Iwabradyna

Lek nasercowy, wybiórczy inhibitor prądu If węzła zatokowego (kod ATC C01EB17). Iwabradyna zmniejsza częstość pracy serca poprzez wybiórcze i swoiste działanie na prąd If rozrusznika serca, który kontroluje samoistną depolaryzację węzła zatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. Selektywny inhibitor prądu If węzła zatokowego. Działanie ograniczone do węzła zatokowego: działa wyłącznie na węzeł zatokowy i nie ma wpływu na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym lub komorach serca ani na kurczliwość mięśnia sercowego lub repolaryzację komory. Główny efekt farmakodynamiczny: swoiste, zależne od dawki zmniejszenie częstości pracy serca; podczas podawania w dawce do 20 mg dwa razy na dobę występuje tendencja do efektu plateau, co jest zgodne ze zmniejszonym ryzykiem ciężkiej bradykardii z częstością pracy serca poniżej 40 uderzeń na minutę. W zazwyczaj zalecanych dawkach zmniejszenie częstości pracy serca o około 10 uderzeń na minutę w spoczynku i podczas wysiłku, co prowadzi do zmniejszenia obciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Brak wpływu na parametry elektrofizjologiczne i kurczliwość: iwabradyna nie ma wpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego ani na skorygowany odstęp QT; u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa od 30% do 45%) nie miała niekorzystnego wpływu na ten parametr. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne związane z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości pracy serca oraz znamiennym zmniejszeniem iloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w spoczynku i podczas wysiłku, przy nieznacznym i klinicznie nieistotnym wpływie na ciśnienie tętnicze i obwodowe opory naczyniowe. Wpływ na siatkówkę (podstawa zaburzeń widzenia): iwabradyna może wpływać na prąd Ih w siatkówce, bardzo przypominający prąd If w sercu, który uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. Przy nagłych zmianach natężenia światła częściowe zahamowanie prądu Ih stanowi przyczynę zaburzeń widzenia.

Objawowe leczenie przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej u dorosłych z chorobą niedokrwienną serca, z prawidłowym rytmem zatokowym oraz z częstością akcji serca ≥70 uderzeń na minutę. Wskazana u dorosłych z nietolerancją lub z przeciwwskazaniem do stosowania beta-adrenolityków; lub w skojarzeniu z beta-adrenolitykami u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą optymalnej dawki beta-adrenolityku. Przewlekła niewydolność serca II do IV stopnia według klasyfikacji NYHA, z zaburzeniami czynności skurczowej, u dorosłych pacjentów z rytmem zatokowym, u których częstość akcji serca wynosi ≥75 uderzeń na minutę, w skojarzeniu z leczeniem standardowym, w tym z beta-adrenolitykiem lub gdy leczenie beta-adrenolitykiem jest przeciwwskazane albo nie jest tolerowane.

Podanie doustne, dwa razy na dobę (rano i wieczorem), podczas posiłków. Tabletki o mocy 5 mg można podzielić na równe dawki wzdłuż linii podziału. Dławica piersiowa (przewlekła stabilna): decyzję o rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki podejmuje się po serii pomiarów częstości akcji serca, badaniu EKG lub 24-godzinnym monitorowaniu ambulatoryjnym. Dawka początkowa nie większa niż 5 mg dwa razy na dobę u pacjentów w wieku poniżej 75 lat. Po trzech–czterech tygodniach, jeśli objawy się utrzymują, dawka początkowa jest dobrze tolerowana, a częstość akcji serca w spoczynku pozostaje powyżej 60 uderzeń/min, dawkę można zwiększyć do kolejnej większej u pacjentów otrzymujących 2,5 mg lub 5 mg dwa razy na dobę. Dawka podtrzymująca nie większa niż 7,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli w ciągu 3 miesięcy nie ma poprawy objawów dławicy, leczenie należy przerwać. Przerwanie należy też rozważyć przy ograniczonej reakcji objawowej oraz gdy nie ma klinicznie istotnego zmniejszenia częstości akcji serca w spoczynku w ciągu trzech miesięcy. Niewydolność serca (przewlekła): leczenie rozpoczyna się tylko u pacjenta ze stabilną niewydolnością serca. Zalecane jest, aby lekarz prowadzący był doświadczony w leczeniu przewlekłej niewydolności serca. Zazwyczaj zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Po dwóch tygodniach dawkę można zwiększyć do 7,5 mg dwa razy na dobę, jeśli częstość akcji serca w spoczynku utrzymuje się powyżej 60 uderzeń/min, lub zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę, jeśli utrzymuje się poniżej 50 uderzeń/min lub przy objawach bradykardii (zawroty głowy, zmęczenie, niedociśnienie). Przy częstości 50–60 uderzeń/min utrzymuje się dawkę 5 mg dwa razy na dobę. Przy trwałym wzroście