Iwermektyna

Półsyntetyczna pochodna awermektyn – grupy makrocyklicznych laktonów wytwarzanych przez Streptomyces avermitilis; endektocyd z klasy laktonów makrocyklicznych o unikalnym mechanizmie działania. Wiąże się selektywnie i z dużym powinowactwem z kanałami jonów chlorkowych bramkowanymi glutaminianem obecnych w komórkach nerwowych i mięśniowych bezkręgowców; wiązanie to zwiększa przepuszczalność błony komórkowej dla jonów chlorkowych, co prowadzi do hiperpolaryzacji komórek nerwowych lub mięśniowych. Skutkiem jest porażenie nerwowo-mięśniowe, które może prowadzić do śmierci niektórych pasożytów. Dodatkowo oddziałuje z innymi kanałami chlorkowymi bramkowanymi ligandami, takimi jak kanał obejmujący neuroprzekaźnik GABA (kwas gamma-aminomasłowy). Szeroki margines bezpieczeństwa u ssaków wynika z tego, że ssaki nie mają kanałów chlorkowych bramkowanych glutaminianem; awermektyny mają tylko niskie powinowactwo do innych kanałów chlorkowych bramkowanych ligandami i nie przekraczają łatwo bariery krew–mózg u ludzi. Działanie przeciwzapalne (postać miejscowa): wywiera działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie indukowanego lipopolisacharydem wytwarzania cytokin zapalnych; właściwości przeciwzapalne iwermektyny stosowanej na skórę zaobserwowano w zwierzęcych modelach zapalenia skóry. Mechanizm działania w leczeniu zmian zapalnych w trądziku różowatym nie jest znany, lecz może być powiązany z działaniami przeciwzapalnymi, jak również może powodować śmierć roztoczy z rodzaju nużeńców (Demodex), które opisywano jako czynnik powodujący zapalenie skóry. Charakter działania przeciwrobaczego: wykazuje działanie mikrofilariobójcze w onchocerkozie, zmniejszając obciążenie mikrofilariami bez toksyczności obserwowanej przy dietylokarbamazynie; działa mikrofilariobójczo także w filariozie limfatycznej. W onchocerkozie pojedyncza dawka doustna szybko eliminuje mikrofilarie ze skóry, z maksymalnym efektem po 1–2 miesiącach, i stopniowo usuwa je z rogówki oraz komory przedniej oka; wywiera niewielki wpływ na postacie dorosłe, lecz hamuje uwalnianie mikrofilarii z dorosłego robaka przez kilka cykli, co tłumaczy przedłużone działanie – jedynie kontroluje chorobę, nie lecząc ani nie eradykując jej. Działanie przeciw O. volvulus przypisywano efektowi agonistycznemu wobec GABA.

Strongyloidoza jelitowa (anguilluloza): leczenie strongyloidozy jelitowej (angulillulozy). Filarioza limfatyczna: leczenie mikrofilaremii – rozpoznanej lub podejrzewanej – u pacjentów z filariozą limfatyczną wywołaną przez Wuchereria bancrofti. Świerzb skórny: leczenie świerzbu skórnego u ludzi, gdy rozpoznanie zostało ustalone klinicznie i (lub) na podstawie badania parazytologicznego; bez formalnej diagnozy leczenie samego świądu nie jest uzasadnione. Trądzik różowaty: miejscowe leczenie zmian zapalnych w trądziku różowatym (grudkowo-krostkowym) u dorosłych.

