Irynotekan

Inhibitor topoizomerazy I; półsyntetyczna pochodna kamptotecyny działająca jako swoisty inhibitor topoizomerazy I DNA. Kamptotecyny hamują wybiórczo topoizomerazę I – enzym biorący udział w replikacji DNA. Metabolizm do formy czynnej: w większości tkanek metabolizowany przez karboksyloesterazę do SN-38, który wykazuje większą niż irynotekan aktywność w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I i silniejsze działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. SN-38 wykazuje ok. 1000-krotnie silniejsze działanie jako inhibitor topoizomerazy I wyizolowanej z ludzkich i szczurzych linii komórek nowotworowych niż irynotekan. Mechanizm cytotoksyczności: irynotekan i SN-38 wiążą się odwracalnie z kompleksem topoizomeraza I–DNA i powodują zmiany jednoniciowego DNA, które blokują widełki replikacji DNA oraz odpowiadają za cytotoksyczność. Działanie cytotoksyczne jest zależne od czasu i swoiste dla fazy S. Oporność wielolekowa: w warunkach in vitro irynotekan i SN-38 nie są w istotnym stopniu rozpoznawane przez glikoproteinę P (MDR) i wykazują działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych opornych na doksorubicynę i winblastynę. Irynotekan jest również aktywny wobec nowotworów wykazujących ekspresję glikoproteiny P MDR (białaczki P388 oporne na winkrystynę i doksorubicynę). Działanie doświadczalne in vivo: szerokie działanie przeciwnowotworowe na modelach guza mysiego (gruczolak przewodów trzustkowych P03, gruczolakorak sutka MA16/C, gruczolakoraki okrężnicy C38 i C51) oraz wobec heteroprzeszczepów ludzkich (gruczolakorak okrężnicy Co-4, gruczolakorak sutka Mx-1, gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16). Efekt pozanowotworowy: oprócz aktywności przeciwnowotworowej najważniejszym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie acetylocholinoesterazy. Postać liposomalna pegylowana: substancją czynną jest irynotekan otoczony lipidowym dwuwarstwowym pęcherzykiem (liposomem); w modelach zwierzęcych zwiększa stężenia irynotekanu w osoczu i przedłuża ekspozycję na czynny metabolit SN-38 w miejscu występowania guza.

Rak jelita grubego i odbytnicy (zaawansowany): w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy uprzednio nie byli poddawani chemioterapii z powodu zaawansowanej postaci choroby; w monoterapii u pacjentów, u których nie powiodło się leczenie schematem zawierającym 5-fluorouracyl. W skojarzeniu z cetuksymabem: przerzutowy rak jelita grubego i odbytnicy, którego komórki wykazują ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) z genem RAS typu dzikiego, u pacjentów nieleczonych uprzednio z powodu nowotworu przerzutowego lub u których leczenie cytotoksyczne irynotekanem nie przyniosło rezultatu. Leczenie pierwszego rzutu przerzutowego raka jelita grubego lub odbytnicy: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym oraz bewacyzumabem; w skojarzeniu z kapecytabiną, z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu. Gruczolakorak trzustki z przerzutami (postać liposomalna pegylowana): w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem (5-FU) i leukoworyną (LV) w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów; w połączeniu z 5-FU i LV u dorosłych pacjentów z progresją choroby po terapii opartej na gemcytabinie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit - okres karmienia piersią - stężenie bilirubiny przekraczające 3-krotnie górną granicę normy - ciężka niewydolność szpiku kostnego - stan ogólny >2 wg klasyfikacji WHO - jednoczesne stosowanie ziela dziurawca zwyczajnego - jednoczesne stosowanie żywych, atenuowanych szczepionek Ostrożnie: - u pacjentów po wcześniejszej radioterapii jamy brzusznej i (lub) miednicy, z wyjściową hiperleukocytozą, w stanie sprawności ≥2 wg WHO oraz u kobiet (zwiększone ryzyko biegunki) - u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, np. z zespołem Gilberta (zwiększone ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki) - przy stężeniu bilirubiny w zakresie 1,5–3 razy powyżej górnej granicy normy (konieczne cotygodniowe monitorowanie morfologii) - u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina >2 razy GGN; aminotransferazy >5 razy GGN) - przy jednoczesnym stosowaniu innych leków hepatotoksycznych, zwłaszcza u pacjentów z istniejącym zaburzeniem czynności wątroby - u pacjentów chorujących na astmę - u pacjentów z chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub po wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej (ryzyko niedokrwienia mięśnia sercowego) - u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej dodatkowo oprócz istniejącego nowotworu - u