Irbesartan

Antagonista receptora angiotensyny II, podgrupa preparatów prostych. Silny, aktywny po podaniu doustnym, selektywny antagonista receptora angiotensyny II (typ AT1). Blokuje wszystkie działania angiotensyny II za pośrednictwem receptora AT1, niezależnie od źródła lub drogi syntezy angiotensyny II. Selektywny antagonizm wobec receptorów AT1 zwiększa aktywność reniny i stężenie angiotensyny II w osoczu oraz zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu. W dawkach terapeutycznych nie wpływa znacząco na stężenie potasu w osoczu. Nie hamuje ACE (kininazy II) – enzymu wytwarzającego angiotensynę II oraz rozkładającego bradykininę do nieczynnych metabolitów. Nie wymaga aktywacji metabolicznej do uzyskania działania.

Nadciśnienie tętnicze pierwotne u dorosłych. Choroba nerek u dorosłych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 – jako element skojarzonego leczenia przeciwnadciśnieniowego.

Podanie doustne; tabletki połyka się popijając wystarczającą ilością płynu, niezależnie od posiłku. Dorośli: zazwyczaj zalecana dawka początkowa i podtrzymująca to 150 mg raz na dobę. Dawka 150 mg raz na dobę zazwyczaj umożliwia lepszą kontrolę ciśnienia tętniczego przez 24 godziny niż dawka 75 mg; przy rozpoczynaniu leczenia można rozważyć dawkę 75 mg, zwłaszcza u pacjentów hemodializowanych i osób powyżej 75 lat. W razie niedostatecznej kontroli ciśnienia przy 150 mg raz na dobę dawkę można zwiększyć do 300 mg lub dodać inny lek przeciwnadciśnieniowy; dodatkowe zastosowanie leku moczopędnego, takiego jak hydrochlorotiazyd, wykazuje działanie addytywne z irbesartanem. Nadciśnienie tętnicze z cukrzycą typu 2: leczenie rozpoczyna się od 150 mg raz na dobę, stopniowo zwiększając do 300 mg raz na dobę – zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu współistniejącej choroby nerek. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowania dawkowania; u pacjentów poddawanych hemodializie należy rozważyć mniejszą dawkę początkową (75 mg). Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki; brak doświadczeń klinicznych w ciężkim zaburzeniu czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku: chociaż powyżej 75 lat należy rozważyć rozpoczęcie od dawki 75 mg, zazwyczaj nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci w wieku od 0 do 18 lat – brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - drugi i trzeci trymestr ciąży - jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (GFR<60 ml/min/1,73 m2) Ostrożnie: - zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa i (lub) niedobór sodu (intensywne leczenie moczopędne, ograniczenie soli, biegunka, wymioty) – ryzyko objawowego niedociśnienia, zwłaszcza po pierwszej dawce - obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki – ryzyko ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek - zaburzona czynność nerek (zalecana okresowa kontrola potasu i kreatyniny) oraz stan po niedawnym przeszczepieniu nerki - skłonność do hiperkaliemii, zwłaszcza przy zaburzonej czynności nerek, jawnej proteinurii w nefropatii cukrzycowej i (lub) niewydolności serca - ryzyko hipoglikemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą - jednoczesne stosowanie z litem (niezalecane) - zwężenie zastawki aorty lub mitralnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory - pierwotny hiperaldosteronizm (stosowanie niezalecane) - stany dużej zależności napięcia naczyń i czynności nerek od układu RAA (ciężka zastoinowa niewydolność serca, choroby nerek ze zwężeniem tętnicy nerkowej) – ryzyko gwałtownego niedociśnienia, azotemii, oligurii, rzadko ostrej niewydolności nerek - kardiomiopatia niedokrwienna lub choroba niedokrwienna serca – nadmierne obniżenie ciśnienia grozi zawałem serca lub udarem - jednoczesna podwójna blokada układu RAA z inhibitorami ACE, antagonistami receptora angiotensyny II lub aliskirenem (niezalecana) - jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową - stosowanie u dzieci i młodzieży (6–16 lat) – dane niewystarczające

