuje hamujące sygnały dla limfocytów T indukowane drogą CTLA-4, zwiększając liczbę aktywowanych limfocytów T efektorowych mobilizowanych do bezpośredniego ataku immunologicznego przeciwko komórkom nowotworowym. Blokada CTLA-4 może również zmniejszać czynność regulacyjną limfocytów T, która może brać udział w odpowiedzi immunologicznej przeciwko guzowi. Możliwe jest selektywne zmniejszenie liczby limfocytów T regulatorowych w guzie, prowadzące do wzrostu proporcji limfocytów T efektorowych do regulatorowych wewnątrz guza, co powoduje śmierć komórek nowotworowych. Działanie farmakodynamiczne: u pacjentów z czerniakiem leczonych ipilimumabem średnia bezwzględna liczba limfocytów we krwi obwodowej (ALC) wzrastała przez cały okres indukcji; w badaniach 2. fazy wzrost ten był zależny od dawki. We krwi obwodowej obserwowano średni wzrost odsetka aktywowanych limfocytów T HLA-DR+ CD4+ i CD8+, zgodny z mechanizmem działania. Obserwowano także średni wzrost odsetka limfocytów T (CCR7+ CD45RA−) CD4+ oraz CD8+ odpowiedzialnych za główną pamięć immunologiczną oraz mniejszy, ale znamienny średni wzrost odsetka limfocytów T (CCR7− CD45RA−) CD8+ odpowiedzialnych za pamięć efektorową.

Czerniak: w monoterapii lub w skojarzeniu z niwolumabem – leczenie zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej. Rak nerkowokomórkowy: w skojarzeniu z niwolumabem, leczenie pierwszej linii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego u dorosłych pacjentów z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem. Niedrobnokomórkowy rak płuca: w skojarzeniu z niwolumabem i 2 cyklami chemioterapii opartej na pochodnych platyny, leczenie pierwszej linii niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami u dorosłych, u których w tkance nowotworowej nie występują mutacje aktywujące w genie EGFR lub translokacje w genie ALK. Złośliwy międzybłoniak opłucnej: w skojarzeniu z niwolumabem, leczenie pierwszej linii nieoperacyjnego złośliwego międzybłoniaka opłucnej u dorosłych pacjentów. Rak jelita grubego, w tym odbytnicy, z zaburzeniami mechanizmów naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów DNA (dMMR) lub z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H): w skojarzeniu z niwolumabem, u dorosłych – pierwsza linia leczenia nieoperacyjnego lub z przerzutami raka jelita grubego, w tym odbytnicy; oraz leczenie postaci z przerzutami po wcześniejszej chemioterapii skojarzonej opartej na fluoropirymidynie. Płaskonabłonkowy rak przełyku: w skojarzeniu z niwolumabem, leczenie pierwszej linii zaawansowanego, nieoperacyjnego, nawrotowego lub z przerzutami płaskonabłonkowego raka przełyku u dorosłych pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%. Rak wątrobowokomórkowy: w skojarzeniu z niwolumabem, leczenie pierwszej linii nieoperacyjnego lub zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego u dorosłych pacjentów.