pacjentów z czynnikami ryzyka śródmiąższowej choroby płuc (wcześniejsza choroba płuc, leki pneumotoksyczne lub czynniki stymulujące kolonie, wcześniejsza radioterapia) - u pacjentów w podeszłym wieku (zwłaszcza z pogorszeniem czynności wątroby) - po wcześniejszej rozległej radioterapii (np. >25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed leczeniem) - u pacjentów po operacji Whipple'a leczonych w skojarzeniu z 5-FU i leukoworyną (większe ryzyko poważnych zakażeń) - przy jednoczesnym stosowaniu silnych induktorów CYP3A4 (leki przeciwdrgawkowe, ryfampina, ryfabutyna) - przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4 lub silnych inhibitorów UGT1A1 - u pacjentów z niedowagą (niski wskaźnik masy ciała)

Metabolizm: irynotekan jest częściowo metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450 CYP3A (CYP3A4, prawdopodobnie także CYP3A5); czynny metabolit SN-38 inaktywowany jest w reakcji glukuronidacji, głównie przez enzym UGT1A1. Induktory CYP3A4 i (lub) UGT1A1 (m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, apalutamid): zmniejszają ekspozycję na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 oraz osłabiają działanie farmakodynamiczne – spadek AUC dla SN-38 i SN-38G o 50% lub więcej. Poza indukcją CYP3A4 udział w zmniejszeniu ekspozycji mogą mieć nasilona glukuronidacja i zwiększone wydalanie z żółcią. Dodatkowo z fenytoiną: ryzyko zaostrzenia drgawek wskutek zmniejszonego wchłaniania fenytoiny przez leki cytotoksyczne. Skojarzeń tych należy unikać. Ziele dziurawca zwyczajnego: przeciwwskazane. obniża stężenie czynnego metabolitu SN-38 w osoczu – w niewielkim badaniu farmakokinetycznym łączne podanie z zielem dziurawca zmniejszało stężenie SN-38 o 42%. Silne inhibitory CYP3A4 (m.in. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna): jednoczesne podanie ketokonazolu powodowało zmniejszenie AUC dla APC o 87% i zwiększenie AUC dla SN-38 o 109% w porównaniu z samym irynotekanem. Inhibitory UGT1A1 (m.in. atazanawir, ketokonazol, regorafenib): zwiększają ogólnoustrojową ekspozycję na SN-38 – należy to uwzględnić przy koniecznym równoczesnym stosowaniu. Inne inhibitory CYP3A4 (kryzotynib, idelalizyb): ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu wskutek zmniejszenia jego metabolizmu. Antagoniści witaminy K: zwiększone ryzyko krwotoku i zdarzeń zakrzepowych w chorobach nowotworowych – wymagane częstsze monitorowanie INR. Żywe, atenuowane szczepionki (np. przeciwko żółtej febrze): ryzyko ogólnoustrojowej, zagrażającej życiu reakcji; jednoczesne stosowanie przeciwwskazane podczas leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki inaktywowane, choć odpowiedź na nie może być zmniejszona. Środki immunosupresyjne (cyklosporyna, takrolimus): silne działanie immunosupresyjne oraz ryzyko limfoproliferacji. Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe: nie można wykluczyć interakcji – ponieważ irynotekan hamuje cholinesterazę, leki o działaniu antycholinesterazowym mogą przedłużać blokadę nerwowo-mięśniową po suksametonium oraz antagonizować blokadę wywołaną lekami niedepolaryzującymi. Inne leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna jako prekursor 5-fluorouracylu): działania niepożądane irynotekanu, np. mielosupresja, mogą być nasilane przez inne leki przeciwnowotworowe o podobnym profilu toksyczności. Skojarzenia bez istotnego wpływu farmakokinetycznego: jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie skojarzonym nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu; bewacyzumab nie wpływa znacząco na farmakokinetykę irynotekanu ani SN-38, choć nie wyklucza to wzrostu toksyczności wynikającego z właściwości farmakologicznych; nie ma dowodów na wpływ cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu ani odwrotnie. Uwagi o istotności klinicznej innych połączeń: sorafenib może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na irynotekan. skojarzenie z fluorouracylem i kwasem folinowym wiązało się z ciężką toksycznością i nadmiarem wczesnych zgonów (m.in. odwodnienie z powodu biegunki, nudności i wymiotów, neutropenia, sepsa); lepszą tolerancję i wyższe maksymalne tolerowane dawki obserwowano, gdy po irynotekanie podawano fluorouracyl we wlewie, niż w kolejności odwrotnej. talidomid istotnie zmniejsza metabolizm irynotekanu do SN-38, jednak u części pacjentów wystąpiła ciężka biegunka opóźniona. Palenie tytoniu: przyspiesza klirens irynotekanu, a ekspozycja układowa na SN-38 była u palących niemal o 40% mniejsza, co prawdopodobnie odpowiada za mniejszą toksyczność hematologiczną; palenie może indukować CYP3A lub wpływać na aktywność karboksyloesterazy.

Działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkowanie są opóźniona biegunka (występująca ponad 24 godziny po podaniu) oraz choroby krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. Toksyczność hematologiczna: neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkowanie; była odwracalna i nie wykazywała kumulacji. Mediana liczby dni do osiągnięcia najmniejszej liczby neutrofili wynosiła 8 dni, zarówno w przypadku stosowania w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami. Nadir liczby białych krwinek przypada zwykle około 8. dnia po dawce, z powrotem około 22. dnia. W monoterapii neutropenię obserwowano u 78,7% pacjentów, a u 22,6% była to neutropenia ciężka. Bardzo często występuje niedokrwistość, a często małopłytkowość oraz gorączka neutropeniczna. Rzadziej dochodzi do trombocytopenii. Po wprowadzeniu do obrotu opisywano małopłytkowość z przeciwciałami skierowanymi przeciwko płytkom krwi. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: bardzo często biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha; często zaparcia. Ostra biegunka, występująca w ciągu 24 godzin od dawki, może być częścią zespołu cholinergicznego, który może również obejmować pocenie się, nadmierne wydzielanie śliny, skurcze brzucha, łzawienie i zwężenie źrenic. Zespół ten obserwowano bardzo często, w postaci ciężkiej, przemijającej. Objawy te można opanować atropiną. Odrębnym problemem jest cięższa, przedłużająca się biegunka, rozpoczynająca się później niż 24 godziny po dawce, mogąca zagrażać życiu. Ciężką biegunkę obserwowano u 20% pacjentów stosujących się do zaleceń dotyczących postępowania w przypadku biegunki, w 14% ocenianych cykli, a mediana czasu do pierwszego płynnego stolca wynosiła 5 dni po infuzji. Nudności i wymioty charakteryzowały się dużym nasileniem u około 10% pacjentów otrzymujących leki przeciwwymiotne. Bardzo często występują ponadto zmniejszenie apetytu, nadmierna utrata owłosienia (odwracalna), zapalenie błon śluzowych, gorączka i osłabienie. Gorączka bez infekcji i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 12% pacjentów leczonych w monoterapii. Często opisywano także zakażenie oraz w badaniach diagnostycznych zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT i AlAT), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi i zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej. Zmiany laboratoryjne wątroby są zwykle przemijające, o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, przy braku postępujących przerzutów do wątroby. Zakażenia i posocznica: infekcje wystąpiły u około 10,3% pacjentów i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% pacjentów; w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu (częstość nieznana): rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, w jednym z przypadków udokumentowane bakteriologicznie (Clostridium difficile), posocznica, zakażenia grzybicze i wirusowe; ze strony układu immunologicznego reakcje nadwrażliwości i reakcje anafilaktyczne; zaburzenia metaboliczne – odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów) oraz hipowolemia; ze strony układu nerwowego przemijające zaburzenia mowy, w niektórych przypadkach związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub w krótkim okresie po infuzji, parestezje oraz mimowolne skurcze mięśni. Ze strony serca i naczyń: nadciśnienie tętnicze podczas lub po infuzji, zapaść krążeniowa oraz niedociśnienie. Nadciśnienie występowało rzadko podczas infuzji lub po niej. Ze strony układu oddechowego niezbyt często śródmiąższowe choroby płuc przebiegające z naciekami płuc (wczesnym objawem bywa duszność), duszność oraz czkawka. Ze strony przewodu pokarmowego niedrożność jelit (także bez uprzedniego zapalenia jelita grubego), okrężnica olbrzymia, krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego niekiedy powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, niedrożnością lub zakażeniem, zapalenie kątnicy, niedokrwienne i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zwiększona aktywność enzymów trzustki oraz perforacja jelit. Rzadko opisywano zapalenie trzustki. Ze strony wątroby stłuszczeniowe zapalenie wątroby i choroba stłuszczeniowa wątroby; reakcje skórne; skurcze mięśni. Zaburzenia nerek: zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek u pacjentów zakażonych i (lub) z niedoborem płynów wskutek toksyn żołądkowo-jelitowych oraz niewydolność nerek; reakcje w miejscu infuzji; w badaniach