Inne leki hipotensyjne mogą nasilać działanie obniżające ciśnienie; irbesartan był bezpiecznie stosowany z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak beta-adrenolityki, antagoniści wapnia o przedłużonym działaniu i tiazydowe leki moczopędne. Wcześniejsze leczenie dużymi dawkami leków moczopędnych może spowodować zmniejszenie objętości krwi i ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego podczas rozpoczynania leczenia. Podwójna blokada układu RAA: jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z zastosowaniem pojedynczego leku działającego na układ RAA. Ryzyko hiperkaliemii: jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, preparatów uzupełniających potas, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych produktów zwiększających stężenie potasu w surowicy (np. heparyny) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy i dlatego nie jest zalecane. Lit: przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczność opisywano przy jednoczesnym podawaniu litu z inhibitorami konwertazy angiotensyny, a bardzo rzadko donoszono o podobnym działaniu w przypadku irbesartanu; dlatego jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane. Jeśli takie skojarzenie jest konieczne, zaleca się staranne kontrolowanie stężenia litu w surowicy. NLPZ (selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy >3 g/dobę i nieselektywne NLPZ): przy jednoczesnym podawaniu z antagonistami angiotensyny II może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Podobnie jak w przypadku inhibitorów ACE, skojarzenie może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, oraz prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności nerek. Wymagana ostrożność, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku; należy zapewnić odpowiednie nawodnienie i rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu terapii oraz okresowo później. Repaglinid: irbesartan ma potencjał do hamowania OATP1B1, a podawany 1 godzinę przed repaglinidem (substratem OATP1B1) zwiększał jego Cmax i AUC odpowiednio 1,8-krotnie i 1,3-krotnie. W innym badaniu przy jednoczesnym podaniu obu leków nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych; może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych, takich jak repaglinid. Brak istotnych interakcji: hydrochlorotiazyd nie zaburza farmakokinetyki irbesartanu. Irbesartan jest metabolizowany głównie przez CYP2C9, a w mniejszym stopniu ulega glukuronidacji. Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z warfaryną, metabolizowaną przez CYP2C9. Nie badano wpływu induktorów CYP2C9, takich jak ryfampicyna, na farmakokinetykę irbesartanu. Farmakokinetyka digoksyny nie zmieniła się po podaniu irbesartanu.

Profil ogólny: w badaniach kontrolowanych placebo całkowita częstość zdarzeń niepożądanych była podobna dla irbesartanu (56,2%) i placebo (56,5%), a przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych rzadsze przy irbesartanie (3,3%) niż przy placebo (4,5%). Częstość zdarzeń niepożądanych nie zależała od dawki (w zalecanym zakresie), płci, wieku, rasy ani czasu leczenia. Bardzo często: hiperkaliemia – częstsza u pacjentów z cukrzycą leczonych irbesartanem niż otrzymujących placebo; u chorych z nadciśnieniem i cukrzycą z mikroalbuminurią i prawidłową czynnością nerek hiperkaliemia (≥5,5 mEq/l) u 29,4% (dawka 300 mg) vs 22% placebo, a przy przewlekłej niewydolności nerek z jawnym białkomoczem u 46,3% vs 26,3% placebo. Często: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ortostatyczne zawroty głowy; niedociśnienie ortostatyczne; nudności/wymioty; ból mięśniowo-szkieletowy; zmęczenie. obserwowano znaczące zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w osoczu (1,7%), niepowiązane z klinicznie stwierdzonymi zaburzeniami mięśniowo-szkieletowymi. u 1,7% chorych z nadciśnieniem i zaawansowaną chorobą nerek w przebiegu cukrzycy zmniejszenie stężenia hemoglobiny, bez znaczenia klinicznego. Niezbyt często: tachykardia; nagłe zaczerwienienie twarzy; kaszel; biegunka, niestrawność/zgaga; żółtaczka; zaburzenia czynności seksualnych; ból w klatce piersiowej. u chorych z nadciśnieniem i cukrzycą z mikroalbuminurią i prawidłową czynnością nerek ortostatyczne zawroty głowy i niedociśnienie ortostatyczne u 0,5%, częściej niż w grupie placebo. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy jelit. Częstość nieznana: niedokrwistość, małopłytkowość; reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, wysypka, pokrzywka, reakcja anafilaktyczna i wstrząs anafilaktyczny; hiperkaliemia, hipoglikemia; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból głowy; szum uszny; zaburzenia smaku; zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby; leukocytoklastyczne zapalenie naczyń krwionośnych; ból stawów, ból mięśni (w niektórych przypadkach ze zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej w osoczu), kurcze mięśni; zaburzenie czynności nerek, w tym niewydolność nerek u pacjentów z czynnikami ryzyka. Dzieci i młodzież: w 3-tygodniowej fazie badania z podwójnie ślepą próbą u 318 dzieci i młodzieży w wieku 6–16 lat z nadciśnieniem tętniczym stwierdzano ból głowy (7,9%), niedociśnienie tętnicze (2,2%), zawroty głowy (1,9%) i kaszel (0,9%). W 26-tygodniowej fazie otwartej najczęstszymi odchyleniami laboratoryjnymi były zwiększenie stężenia kreatyniny (6,5%) oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej u 2% dzieci.