Leczenie inicjują i nadzorują lekarze doświadczeni w terapii nowotworów. Podawany dożylnie we wlewie trwającym 30 minut; niedopuszczalne szybkie wstrzyknięcie dożylne ani bolus. Można podawać bez rozcieńczania lub po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) albo glukozy 50 mg/ml (5%) do stężenia 1–4 mg/ml. Monoterapia – czerniak: dorośli i młodzież ≥12 lat – dawka indukcyjna 3 mg/kg mc. dożylnie w ciągu 30 minut co 3 tygodnie, łącznie 4 dawki. Cały kurs indukcji (4 dawki) należy podać przy dobrej tolerancji, niezależnie od pojawienia się nowych zmian lub powiększenia istniejących; ocenę odpowiedzi guza przeprowadza się dopiero po zakończeniu indukcji. W skojarzeniu z niwolumabem – czerniak: u dorosłych i młodzieży ≥12 lat o masie ciała ≥50 kg – 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem 1 mg/kg mc., dożylnie co 3 tygodnie przez pierwsze 4 dawki, następnie monoterapia niwolumabem 240 mg co 2 tygodnie albo 480 mg co 4 tygodnie. U młodzieży ≥12 lat o masie ciała <50 kg – 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem 1 mg/kg mc. co 3 tygodnie przez pierwsze 4 dawki, potem monoterapia niwolumabem 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie albo 6 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Rak nerkowokomórkowy: 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem 3 mg/kg mc. dożylnie co 3 tygodnie przez pierwsze 4 dawki, następnie monoterapia niwolumabem 240 mg co 2 tygodnie albo 480 mg co 4 tygodnie. Rak jelita grubego z dMMR lub MSI-H: w pierwszej linii – 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem 240 mg dożylnie co 3 tygodnie, maksymalnie 4 dawki, następnie monoterapia niwolumabem 240 mg co 2 tygodnie albo 480 mg co 4 tygodnie. Po wcześniejszej chemioterapii skojarzonej opartej na fluoropirymidynie – 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem 3 mg/kg mc. co 3 tygodnie przez pierwsze 4 dawki, następnie niwolumab 240 mg co 2 tygodnie. Leczenie niwolumabem kontynuuje się do progresji choroby, wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub do 24 miesięcy u pacjentów bez progresji. Złośliwy międzybłoniak opłucnej: 1 mg/kg mc. dożylnie w ciągu 30 minut co 6 tygodni w skojarzeniu z niwolumabem 360 mg dożylnie co 3 tygodnie; leczenie do 24 miesięcy u pacjentów bez progresji. Płaskonabłonkowy rak przełyku: 1 mg/kg mc. dożylnie w ciągu 30 minut co 6 tygodni w skojarzeniu z niwolumabem 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 360 mg co 3 tygodnie. Leczenie do progresji, niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub do 24 miesięcy u pacjentów bez progresji. Rak wątrobowokomórkowy: 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem 1 mg/kg mc. dożylnie co 3 tygodnie, maksymalnie 4 dawki, następnie monoterapia niwolumabem 240 mg co 2 tygodnie albo 480 mg co 4 tygodnie; kontynuacja do progresji, niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub do 24 miesięcy. W skojarzeniu z niwolumabem i chemioterapią – niedrobnokomórkowy rak płuca: 1 mg/kg mc. dożylnie w ciągu 30 minut co 6 tygodni w skojarzeniu z niwolumabem 360 mg co 3 tygodnie oraz chemioterapią opartą na pochodnych platyny co 3 tygodnie. Po 2 cyklach chemioterapii kontynuuje się 1 mg/kg mc. co 6 tygodni z niwolumabem 360 mg co 3 tygodnie; do progresji, niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub do 24 miesięcy u pacjentów bez progresji. Czas trwania i modyfikacje: nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki; zależnie od bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne opóźnienie podania lub przerwanie leczenia. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego mogą wymagać wstrzymania dawki lub odstawienia oraz podawania dużych dawek kortykosteroidów ogólnoustrojowo, a w wybranych przypadkach innego leku immunosupresyjnego. W leczeniu skojarzonym z niwolumabem wstrzymanie jednego produktu wymaga wstrzymania również drugiego. Przed rozpoczęciem i przed każdą dawką wykonuje się badania czynności wątroby i tarczycy oraz ocenia objawy działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego, w tym biegunki lub zapalenia jelita grubego. Sekwencja podania: w skojarzeniu z niwolumabem lub z niwolumabem i chemioterapią niwolumab podaje się jako pierwszy, następnie ipilimumab, a potem chemioterapię (jeśli dotyczy) tego samego dnia; do każdego wlewu stosuje się osobne worki infuzyjne i filtry. Populacje szczególne: u dzieci w wieku poniżej 12 lat stosowanie jest niewskazane. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności skojarzenia z niwolumabem u dzieci poniżej 18 lat, z wyjątkiem młodzieży ≥12 lat z czerniakiem. U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności w porównaniu z młodszymi.