Droga podania zależnie od postaci: doustnie lub miejscowo na skórę. Podanie doustne Kuracja doustna polega na przyjęciu pojedynczej dawki popijanej wodą na czczo. Porę przyjęcia można wybrać dowolnie, jednak w ciągu dwóch godzin przed i po podaniu nie należy spożywać posiłku, gdyż wpływ pokarmu na wchłanianie nie jest znany. U dzieci poniżej 6 lat tabletki wymagają rozgniecenia przed połknięciem. Strongyloidoza jelitowa: jednorazowa dawka doustna 200 µg/kg mc. Mikrofilaremia wywołana przez Wuchereria bancrofti: w masowym leczeniu populacji ok. 150–200 µg/kg mc. w jednorazowej dawce raz na 6 miesięcy. Na obszarach endemicznych, gdy leczenie prowadzi się raz na 12 miesięcy, dawka doustna 300–400 µg/kg mc., co utrzymuje supresję mikrofilaremii. Przy braku możliwości ustalenia masy ciała dawkę można określić na podstawie wzrostu (do kampanii masowej chemioterapii). Świerzb skórny: jednorazowa dawka doustna 200 µg/kg mc. Świerzb zwyczajny – wyleczenie następuje po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia; utrzymujący się świąd lub otarcia nie uzasadniają powtórzenia kuracji przed upływem tego terminu. Drugą dawkę w ciągu 2 tygodni od pierwszej rozważa się przy pojawieniu się nowych specyficznych zmian lub dodatnim wyniku badania parazytologicznego. Świerzb norweski (skorupiakowy) – w takich ciężkich postaciach może być konieczna druga dawka w ciągu 8–15 dni i (lub) jednoczesne leczenie miejscowe. Nie ustalono bezpieczeństwa: dla wszystkich wskazań nie określono bezpieczeństwa u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg. U osób w podeszłym wieku leczenie należy prowadzić ostrożnie ze względu na częstsze zaburzenia czynności wątroby, nerek lub serca oraz choroby współistniejące i jednoczesne stosowanie innych leków. Podanie na skórę (krem) Stosowana raz na dobę przez okres do 4 miesięcy, codziennie w trakcie jednego cyklu; cykl można powtórzyć. Możliwa monoterapia lub leczenie skojarzone; przy braku poprawy po 3 miesiącach leczenie należy przerwać. Nakładana na skórę twarzy cienką warstwą, z unikaniem oczu, warg i błon śluzowych. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zachować ostrożność. W zaburzeniach czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku dostosowanie dawki nie jest konieczne. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności postaci kremu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat – brak danych. Zastosowanie weterynaryjne (podanie podskórne/parenteralne) W zalecanej dawce 1 ml/50 kg mc. uzyskuje się przedłużoną ochronę przed ponowną inwazją nicieni. Okres zabezpieczenia po leczeniu wynosi: Haemonchus placei, Cooperia spp., Trichostrongylus axei – 14 dni; Ostertagia ostertagi, Oesophagostomum radiatum – 21 dni; Dictyocaulus viviparus – 28 dni. W leczeniu inwazji Psoroptes ovis ustąpienie objawów świerzbu i całkowita eliminacja roztoczy są możliwe po dwukrotnym podaniu w odstępie 7 dni. Podanie lochom 7–14 dni przed oproszeniem skutecznie zapobiega przeniesieniu zakażenia Strongyloides ransomi przez mleko na prosięta. Nie działa na jaja wszy, a wylęg nowych osobników może nastąpić w okresie do 3 tygodni, co może wymagać ponownego leczenia wszawicy.

Bezwzględne przeciwwskazania: - wcześniejsze wystąpienie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SJS lub TEN) po iwermektynie - perforacja błony bębenkowej - brak pełnej widoczności błony bębenkowej - niedrożność zewnętrznych kanałów słuchowych w przebiegu przewlekłego zapalenia Ostrożnie: - dzieci o masie ciała poniżej 15 kg (bezpieczeństwo nieustalone) - pacjenci z obniżoną odpornością leczeni z powodu strongyloidozy jelitowej (możliwe utrzymywanie się infestacji po pojedynczej dawce) - współistniejące zakażenie Loa loa z dużą gęstością mikrofilarii we krwi (ryzyko poważnych działań niepożądanych) - obszary endemiczne Loa loa (ryzyko encefalopatii przy dużej mikrofilaremii) - pacjenci z obniżoną aktywnością glikoproteiny P, np. w przypadku mutacji utraty funkcji genu ABCB1 (MDR1), z uwagi na zwiększone ryzyko neurotoksyczności - zaburzenia czynności nerek lub wątroby (postać kremu 10 mg/g niebadana) - onchocerkoza, zwłaszcza nadaktywne zapalenie skóry lub „Sowda”, z uwagi na ryzyko ciężkich reakcji skórnych

Metabolizowana głównie przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 wymaga ostrożności, ponieważ ekspozycja w osoczu może istotnie wzrosnąć.