Nie zaleca się stosowania w pierwszym trymestrze ciąży; w drugim i trzecim trymestrze stosowanie jest przeciwwskazane. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego przy narażeniu na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze nie są ostateczne, nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo braku danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dla antagonistów receptora angiotensyny II, z tą grupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. U kobiet planujących ciążę, o ile kontynuacja leczenia nie jest bezwzględnie konieczna, należy zastosować leki przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne. Narażenie w drugim i trzecim trymestrze wywiera działanie szkodliwe dla płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia). Po ekspozycji od drugiego trymestru zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki. Noworodki matek przyjmujących lek należy ściśle obserwować z powodu możliwości wystąpienia niedociśnienia tętniczego. Laktacja: ograniczone – z powodu braku danych nie zaleca się stosowania podczas karmienia piersią. Zaleca się stosowanie innych produktów o lepszym profilu bezpieczeństwa, zwłaszcza gdy karmione są noworodki i dzieci urodzone przedwcześnie. Nie wiadomo, czy irbesartan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego; przenikanie irbesartanu lub jego metabolitów do mleka wykazano na podstawie danych farmakodynamicznych/toksykologicznych u szczurów. Płodność: brak wpływu na płodność leczonych szczurów i ich potomstwa do dawek wywołujących pierwsze objawy toksyczności u rodzica.

Na podstawie właściwości farmakodynamicznych mało prawdopodobne, aby irbesartan wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak uwzględnić, że w trakcie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy oraz uczucie znużenia.

Wchłanianie: dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, bezwzględna dostępność biologiczna około 60-80%; jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa znacząco na biodostępność. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane po 1,5-2 godzinach po podaniu doustnym. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza około 96%, z nieistotnym wiązaniem z elementami morfotycznymi krwi; objętość dystrybucji 53-93 litry. Metabolizm: metabolizowany w wątrobie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym i utlenianie; głównie utleniany przez CYP2C9 cytochromu P450, przy nieistotnym udziale CYP3A4. Głównym metabolitem krążącym we krwi jest glukuronid irbesartanu (około 6%); metabolity nieaktywne. Po podaniu doustnym lub dożylnym 80-85% radioaktywności w osoczu przypada na niezmieniony irbesartan. Liniowość: farmakokinetyka liniowa i proporcjonalna do dawki w zakresie 10-600 mg. Stan stacjonarny osiągany w ciągu 3 dni od rozpoczęcia podawania raz na dobę. Eliminacja: wydalany z żółcią i z moczem – po podaniu doustnym lub dożylnym około 20% radioaktywności odzyskiwane w moczu, reszta w kale; mniej niż 2% dawki wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji 11-15 godzin. Klirens całkowity 157-176 ml/min, klirens nerkowy 3-3,5 ml/min. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne zmienione nieznacząco; nieusuwalny przez hemodializę. Niższa dawka początkowa 75 mg raz na dobę do rozważenia u osób poddawanych hemodializie oraz u pacjentów z hipowolemią. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnej do umiarkowanej marskości wątroby parametry farmakokinetyczne nie są znacząco zmienione; brak badań w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Podeszły wiek: AUC i Cmax nieco większe u pacjentów ≥65 lat niż u młodych (18-40 lat), lecz końcowy okres półtrwania nieistotnie zmieniony – dostosowanie dawkowania nie jest konieczne. Płeć: brak różnic w okresie półtrwania i kumulacji – dostosowanie dawkowania u kobiet nie jest konieczne. Dzieci i młodzież: po podaniu 2 mg/kg (do maksymalnej dawki dobowej 150 mg) u dzieci w wieku ponad 12 lat oraz między 6 a 12 rokiem życia wartości Cmax, AUC i klirensu porównywalne z obserwowanymi u dorosłych otrzymujących 150 mg na dobę; po powtarzanym podawaniu raz na dobę ograniczone gromadzenie w osoczu (18%).