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dzieci w wieku poniżej 12 lat Ostrożnie: - wcześniejsza ciężka lub zagrażająca życiu reakcja skórna po immunostymulacyjnej terapii przeciwnowotworowej - ciężka choroba autoimmunologiczna, w której dalsza aktywacja układu immunologicznego mogłaby stanowić nieuchronne zagrożenie życia - choroby autoimmunologiczne w wywiadzie - biorcy przeszczepów narządów litych z uwagi na ryzyko odrzucenia narządu - choroby serca oraz płuc, zaburzenia równowagi elektrolitowej i odwodnienie przy leczeniu skojarzonym z niwolumabem - jednoczesne stosowanie z wemurafenibem - podanie po wcześniejszym leczeniu wemurafenibem ze względu na nasilenie działań niepożądanych skóry - rak wątrobowokomórkowy w stadium C według klasyfikacji Childa-Pugha - rak wątrobowokomórkowy w stadium B według klasyfikacji Childa-Pugha - wcześniejsze przeszczepienie wątroby, encefalopatia wątrobowa w wywiadzie lub klinicznie istotne wodobrzusze - zakażenie HIV lub aktywne współzakażenie HBV i HCV bądź HBV i HDV - ryzyko limfohistiocytozy hemofagocytarnej podczas monoterapii lub skojarzenia z inhibitorem PD-1 lub PD-L1 - młodzież w wieku 12 lat i powyżej z uwagi na ograniczone dane - pacjenci w podeszłym wieku (≥ 75 lat) leczeni skojarzeniem z niwolumabem i chemioterapią - czerniak z szybko postępującą chorobą wobec opóźnionego początku działania leczenia skojarzonego - płaskonabłonkowy rak przełyku z gorszym rokowaniem lub agresywną postacią choroby - rak wątrobowokomórkowy z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi

Nie jest metabolizowany przez cytochrom P450 ani inne enzymy metabolizujące leki. W badaniach u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, obejmujących monoterapię oraz skojarzenie z dakarbazyną lub paklitakselem/karboplatyną, nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych z izozymami CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 i CYP3A4 ani z paklitakselem/karboplatyną, dakarbazyną i jej metabolitem AIC. Kortykosteroidy: ogólnoustrojowe kortykosteroidy należy odstawić przed rozpoczęciem terapii z uwagi na możliwe osłabienie aktywności farmakodynamicznej i skuteczności ipilimumabu. Natomiast po rozpoczęciu leczenia kortykosteroidy oraz inne leki immunosupresyjne można stosować w terapii działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego, bez widocznego wpływu na skuteczność. Leki przeciwzakrzepowe: zwiększają ryzyko krwotoków z przewodu pokarmowego, które są działaniem niepożądanym ipilimumabu, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu konieczne jest ścisłe monitorowanie.

Charakter działań niepożądanych: ipilimumab, przez zwiększenie lub nadmierną aktywność układu immunologicznego, wywołuje przede wszystkim reakcje pochodzenia immunologicznego, z których większość, w tym ciężkie działania, ustępuje po włączeniu odpowiedniego leczenia lub zaprzestaniu podawania ipilimumabu. Monoterapia (dawka 3 mg/kg mc.). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥ 10% pacjentów) była biegunka, wysypka, świąd, zmęczenie, nudności, wymioty, zmniejszenie łaknienia i ból brzucha. Większość miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Leczenie ipilimumabem przerwano z powodu działań niepożądanych u 10% pacjentów. Bardzo często: zmniejszenie łaknienia; biegunka, wymioty, nudności, zaparcie, ból brzucha; wysypka, świąd; bóle mięśniowo-szkieletowe; zmęczenie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, obrzęk, ból. Zakażenia – często: posocznica, zakażenie układu moczowego, zakażenie układu oddechowego; niezbyt często: wstrząs septyczny, zapalenie płuc. Nowotwory – często: ból w obrębie guza; niezbyt często: zespół paranowotworowy. Krew i układ chłonny – często: niedokrwistość, limfopenia, małopłytkowość, neutropenia; niezbyt często: niedokrwistość hemolityczna, eozynofilia; częstość nieznana: limfohistiocytoza hemofagocytarna. Układ immunologiczny – niezbyt często: nadwrażliwość; bardzo rzadko: reakcja anafilaktyczna; częstość nieznana: odrzucenie przeszczepionego narządu litego. Zaburzenia endokrynologiczne – często: niedoczynność przysadki mózgowej, niedoczynność tarczycy; niezbyt często: niewydolność nadnerczy, wtórna niewydolność nadnerczy, nadczynność tarczycy, hipogonadyzm; rzadko: autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, zapalenie tarczycy. Metabolizm – często: odwodnienie, hipokaliemia, zmniejszenie masy ciała, hiponatremia; niezbyt często: zasadowica, hipofosfatemia, zespół rozpadu