Podanie doustne: profil działań niepożądanych zależy od leczonego zakażenia. W przebiegu terapii filarioz przeważają objawy typu łagodnej reakcji Mazzottiego, będącej następstwem działania na mikrofilarie – gorączka, świąd, wysypki skórne, bóle stawów, bóle mięśni, astenia, niedociśnienie ortostatyczne, tachykardia, obrzęk, limfadenopatia, objawy żołądkowo-jelitowe, ból gardła, kaszel i ból głowy; objawy te są zwykle przemijające i w razie potrzeby ustępują po lekach przeciwbólowych i przeciwhistaminowych. Ponadto możliwe jest łagodne podrażnienie oka; opisywano także senność, przemijającą eozynofilię oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Często: zwiększona aktywność aminotransferaz, leukopenia, limfadenopatia; jadłowstręt (anoreksja); senność; zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, drżenie; ból brzucha, ból w górnej części jamy brzusznej, biegunka, nudności, wymioty, ból w nadbrzuszu, nietrzymanie stolca; świąd, wysypka, pokrzywka. Rzadko: encefalopatia. Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona; toksyczna rozpływna martwica naskórka. Częstość nieznana: zapalenie spojówek, zapalenie naczyniówki i siatkówki; niedokrwistość, zapalenie węzłów chłonnych; astma; nasilona potliwość; obrzęk; zmiana stanu psychicznego, dezorientacja, stupor; zaburzenia chodu, śpiączka, ból głowy; przekrwienie oka, krwotok podspojówkowy, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego (iridocyclitis), zapalenie rąbka rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie naczyniówki, przednie zapalenie błony naczyniowej, obrzęk powiek, nieprawidłowe doznania w obrębie oka; tachykardia; niedociśnienie ortostatyczne; kaszel, dyskomfort oddechowy, nasilenie astmy, ból gardła, duszność; niekontrolowanie zwieracza odbytu, zaparcia, ból w obrębie jamy ustnej i gardła; hipereozynofilia, zaburzenia czynności wątroby, ostre zapalenie wątroby, hiperbilirubinemia, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby; ból pleców, ból szyi, mialgia, artralgia, dreszcze; nietrzymanie moczu; krwiomocz, ból jąder; dystazja, letarg, astenia, gorączka, nadmierne pocenie się, dyskomfort, ból uogólniony, uczucie osłabienia, trudności w chodzeniu; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Uwagi dotyczące poszczególnych populacji: u pacjentów zakażonych Loa loa działania niepożądane zależą od gęstości pasożyta i u większości mają charakter łagodny oraz przemijający, ale ich nasilenie może wzrosnąć przy współzakażeniu więcej niż jednym pasożytem, zwłaszcza w intensywnej infestacji Loa loa. Rzadko opisywano ciężkie i potencjalnie śmiertelne przypadki encefalopatii, szczególnie u pacjentów z masywną mikrofilaremią wywołaną Loa loa. U chorych ze świerzbem na początku leczenia może wystąpić przemijające nasilenie świądu. U pacjentów z onchocerkozą zgłaszano krwotoki spojówkowe. U dzieci: u pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 13 lat obserwowano podobny profil bezpieczeństwa. Podanie miejscowe (na skórę): najczęściej zgłaszane to uczucie pieczenia skóry, podrażnienie skóry, świąd i suchość skóry, występujące u 1% lub mniej leczonych w badaniach klinicznych; działania te mają zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie i zwykle zmniejszają się w trakcie dalszego leczenia. Często: uczucie pieczenia skóry. Niezbyt często: podrażnienie skóry, świąd, suchość skóry, zaostrzenie trądziku różowatego. Częstość nieznana: rumień, kontaktowe zapalenie skóry (alergiczne lub z podrażnienia), obrzęk twarzy oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz.