powyżej 60 uderzeń/min u pacjentów otrzymujących 2,5 mg lub 5 mg dwa razy na dobę dawkę można zwiększyć. Dostosowanie dawki wg częstości rytmu (oba wskazania): jeśli częstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się poniżej 50 uderzeń/min lub wystąpią objawy bradykardii (zawroty głowy, uczucie zmęczenia, niedociśnienie), dawkę stopniowo zmniejsza się do najmniejszej 2,5 mg dwa razy na dobę. Po zmniejszeniu dawki należy monitorować częstość akcji serca. Leczenie przerywa się, jeśli częstość utrzymuje się poniżej 50 uderzeń/min lub jeśli mimo redukcji dawki utrzymują się objawy bradykardii. Pacjenci w podeszłym wieku (75 lat i powyżej): rozważyć mniejszą dawkę początkową 2,5 mg dwa razy na dobę; dawkę można zwiększać w razie potrzeby. Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności zmiany dawkowania przy klirensie kreatyniny powyżej 15 ml/min; brak danych dla klirensu poniżej 15 ml/min – stosować z ostrożnością. Zaburzenia czynności wątroby: brak konieczności zmiany dawkowania przy lekkim zaburzeniu; ostrożnie przy umiarkowanym zaburzeniu czynności wątroby. Przeciwwskazana w ciężkiej niewydolności wątroby. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności poniżej 18 lat – nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - spoczynkowa częstość pracy serca przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę - wstrząs kardiogenny - świeży zawał mięśnia sercowego - ciężkie niedociśnienie poniżej 90/50 mm Hg - ciężka niewydolność wątroby - zespół chorego węzła zatokowego - blok zatokowo-przedsionkowy - niestabilna lub ostra niewydolność serca - uzależnienie rytmu serca wyłącznie od stymulatora - niestabilna dławica piersiowa - blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów cytochromu P450 3A4 (azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, inhibitory proteazy HIV, nefazodon) - jednoczesne stosowanie werapamilu lub diltiazemu - ciąża, karmienie piersią oraz kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji Ostrożnie: - niedociśnienie o nasileniu łagodnym do umiarkowanego - niewydolność serca IV stopnia według klasyfikacji NYHA - migotanie przedsionków lub inne zaburzenia rytmu zakłócające czynność węzła zatokowego - przewlekła niewydolność serca z zaburzeniami przewodzenia śródkomorowego (blok lewej lub prawej odnogi pęczka Hisa) oraz zaburzeniami synchronizacji komór - blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia - barwnikowe zwyrodnienie siatkówki - wrodzony zespół długiego odstępu QT lub jednoczesne przyjmowanie leków wydłużających QT - okres bezpośrednio po udarze mózgu

Metabolizm iwabradyny odbywa się wyłącznie przez CYP3A4, a sama substancja jest jego bardzo słabym inhibitorem, bez wpływu na metabolizm innych substratów CYP3A4 i ich stężenia w osoczu (słabe, umiarkowane lub silne inhibitory tego izoenzymu). Kluczowe interakcje wynikają zatem z modyfikacji jej własnego metabolizmu: inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenia iwabradyny w osoczu, natomiast substancje o działaniu pobudzającym ten izoenzym zmniejszają te stężenia; zwiększone stężenia mogą być związane z ryzykiem nasilonej bradykardii. Przeciwwskazane skojarzenia. Silne inhibitory CYP3A4: azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon. Ketokonazol (w dawce 200 mg raz na dobę) oraz jozamycyna (w dawce 1 g dwa razy na dobę) zwiększały średnie narażenie na iwabradynę w osoczu od 7 do 8 razy. Przeciwwskazane jest również skojarzenie z umiarkowanymi inhibitorami zmniejszającymi rytm – diltiazemem lub werapamilem, które zwiększają narażenie na iwabradynę (zwiększenie AUC o 2 do 3 razy) oraz dodatkowo zmniejszają częstość pracy serca o 5 uderzeń na minutę; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Skojarzenia niezalecane. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wydłużających odstęp QT, stosowanych w chorobach sercowo-naczyniowych oraz innych, ponieważ zmniejszenie częstości pracy serca może nasilać wydłużenie odstępu QT; gdy takie skojarzenie jest konieczne, wymagane jest ścisłe monitorowanie czynności serca. Jednoczesne picie soku grejpfrutowego dwukrotnie zwiększa narażenie na iwabradynę, dlatego należy go unikać. Stosowanie z ostrożnością. Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu (tiazydowe i pętlowe): hipokaliemia może zwiększać ryzyko arytmii, a jednoczesne wystąpienie hipokaliemii i wywoływanej przez iwabradynę bradykardii jest czynnikiem predysponującym do ciężkich arytmii, zwłaszcza u pacjentów z zespołem długiego odstępu QT, zarówno wrodzonym, jak i wywołanym przez leki. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. flukonazol) można rozważyć, rozpoczynając od dawki iwabradyny 2,5 mg dwa razy na dobę, o ile częstość pracy serca w spoczynku wynosi powyżej 70 uderzeń na minutę, przy monitorowaniu częstości pracy serca. Leki pobudzające CYP3A4. Ryfampicyna, barbiturany, fenytoina i preparaty dziurawca zwyczajnego mogą zmniejszać narażenie na iwabradynę i jej działanie, co może wymagać dostosowania dawki; dziurawiec zmniejsza AUC iwabradyny o połowę, wobec czego jego stosowanie należy ograniczyć. Brak istotnych interakcji. Nie wykazano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z inhibitorami pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol), syldenafilem, symwastatyną, dihydropirydynowymi antagonistami wapnia (amlodypina, lacydypina), digoksyną i warfaryną; iwabradyna nie wpływała też istotnie na właściwości farmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego. W kluczowych badaniach III fazy bez obaw o bezpieczeństwo kojarzono ją rutynowo m.in. z inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami angiotensyny II, beta-adrenolitykami, lekami moczopędnymi, antagonistami aldosteronu, azotanami, inhibitorami reduktazy HMG-CoA, fibratami, doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi oraz lekami przeciwpłytkowymi.

Najczęstsze: zaburzenia widzenia (14,5%) oraz bradykardia (3,3%); są zależne od dawki i wynikają z farmakologicznego działania substancji. Bardzo często: zaburzenia widzenia w postaci wrażenia widzenia silnego światła (fotyzm). Opisywane jako przemijające wrażenia silnego światła w ograniczonej części pola widzenia, zwykle wywołane nagłymi zmianami natężenia światła; mogą przybierać formę aureoli, dekompozycji obrazu (efekt stroboskopowy lub kalejdoskopowy), kolorowych jasnych świateł lub zwielokrotnionych obrazów. Na ogół pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia i mogą się powtarzać w późniejszym okresie; zwykle mają nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustępują w czasie leczenia lub po jego zakończeniu (w 77,5% przypadków w trakcie leczenia). Często: ból głowy, zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia; zawroty głowy, prawdopodobnie związane z bradykardią; niewyraźne widzenie; bradykardia; blok przedsionkowo-komorowy I stopnia (wydłużony odstęp PQ w EKG); dodatkowe skurcze komorowe; migotanie przedsionków; niekontrolowane ciśnienie tętnicze. Bradykardię zgłaszano szczególnie w ciągu pierwszych 2–3 miesięcy leczenia; u 0,5% pacjentów wystąpiła ciężka bradykardia, z częstością pracy serca ≤40 uderzeń/min. Niezbyt często: eozynofilia; zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi; omdlenie, prawdopodobnie związane z bradykardią; podwójne widzenie; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; kołatanie serca; dodatkowe skurcze nadkomorowe; wydłużenie odstępu QT w EKG; niedociśnienie, prawdopodobnie związane z bradykardią; duszność; nudności; zaparcia; biegunka; ból brzucha; obrzęk naczynioruchowy; wysypka; kurcze mięśni; zwiększone stężenie kreatyniny we krwi; astenia, prawdopodobnie związana z bradykardią. Rzadko: rumień; świąd; pokrzywka; złe samopoczucie, prawdopodobnie związane z bradykardią. Bardzo rzadko: blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia oraz zespół chorego węzła zatokowego. Migotanie przedsionków: w badaniu SIGNIFY obserwowano je u 5,3% leczonych iwabradyną wobec 3,8% w grupie placebo; w łącznej analizie kontrolowanych badań fazy II/III (>40 000 pacjentów) częstość wynosiła 4,86% vs 4,08% w grupie kontrolnej (współczynnik ryzyka 1,26; 95% CI 1,15–1,39). Zwiększone ciśnienie tętnicze: w badaniu SHIFT epizody występowały u 7,1% leczonych iwabradyną wobec 6,1% w grupie placebo; pojawiały się najczęściej wkrótce po modyfikacji leczenia nadciśnienia, były przemijające i nie wpływały na efekt leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie terapii stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży. Dane dotyczące stosowania iwabradyny u kobiet w ciąży są ograniczone lub niedostępne. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczne działanie na rozmnażanie się – działanie embriotoksyczne i teratogenne; potencjalne ryzyko dla ludzi pozostaje nieznane. Z tego względu stosowanie iwabradyny jest przeciwwskazane w ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – badania na zwierzętach wskazują, że iwabradyna przenika do mleka, dlatego jej stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. W razie konieczności leczenia należy przerwać karmienie piersią i wybrać inny sposób karmienia dziecka. Płodność: w badaniach na szczurach nie wykazano wpływu na płodność samców i samic.