diagnostycznych zwiększenie aktywności amylazy i lipazy, hipokaliemia oraz hiponatremia przeważnie w przebiegu biegunki i wymiotów. W schematach tygodniowych zgłaszano dodatkowo ból, zaburzenia odbytu i odbytnicy, kandydozę przewodu pokarmowego, hipomagnezemię, wysypkę, objawy skórne, zaburzenia chodu, dezorientację, ból głowy, omdlenie, zaczerwienienie, bradykardię, zakażenie dróg moczowych, zespół ostrego rozpadu guza, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego) oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej, nagła śmierć). Odrębny profil dotyczy postaci liposomalnej pegylowanej. Bardzo często opisywano biegunkę, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu, zmęczenie, astenię, neutropenię, zmniejszenie liczby neutrofili i niedokrwistość. W tej postaci bardzo często stwierdzano także małopłytkowość, hipokaliemię, neuropatię obwodową, zaburzenie smaku, parestezje, zapalenie jamy ustnej oraz zmniejszenie masy ciała. Często występowały m.in. gorączka neutropeniczna, leukopenia, częstoskurcz, niedociśnienie tętnicze, incydenty zakrzepowo-zatorowe, zatorowość płucna, hiperbilirubinemia oraz zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej. Niezbyt często opisywano nadwrażliwość, pancytopenię, niedokrwistość hemolityczną, napad drgawkowy, krwotok mózgowy, udar niedokrwienny, ostry zawał mięśnia sercowego, toksyczne zapalenie wątroby, cholestazę oraz toksyczne działanie na przewód pokarmowy. Z częstością nieznaną – reakcja anafilaktyczna/rzekomoanafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy. W tej postaci objawy reakcji cholinergicznej obejmowały nieżyt nosa, wyciek wodnisty z nosa, nadmierne wydzielanie śliny, nagłe zaczerwienienie twarzy i szyi, uderzenia gorąca, zwiększone łzawienie. Biegunka o wczesnym początku występuje najczęściej ≤24 godziny po podaniu dawki, jest zwykle przemijająca i może jej towarzyszyć zespół cholinergiczny obejmujący także bradykardię i zbyt intensywną perystaltykę jelit, natomiast w przypadku biegunki późnej mediana czasu do jej początku wynosiła 8 dni od poprzedniej dawki.

Ciąża: ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. Może uszkadzać płód, ponieważ wykazano embriotoksyczne i teratogenne działanie irynotekanu u zwierząt. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia do momentu wykluczenia ciąży; należy unikać ciąży, jeśli którykolwiek z partnerów otrzymuje irynotekan. W razie stosowania w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę podczas leczenia należy poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Antykoncepcja: ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne kobietom w wieku rozrodczym zaleca się wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od ostatniej dawki. Mężczyźni posiadający partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 3 miesiące od ostatniej dawki. W postaci liposomalnej pegylowanej okresy te są dłuższe: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu, a mężczyźni w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu powinni stosować prezerwatywy. Laktacja: przeciwwskazany – dostępne dane są ograniczone, ale sugerują, że irynotekan i jego metabolity przenikają do mleka kobiet. Irynotekan znakowany izotopem węgla 14C wykryto w mleku karmiących szczurów; nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. W przypadku postaci liposomalnej pegylowanej nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionych niemowląt karmienie piersią jest przeciwwskazane; nie należy karmić piersią przez jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W przypadku irynotekanu nieliposomowego podawanego w dawkach wielokrotnych w badaniach na zwierzętach stwierdzano atrofię męskich i żeńskich narządów rozrodczych. U zwierząt udokumentowano niepożądany wpływ na płodność potomstwa. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć zalecenie zachowania gamet.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W ciągu 24 godzin od podania mogą wystąpić zawroty głowy lub zaburzenia widzenia; w razie ich wystąpienia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Farmakokinetyka dwufazowa lub trójfazowa; okres półtrwania w osoczu w pierwszej fazie modelu trójfazowego wynosi ok. 12 minut, w drugiej fazie 2,5 godziny, a w fazie końcowej 14,2 godziny. Średni klirens osoczowy 15 l/godz./m² pc. Wiązanie z białkami osocza: irynotekan ok. 65%, SN-38 ok. 95%. Metabolizm: hydroliza przy udziale karboksyloesterazy do czynnego metabolitu SN-38; SN-38 jest eliminowany głównie poprzez glukuronidację, a następnie wydalany z żółcią i przez nerki (mniej niż 0,5% podanej dawki irynotekanu). Glukuronid SN-38 prawdopodobnie podlega następnie hydrolizie w jelitach. Drugi szlak: przemiany oksydacyjne z udziałem izoenzymów 3A cytochromu P450 prowadzące do otwarcia zewnętrznego pierścienia piperydynowego z wytworzeniem APC (pochodnej kwasu aminopentanowego) i NPC (pochodnej będącej aminą pierwszorzędową). W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, następnie w postaci APC, glukuronidu SN-38 oraz samego SN-38; tylko SN-38 wykazuje istotną aktywność cytotoksyczną. SN-38 jest głównie eliminowany przez glukuronidację, przede wszystkim przez enzym UGT1A1. UGT1A1 bierze udział w metabolicznej dezaktywacji SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). SN-38 wykazuje dwufazowy profil eliminacji z okresem półtrwania w fazie końcowej ok. 14 godzin; SN-38 wykazuje dwufazowy profil eliminacji ze średnim okresem półtrwania w końcowej fazie wydalania 13,8 godziny. Wydalanie: ponad 50% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej, z czego 33% z kałem poprzez żółć, a 22% w moczu. Genotyp UGT1A1: gen UGT1A1 jest wysoce polimorficzny; najlepiej scharakteryzowane warianty to UGT1A1*28 i UGT1A1*6, które – podobnie jak inne wrodzone niedobory ekspresji UGT1A1 (zespół Gilberta oraz Criglera-Najjara) – wiążą się ze zmniejszoną aktywnością enzymu. Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1 (np. z homozygotycznym wariantem UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko ciężkich działań niepożądanych, takich jak neutropenia i biegunka, w wyniku akumulacji SN-38. Wg danych z kilku metaanaliz ryzyko jest większe u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawce >180 mg/m². W celu identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki można zastosować genotypowanie UGT1A1. Częstość homozygoty: *28/*28 w populacji Europy, Afryki, Bliskiego Wschodu i latynoskiej 8-20% (wariant *6 prawie nieobecny); w Azji Wschodniej *28/*28 ok. 1-4%, *6/*28 3-8%, *6/*6 2-6%; w Azji Środkowej i Południowej *28/*28 ok. 17%, *6/*28 4%, *6/*6 0,2%. Wpływ palenia: u palaczy klirens irynotekanu jest szybszy, a ekspozycja układowa na aktywny metabolit SN-38 prawie o 40% mniejsza. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów ze stężeniem bilirubiny 1,5-3 razy powyżej górnej granicy normy klirens irynotekanu zmniejsza się o ok. 40%; u tych pacjentów dawka 200 mg/m² pc. prowadzi do ekspozycji osoczowej porównywalnej z uzyskiwaną po dawce 350 mg/m² pc. u chorych z prawidłowymi parametrami wątrobowymi. W hiperbilirubinemii klirens irynotekanu jest zmniejszony, ekspozycja na SN-38 zwiększona, a ryzyko toksyczności hematologicznej wzrasta. Zależność ekspozycja-toksyczność: nasilenie głównych działań toksycznych (leukoneutropenia, biegunka) jest powiązane z ekspozycją (AUC) na macierzysty irynotekan i metabolit SN-38; wykazano znaczące korelacje między toksycznością hematologiczną a wartościami AUC dla obu związków w monoterapii. Ekspozycja na irynotekan i SN-38 wzrasta proporcjonalnie do dawki; farmakokinetyka nie zależy od liczby wcześniejszych cykli ani schematu podawania. Postać liposomalna pegylowana: otoczenie irynotekanu liposomami wydłuża okres występowania w krążeniu i ogranicza dystrybucję w porównaniu z irynotekanem nieliposomowym. Bezpośredni pomiar wykazuje, że 95% irynotekanu pozostaje w krążeniu w postaci otoczonej liposomami. Irynotekan nieliposomowy charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (138 l/m²), natomiast objętość dystrybucji postaci liposomalnej wynosi 4 l, co sugeruje ograniczenie występowania głównie do płynu wewnątrznaczyniowego. W konwersji irynotekanu do aktywnego SN-38 uczestniczą karboksyloesterazy; irynotekan, SN-38 oraz metabolit APC nie hamują izoenzymów cytochromu P450, a SN-38 jest sprzęgany głównie przez UGT1A1 do glukuronidu. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono oddzielnego badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; klirensu kreatyniny nie uznano za istotną współzmienną klirensu SN-38. Wpływ płci i pochodzenia etnicznego (postać liposomalna): wiek nie miał klinicznie znaczącego wpływu na ekspozycję na irynotekan i SN-38. Płeć uznano za istotną współzmienną – u kobiet AUC irynotekanu większe o 28%, a AUC SN-38 większe o 32% (przed korektą o inne współzmienne). AUC irynotekanu jest o 32% mniejsze u osób pochodzenia azjatyckiego.