guza, hipokalcemia; rzadko: cukrzyca typu 1 (w tym cukrzycowa kwasica ketonowa). Zaburzenia psychiczne – często: stan splątania, depresja; niezbyt często: zmiany stanu umysłowego, zmniejszenie libido. Układ nerwowy – często: obwodowa neuropatia czuciowa, zawroty głowy, ból głowy, senność, neuropatia nerwów czaszkowych, obrzęk mózgu, neuropatia obwodowa; niezbyt często: zespół Guillain-Barré, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (aseptyczne), autoimmunologiczna neuropatia ośrodkowa (zapalenie mózgu), omdlenie, ataksja, drżenie, mioklonie, dyzartria; rzadko: miastenia; częstość nieznana: zapalenie rdzenia kręgowego. Oczy – często: niewyraźne widzenie, ból oka; niezbyt często: zapalenie błony naczyniowej oka, krwawienie do ciała szklistego, zapalenie tęczówki, obrzęk oka, zapalenie powiek, zmniejszenie ostrości widzenia, uczucie obecności ciała obcego w oczach, zapalenie spojówek; rzadko: zespół Vogta-Koyanagi-Harady, surowicze odwarstwienie siatkówki. Serce – często: arytmia, migotanie przedsionków. Naczynia – często: zmniejszenie ciśnienia, uderzenie gorąca; niezbyt często: zapalenie naczyń, angiopatia, niedokrwienie obwodowe, hipotonia ortostatyczna; rzadko: zapalenie tętnicy skroniowej. Układ oddechowy – często: duszność, kaszel, alergiczny nieżyt nosa; niezbyt często: niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), nacieki w płucach, obrzęk płuc, zapalenie płuc. Przewód pokarmowy – często: krwawienie z układu pokarmowego, zapalenie jelita, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie błon śluzowych, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie jamy ustnej; niezbyt często: perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita grubego, perforacja jelit, zapalenie otrzewnej, zapalenie uchyłków, zapalenie trzustki, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, wrzód żołądka, wrzód jelita grubego, zapalenie przełyku, niedrożność jelit, zapalenie odbytu; rzadko: zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, celiaklia. Wątroba – często: nieprawidłowa czynność wątroby; niezbyt często: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, powiększenie wątroby, żółtaczka. Skóra – bardzo często: wysypka, świąd; często: zapalenie skóry, rumień, bielactwo, pokrzywka, wyprysk, łysienie, nocne poty, suchość skóry; niezbyt często: toksyczna nekroliza naskórka, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łuszczenie skóry, zmiany koloru włosów; rzadko: rumień wielopostaciowy, łuszczyca, polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS); częstość nieznana: pemfigoid. Skojarzenie z niwolumabem (z chemioterapią lub bez). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 10%) były: zmęczenie (47%), biegunka (35%), wysypka (37%), nudności (27%), świąd (29%), bóle mięśniowo-szkieletowe (26%), gorączka (23%), zmniejszenie łaknienia (22%), kaszel (21%), ból brzucha (18%), wymioty (18%), zaparcie (18%), ból stawów (18%), duszność (17%), niedoczynność tarczycy (16%), ból głowy (15%), zakażenie górnych dróg oddechowych (13%), obrzęk (13%) i zawroty głowy (10%). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.–5. wynosiła 66% dla ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii), z odsetkiem 1,0% działań niepożądanych zakończonych zgonem, przypisanych do badanego leku. W skojarzeniu – dodatkowo bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych; niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, limfocytopenia, neutropenia; niedoczynność tarczycy; zmniejszenie łaknienia, hiperglikemia, hipoglikemia. Zaburzenia immunologiczne – często: reakcja związana z wlewem dożylnym (w tym zespół uwalniania cytokin), nadwrażliwość; rzadko: sarkoidoza. Endokrynologiczne – często: nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy, niewydolność nadnerczy, zapalenie przysadki, niedoczynność przysadki, cukrzyca; niezbyt często: kwasica ketonowa; rzadko: niedoczynność przytarczyc. Serce – często: częstoskurcz, migotanie przedsionków; niezbyt często: zapalenie mięśnia sercowego, arytmia (w tym arytmia komorowa), bradykardia; częstość nieznana: zaburzenia osierdzia. Układ nerwowy – niezbyt często: polineuropatia, porażenie nerwu strzałkowego, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego (w tym niedowład nerwu twarzowego i nerwu odwodzącego), zapalenie mózgu, miastenia rzekomoporaźna, zespół nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii rzekomoporaźnej; rzadko: zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie nerwów, zapalenie rdzenia kręgowego (w tym poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego). Przewód pokarmowy – często: zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki, zapalenie jamy ustnej, zapalenie żołądka, suchość w ustach; niezbyt często: zapalenie dwunastnicy; rzadko: perforacja jelit, zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, celiaklia. Skóra – niezbyt często: zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, inne zmiany liszajowate; rzadko: toksyczna nekroliza naskórka, liszaj twardzinowy. Nerki – często: niewydolność nerek (w tym ostre uszkodzenie nerek); niezbyt często: kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie nerek; rzadko: niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. Naczynia – często: nadciśnienie. Mięśniowo-szkieletowe – bardzo często: bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów; często: skurcze mięśni, słabość mięśniowa, zapalenie stawów; niezbyt często: reumatyczny ból wielomięśniowy, miopatia, zapalenie mięśni (w tym zapalenie wielomięśniowe); rzadko: spondyloartropatia, zespół Sjogrena, rabdomioliza. Działania pochodzenia immunologicznego (skojarzenie z niwolumabem). Częstość występowania biegunki lub zapalenia jelita grubego wynosiła 26,0% (682/2626). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 8,1% (212/2626), 6,4% (167/2626) i 0,2% (4/2626) pacjentów. Częstość występowania zapalenia płuc, w tym śródmiąższowej choroby płuc, wynosiła 6,0% (157/2626). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 3,0% (78/2626), 1,0% (27/2626) i 0,3% (8/2626) pacjentów. U czterech pacjentów (0,2%) miały one przebieg śmiertelny. Częstość występowania zapalenia nerek lub zaburzeń czynności nerek wynosiła 5,4% (141/2626). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 2,0% (52/2626); 0,8% (21/2626) i 0,4% (11/2626) pacjentów. Częstość występowania chorób tarczycy wynosiła 23,2% (608/2626). Przypadki chorób tarczycy stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 12,7% (333/2626) i 1,0% (27/2626) pacjentów. Przypadki zapalenia przysadki stopnia 2. i 3. (w tym limfocytowe zapalenie przysadki) stwierdzono odpowiednio u 1,9% (49/2626) i 1,5% (40/2626) pacjentów. Przypadki niedoczynności przysadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 0,6% (16/2626) i 0,5% (13/2626) pacjentów. Niewydolność nadnerczy (w tym wtórną niewydolność kory nadnerczy, ostrą niewydolność kory nadnerczy, zmniejszenie stężenia kortykotropiny we krwi i niewydolność kory nadnerczy o podłożu immunologicznym) stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 2,7% (72/2626), 1,6% (43/2626) i 0,2% (4/2626) pacjentów. Częstość występowania nadwrażliwości/reakcji na wlew wynosiła 4,5% (118/2626). Ipilimumab w monoterapii – endokrynopatie: niedoczynność przysadki mózgowej o różnym nasileniu zgłaszano u 4% pacjentów. Niewydolność nadnerczy, nadczynność i niedoczynność tarczycy o różnym nasileniu zgłaszano u 2% pacjentów. Ciężką (stopnia 3. lub 4.) niedoczynność przysadki mózgowej zgłaszano u 3% pacjentów. Czas do wystąpienia łagodnej do bardzo ciężkiej (stopnia 2.–4.) endokrynopatii pochodzenia immunologicznego wynosił od 7 do 20 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego, obserwowana w badaniach klinicznych, generalnie poddawała się hormonalnemu leczeniu zastępczemu. Immunogenność: u mniej niż 2% pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy otrzymali ipilimumab w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy, rozwinęły się przeciwciała przeciwko ipilimumabowi. Nie wykryto przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko ipilimumabowi. Ogółem nie obserwowano wyraźnego związku między rozwojem przeciwciał i działaniami niepożądanymi. Osoby w podeszłym wieku: u pacjentów z MPM, częstość występowania ciężkich działań niepożądanych i przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych była większa u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych (odpowiednio 68% i 35%) w porównaniu do wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem (odpowiednio 54% i 28%). W przypadku pacjentów z HCC częstość występowania ciężkich działań niepożądanych i przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych była większa u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych (odpowiednio 67% i 35%) w porównaniu do wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem (odpowiednio 53% i 27%). Dzieci i młodzież: u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej nie zgłaszano nowych działań niepożądanych w monoterapii ipilimumabem. Nie stwierdzono różnic w spektrum reakcji pochodzenia immunologicznego zgłaszanych u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży.