Iwabradyna nie ma wpływu lub ma niewielki wpływ na zdolność obsługiwania maszyn. Specyficzne badanie oceniające możliwy wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów, przeprowadzone u zdrowych ochotników, nie wykazało jakiegokolwiek wpływu. Jednak po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zaburzonej zdolności prowadzenia pojazdów z powodu objawów wzrokowych. Może powodować przemijające zaburzenia widzenia, głównie w postaci wrażenia widzenia silnego światła. Możliwość wystąpienia takich zaburzeń widzenia należy uwzględniać podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w sytuacjach nagłych zmian natężenia światła, szczególnie w nocy.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybko i prawie całkowicie wchłaniana; maksymalne stężenie w osoczu po około 1 godzinie od przyjęcia na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40% ze względu na efekt pierwszego przejścia w jelitach i wątrobie. Pokarm opóźnia wchłanianie o około 1 godzinę i zwiększa ekspozycję w osoczu o około 20–30%; zaleca się przyjmowanie podczas posiłków w celu zmniejszenia międzyosobniczych różnic narażenia. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza około 70%, objętość dystrybucji w stanie równowagi około 100 litrów. Maksymalne stężenie w osoczu po długotrwałym podawaniu dawki 5 mg dwa razy na dobę wynosi 22 ng/ml, a średnie stężenie w stanie równowagi 10 ng/ml. Metabolizm: w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie i w jelitach w procesie oksydacji wyłącznie poprzez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Głównym czynnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982), której ekspozycja odpowiada około 40% ekspozycji na substancję macierzystą; metabolizm tego czynnego metabolitu również zachodzi z udziałem CYP3A4. Iwabradyna ma małe powinowactwo do CYP3A4 i nie wykazuje klinicznie istotnego działania pobudzającego ani hamującego na CYP3A4, dlatego mało prawdopodobny jest jej wpływ na metabolizm lub stężenia substratów CYP3A4; odwrotnie, silne inhibitory lub induktory CYP3A4 mogą znacząco wpływać na stężenia iwabradyny w osoczu. Iwabradyna jest enancjomerem S, a w badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Eliminacja: główny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 2 godziny (70–75% AUC), a efektywny okres półtrwania 11 godzin. Całkowity klirens około 400 ml/min, klirens nerkowy około 70 ml/min. Metabolity są wydalane w podobnym stopniu z kałem i moczem, a około 4% dawki doustnej wydala się w moczu w postaci niezmienionej. Liniowość: farmakokinetyka liniowa dla dawek doustnych od 0,5 do 24 mg. Częstość rytmu serca zmniejsza się niemal liniowo wraz ze wzrostem stężeń iwabradyny i S 18982 dla dawek do 15–20 mg dwa razy na dobę; po większych dawkach efekt osiąga plateau. Skojarzenie z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do nadmiernego spowolnienia częstości pracy serca; ryzyko jest mniejsze przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu. Populacje szczególne: Wiek podeszły: nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych (AUC i Cmax) u pacjentów w wieku ≥65 lat lub ≥75 lat w porównaniu z populacją ogólną. Zaburzenia czynności nerek: wpływ zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetykę jest minimalny ze względu na mały udział klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu iwabradyny i jej metabolitu S 18982. Ostrożnie w ciężkiej niewydolności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh do 7) niezwiązane AUC iwabradyny i jej głównego czynnego metabolitu były o około 20% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne dane są ograniczone; brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby – ciężkie zaburzenie czynności wątroby stanowi przeciwwskazanie. Dzieci i młodzież: profil farmakokinetyczny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do opisanego u dorosłych przy dawkowaniu opartym na wieku i masie ciała.