Ciąża: dane dotyczące stosowania u kobiet ciężarnych ograniczone. Obserwacje z około 300 kobiet w ciąży podczas masowego leczenia onchocerkozy nie wykazały działań niepożądanych – wad wrodzonych, poronień samoistnych, martwych urodzeń ani zwiększonej śmiertelności niemowląt – związanych z ekspozycją w I trymestrze. Badania toksyczności reprodukcyjnej po podaniu doustnym wykazały działanie teratogenne u szczurów i królików, jednak z uwagi na małą ekspozycję ogólnoustrojową po zastosowaniu miejscowym nie przewiduje się istotnego zagrożenia dla płodu ludzkiego. Toksyczny wpływ na reprodukcję stwierdzano w badaniach na zwierzętach, ryzyko dla człowieka pozostaje nieznane. Przy podaniu układowym stosowanie dopuszczalne tylko w razie bezwzględnej konieczności; przy podaniu miejscowym (krem) stosowanie w okresie ciąży nie jest zalecane. Laktacja: ograniczone – do mleka przenika mniej niż 2% podanej dawki (dane dla podania układowego); przenikania po zastosowaniu miejscowym nie oceniano, a dane z badań na zwierzętach potwierdzają przenikanie do mleka. Bezpieczeństwo u noworodków nieustalone; nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia bądź leczenia należy podjąć indywidualnie – podanie matce karmiącej uzasadnione tylko wtedy, gdy korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla niemowlęcia. Płodność: u szczurów brak niekorzystnego wpływu na płodność w dawkach do trzykrotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (200 µg/kg mc.); brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi, a u szczurów nie stwierdzono wpływu na reprodukcję ani płodność.

Nie wywiera wpływu lub wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn jest nieistotny. Nie badano wpływu iwermektyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych – zawrotów głowy, senności oraz drżenia – mogących wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłania się po podaniu doustnym; maksymalne stężenie w osoczu osiągane po ok. 4 h. Średnie Cmax głównego składnika (H2B1a) po pojedynczej dawce doustnej 12 mg (tabletki) ok. 46,6 (±21,9) ng/ml. Stężenie w osoczu rośnie proporcjonalnie do dawki. Po podaniu miejscowym na skórę (krem): w stanie stacjonarnym (po 2 tyg. leczenia) Cmax 2,1 ± 1,0 ng/ml po 10 ± 8 h, AUC0-24h 36 ± 16 ng·h/ml; plateau ekspozycji układowej osiągane w ciągu 2 tygodni. Ekspozycja układowa po podaniu na skórę niższa niż po pojedynczej dawce doustnej 6 mg u zdrowych ochotników (AUC0-24h 134 ± 66 ng·h/ml). Eliminacja po podaniu miejscowym zależna od wchłaniania. Wiązanie z białkami osocza: ponad 99%, głównie z albuminą; brak istotnego wiązania z erytrocytami (wg starszych danych ok. 93% związane z białkami osocza). Metabolizm wątrobowy: iwermektyna metabolizowana głównie przez CYP3A4. Nie hamuje izoenzymów CYP450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 ani 2E1; nie indukuje ekspresji CYP450 (1A2, 2B6, 2C9, 3A4) w hepatocytach ludzkich. Metabolity: dwa główne metabolity – 3″-O-demetyloiwermektyna i 4α-hydroksyiwermektyna. Po podaniu na skórę metabolity osiągają stan stacjonarny w ciągu 2 tyg. bez kumulacji do 12 tyg., a ekspozycja na nie w stanie stacjonarnym znacznie mniejsza niż po podaniu doustnym. Okres półtrwania: w osoczu ok. 12 h, metabolitów ok. 3 dni. Po podaniu miejscowym na skórę średni okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 6 dni (145 h; zakres 92–238). Eliminacja: iwermektyna i (lub) metabolity wydalane niemal wyłącznie z kałem; z moczem <1% dawki. Wydalanie w postaci metabolitów w okresie ok. 2 tygodni, <2% w mleku kobiecym. Populacje szczególne: farmakokinetyki nie oceniano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby.