Itopryd

Lek prokinetyczny, pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego; kod ATC A03FA07. Itopryd pobudza perystaltykę przewodu pokarmowego poprzez antagonizm wobec receptorów dopaminowych D2 oraz hamowanie aktywności acetylocholinoesterazy. Zwiększa uwalnianie acetylocholiny i jednocześnie hamuje jej rozkład. Działanie przeciwwymiotne: za pośrednictwem receptorów D2 w strefie chemoreceptorowej wyzwalającej wymioty (chemoreceptor trigger zone); wykazane zależnym od dawki hamowaniem wymiotów wywołanych apomorfiną u psów. Efekty motoryczne: przyspiesza opróżnianie żołądka u ludzi. Działanie jest wysoce wybiórcze względem górnego odcinka przewodu pokarmowego. Nie wpływa na stężenie gastryny w surowicy.

Dorośli. Objawy żołądkowo-jelitowe czynnościowej niestrawności niezwiązanej z chorobą wrzodową: wzdęcie brzucha, uczucie nadmiernej pełności w żołądku, ból w nadbrzuszu, dyskomfort, brak łaknienia, zgaga, nudności i wymioty. Objawowe leczenie choroby refluksowej przełyku – w monoterapii lub jako terapia dodana u pacjentów leczonych inhibitorami pompy protonowej.

Dorośli: zazwyczaj stosowana dawka dobowa u dorosłych to 150 mg chlorowodorku itoprydu, co odpowiada jednej tabletce 3 razy na dobę przed posiłkiem. Dawkę można zmniejszyć w zależności od przebiegu choroby, np. do ½ tabletki 3 razy na dobę. Czynnościowa niestrawność niezwiązana z chorobą wrzodową: zalecana dawka u dorosłych to 150 mg na dobę, tj. 1 tabletka 3 razy na dobę, przed posiłkiem przez maksymalnie 8 tygodni. Choroba refluksowa przełyku: zalecana dawka wynosi 150 mg na dobę, tj. 1 tabletka 3 razy na dobę przed posiłkiem, przez maksymalnie 6 tygodni w monoterapii i maksymalnie 12 tygodni jako lek dodany do leczenia inhibitorami pompy protonowej. Czas trwania kuracji: w badaniach klinicznych itopryd podawano do 8 tygodni. Dokładne dawkowanie i czas trwania leczenia zależą od stanu klinicznego pacjenta. Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek: metabolizm wątrobowy; itopryd i jego metabolity wydalane głównie przez nerki. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy uważnie obserwować, a w razie działań niepożądanych zmniejszyć dawkę lub odstawić lek. Pacjenci w podeszłym wieku: stosować z odpowiednią ostrożnością, ze względu na zwiększoną częstość zaburzeń czynności wątroby i nerek, innych chorób lub jednoczesnego leczenia dodatkowymi lekami. Dawka może być zmniejszona w zależności od wieku pacjenta i przebiegu choroby. Dzieci i młodzież: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat; stosowanie nie jest zalecane. Sposób podania: doustnie; tabletkę połyka się w całości lub podzieloną, popijając wodą, przed posiłkiem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - stany, w których przyspieszone opróżnianie żołądka jest szkodliwe, tj. krwawienie z przewodu pokarmowego, niedrożność mechaniczna lub perforacja Ostrożnie: - u pacjentów w podeszłym wieku - zaburzenia czynności wątroby (metabolizm wątrobowy) – konieczna uważna obserwacja i w razie działań niepożądanych zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia - zaburzenia czynności nerek (główna droga wydalania) – konieczna uważna obserwacja i w razie działań niepożądanych zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia - ryzyko cholinergicznych działań niepożądanych wynikające z nasilenia aktywności acetylocholiny - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm zachodzi głównie przy udziale monooksygenazy flawinowej, dlatego nie oczekuje się interakcji na poziomie cytochromu P450. Nie stwierdzono interakcji przy jednoczesnym stosowaniu z warfaryną, diazepamem, diklofenakiem, tyklopidyną, nifedypiną i nikardypiną. Ze względu na prokinetyczny charakter działania: wpływ na motorykę przewodu pokarmowego może modyfikować wchłanianie jednocześnie stosowanych leków doustnych. Szczególnej uwagi wymagają leki o wąskim indeksie terapeutycznym, leki o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej oraz powlekane dojelitowe postacie farmaceutyczne. Osłabienie działania: substancje o działaniu antycholinergicznym mogą zmniejszać działanie itoprydu. Bez wpływu na działanie prokinetyczne pozostają natomiast cymetydyna, ranitydyna, teprenon i cetraksat.

Ogólnie dobrze tolerowany; w badaniach klinicznych był dobrze tolerowany i nie zgłaszano ciężkich działań niepożądanych. Łączna częstość działań niepożądanych wyniosła ok. 2,4%. Najczęściej obserwowano biegunkę (0,7%), ból głowy (0,3%) i ból brzucha (0,3%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niezbyt często leukopenia; częstość nieznana – trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: z częstością nieznaną reakcje anafilaktyczne; opisywano również reakcje rzekomoanafilaktyczne. Zaburzenia endokrynologiczne: niezbyt często hiperprolaktynemia; częstość nieznana – ginekomastia. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często drażliwość. Zaburzenia układu nerwowego: niezbyt często zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia snu; częstość nieznana – drżenie. Zaburzenia żołądka i jelit: niezbyt często biegunka, zaparcie, ból brzucha, nadmierne wydzielanie śliny; częstość nieznana – nudności. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: częstość nieznana – żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: rzadko wysypka, rumień i świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: niezbyt często ból w klatce piersiowej lub ból pleców. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często zwiększenie stężenia azotu mocznikowego (BUN) i kreatyniny. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: niezbyt często zmęczenie. Badania diagnostyczne: częstość nieznana – zwiększenie aktywności AspAT, AlAT, GGTP i fosfatazy alkalicznej, zwiększenie stężenia bilirubiny.

Ciąża: bezpieczeństwo stosowania w okresie ciąży nie zostało dotychczas ustalone; z tego względu nie należy stosować u pacjentek w ciąży ani u kobiet, które mogą być w ciąży, chyba że korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko. Nie jest znany wpływ na przebieg porodu. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji. Nie zaleca się stosowania u kobiet karmiących piersią ze względu na brak danych dotyczących stosowania u ludzi w okresie karmienia piersią. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy rozważyć przerwanie karmienia albo stosowania substancji, uwzględniając jej znaczenie dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność.

Nie wykazano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak nie można wykluczyć osłabienia koncentracji uwagi w wyniku rzadko występujących zawrotów głowy.

Wchłanianie: po podaniu doustnym itopryd wchłania się szybko i niemal całkowicie z przewodu pokarmowego. Względna biodostępność wynosi ok. 60% w wyniku metabolizmu pierwszego przejścia przez wątrobę. Pokarm nie wpływa na biodostępność. Cmax (0,28 µg/ml) osiągane po 30–45 min od dawki 50 mg; po wielokrotnym podaniu dawek 50–200 mg 3 razy na dobę przez 7 dni itopryd i metabolity wykazują liniową farmakokinetykę z minimalną kumulacją. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 96%, głównie z albuminami. Mniej niż 15% związanej frakcji przypada na alfa-1-kwaśną glikoproteinę. W badaniach na szczurach znaczna dystrybucja tkankowa (Vdss = 6,1 l/kg mc.) z wyjątkiem OUN; wysokie stężenia w nerkach, jelicie cienkim, wątrobie, nadnerczach i żołądku. Przenikanie do OUN minimalne. Itopryd przenika do mleka karmiących samic szczurów. Metabolizm: itopryd jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Zidentyfikowano 3 metabolity, z których tylko jeden wykazuje niewielką aktywność, bez istotnego znaczenia farmakologicznego (ok. 2–3% aktywności itoprydu). Podstawowy metabolit u ludzi to N-tlenek, powstający przez utlenianie trzeciorzędowej grupy N-dimetyloaminowej. Metabolizowany przez monooksygenazę flawino-zależną (FMO3). Aktywność ludzkich izoenzymów FMO podlega polimorfizmowi genetycznemu, co może prowadzić do rzadkiej, dziedziczonej autosomalnie recesywnie trimetyloaminurii (zespół odoru rybnego). U pacjentów z trimetyloaminurią okres półtrwania itoprydu może być wydłużony. Wpływ na enzymy: w badaniach in vivo nie wykazano hamującego ani pobudzającego wpływu na izoenzymy CYP2C19 i CYP2E1. Podanie itoprydu nie wpływało na aktywność CYP ani transferazy urydynodifosfoglukuronylowej. Eliminacja: itopryd i metabolity wydalane głównie z moczem. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki terapeutycznej u zdrowych ochotników wydalanie itoprydu i N-tlenku wynosiło odpowiednio 3,7% i 75,4%. Okres półtrwania ok. 6 godzin.