Ciąża: brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży. Badania wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość. Ludzkie IgG1 przenikają przez barierę łożyskową; potencjalne zagrożenie dla rozwijającego się płodu nieznane. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad potencjalnym ryzykiem. Laktacja: ograniczone – u małp cynomolgus leczonych w ciąży stwierdzono bardzo niewielkie ilości ipilimumabu w mleku. Nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. Przenikanie IgG do mleka niewielkie, biodostępność doustna mała; nie oczekuje się istotnego narażenia ogólnego ani wpływu na karmione dziecko. Z uwagi na możliwe działania niepożądane u dziecka należy rozważyć przerwanie karmienia piersią albo leczenia, uwzględniając korzyści z każdego z nich. Płodność: nie prowadzono badań oceniających wpływ na płodność; wpływ na płodność mężczyzn i kobiet nieznany.

Wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia zmęczenia zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu upewnienia się, że ipilimumab nie wywiera niekorzystnego wpływu.

Kinetyka liniowa – Cmax, Cmin i AUC proporcjonalne do dawki w badanym zakresie (0,3–10 mg/kg). Klirens niezmienny w czasie, minimalna kumulacja układowa (współczynnik ≤1,5); stan stacjonarny po trzeciej dawce. Parametry (analiza populacyjna): końcowy okres półtrwania 15,4 dni; całkowity klirens 16,8 ml/h; objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 7,47 l. Klirens wzrasta wraz z masą ciała oraz z początkową aktywnością LDH; dostosowanie dawki do LDH lub masy ciała nie jest konieczne przy dawkowaniu w mg/kg mc. Na klirens nie wpływają: wiek (23–88 lat), płeć, jednoczesne stosowanie budezonidu lub dakarbazyny, stan ogólny, status HLA-A2*0201, łagodne zaburzenia czynności wątroby, zaburzenia czynności nerek, immunogenność ani wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe. Zaburzenia czynności nerek: łagodna i umiarkowana niewydolność nerek nie wpływa na klirens ipilimumabu. Dane w ciężkiej niewydolności nerek są ograniczone – nie ustalono, czy konieczne jest dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby: łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens. W umiarkowanej niewydolności wątroby dane są ograniczone – nie ustalono potrzeby dostosowania dawki. Nie zidentyfikowano pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Skojarzenie z niwolumabem: przy dawce 1 mg/kg z niwolumabem 3 mg/kg klirens ipilimumabu zmniejszał się o 1,5%, a klirens niwolumabu zwiększał o 1%; przy dawce 3 mg/kg z niwolumabem 1 mg/kg klirens ipilimumabu zwiększał się o 9%, a niwolumabu o 29% – bez klinicznego znaczenia. Obecność przeciwciał przeciw ipilimumabowi zwiększała jego klirens o 5,7%, a przeciwciał przeciw niwolumabowi klirens niwolumabu o 20% – bez klinicznego znaczenia. Skojarzenie z niwolumabem i chemioterapią: przy dawce 1 mg/kg co 6 tygodni z niwolumabem 360 mg co 3 tygodnie i 2 cyklami chemioterapii klirens ipilimumabu zwiększał się o ok. 22%, a niwolumabu zmniejszał o ok. 10% – bez klinicznego znaczenia. Ekspozycja–odpowiedź: przeżycie całkowite było niezależne od wcześniejszego leczenia układowego i zwiększało się przy większych wartościach Cminss w osoczu. Dzieci i młodzież: klirens rośnie wraz z wyjściową masą ciała; wiek (2–87 lat) nie ma klinicznie istotnego wpływu. Średnia geometryczna klirensu 8,72 ml/godz. u dzieci i młodzieży w wieku ≥12 do <18 lat. Ekspozycja porównywalna z dorosłymi przy tej samej dawce w mg/kg; po dawce 3 mg/kg co 3 tygodnie ekspozycja u dorosłych oraz dzieci i młodzieży porównywalna.