Iwosydenib

Grupa: leki przeciwnowotworowe, inhibitory dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH); kod ATC L01XM02. Iwosydenib jest inhibitorem zmutowanego enzymu IDH1. Zmutowana postać IDH1 katalizuje przemianę α-ketoglutaranu (α-KG) w 2-hydroksyglutaran (2-HG); metabolit ten hamuje różnicowanie komórek i sprzyja nowotworzeniu – zarówno w nowotworach hematologicznych, jak i niehematologicznych. Poza zdolnością do obniżania stężenia 2-HG i przywracania różnicowania komórkowego mechanizm działania nie został w pełni poznany we wszystkich wskazaniach. Działanie farmakodynamiczne: dawkowanie wielokrotne 500 mg/dobę obniża stężenie 2-HG w osoczu u chorych z nowotworami układu krwiotwórczego oraz z rakiem dróg żółciowych z mutacją IDH1, do wartości zbliżonych do obserwowanych u osób zdrowych. Średnie obniżenie stężenia 2-HG wynosiło 93,1% w szpiku kostnym w nowotworach układu krwiotwórczego oraz 82,2% w bioptatach guza w raku dróg żółciowych. Wpływ na odstęp QTc: zależne od stężenia wydłużenie odstępu QTc o ok. 17,2 ms przy Cmax w stanie stacjonarnym po dawce 500 mg raz na dobę, przewidywane u chorych z AML; porównywalne wydłużenie o ok. 17,2 ms obserwowano również u chorych z rakiem dróg żółciowych przy Cmax w stanie stacjonarnym po dawce dobowej 500 mg.

Ostra białaczka szpikowa (AML) z mutacją IDH1 R132, nowo rozpoznana: u dorosłych, w skojarzeniu z azacytydyną, u pacjentów, którzy nie są zakwalifikowani, aby otrzymać standardową chemioterapię indukcyjną. Rak dróg żółciowych: w monoterapii, u dorosłych z postacią miejscowo zaawansowaną lub przerzutową, z mutacją IDH1 R132, po wcześniejszym leczeniu co najmniej jedną linią systemowej terapii.

Warunek rozpoczęcia: przed leczeniem należy potwierdzić mutację IDH1 R132 odpowiednim testem diagnostycznym; terapię rozpoczyna się pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Ostra białaczka szpikowa: 500 mg (2 tabletki po 250 mg) doustnie raz na dobę od 1. do 28. dnia każdego cyklu. Rozpoczęcie w 1. cyklu 1. dnia w skojarzeniu z azacytydyną 75 mg/m² pc. dożylnie lub podskórnie raz na dobę od 1. do 7. dnia każdego 28-dniowego cyklu; w pierwszym cyklu podaje się 100% dawki azacytydyny, a zaleca się leczenie przez co najmniej 6 cykli. Rak dróg żółciowych: 500 mg (2 tabletki po 250 mg) doustnie raz na dobę. Czas leczenia: do wystąpienia progresji choroby lub do momentu utraty tolerancji leczenia. Pominięcie/wymioty: pominiętą lub nieprzyjętą o zwykłej porze dawkę przyjmuje się jak najszybciej, w ciągu 12 godzin od pory przypadającej na przyjęcie pominiętej dawki; nie przyjmuje się dwóch dawek w ciągu 12 godzin; następną dawkę przyjmuje się o zwykłej porze następnego dnia. Po zwymiotowaniu dawki nie przyjmuje się kolejnych tabletek – kolejną dawkę przyjmuje się o zwykłej porze następnego dnia. Modyfikacja dawki przy inhibitorach CYP3A4: jeśli nie można uniknąć umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4, dawkę zmniejsza się do 250 mg (1 tabletka po 250 mg) raz na dobę; po przerwaniu stosowania takiego inhibitora dawkę zwiększa się do 500 mg po co najmniej 5 okresach półtrwania inhibitora CYP3A4. Modyfikacja dawki wg działań niepożądanych: Zespół różnicowania – przy podejrzeniu podaje się ogólnie działające kortykosteroidy przez co najmniej 3 dni, a ich dawkę zmniejsza dopiero po ustąpieniu objawów; rozpoczyna się monitorowanie hemodynamiczne aż do ustąpienia objawów i przez co najmniej 3 dni; leczenie przerywa się, jeśli objawy utrzymują się dłużej niż 48 godzin po rozpoczęciu kortykosteroidów; wznowienie 500 mg raz na dobę, gdy objawy są umiarkowane lub łagodne oraz po poprawie stanu klinicznego. Leukocytoza – rozpoczyna się leczenie hydroksykarbamidem oraz leukaferezę, jeśli jest klinicznie wskazana; przerwanie leczenia, jeśli leukocytoza nie ustąpi po hydroksykarbamidzie; wznowienie 500 mg raz na dobę po ustąpieniu leukocytozy. Wydłużenie QTc: stopień 2. (&gt;480 do 500 ms) – przerwanie do powrotu QTc do wartości ≤ 480 ms, następnie wznowienie 500 mg raz na dobę; stopień 3. (&gt;500 ms) – przerwanie i monitorowanie EKG co 24 godziny do powrotu QTc do wartości w zakresie 30 ms od wartości początkowej lub ≤ 480 ms, następnie wznowienie 250 mg raz na dobę; przy QTc >550 ms rozważyć ciągłe monitorowanie elektrokardiograficzne; przy stwierdzeniu innej etiologii dawkę można zwiększyć do 500 mg raz na dobę. Stopień 4. – wydłużenie QTc z objawami zagrażającej życiu arytmii komorowej – trwałe zaprzestanie leczenia. Inne działania niepożądane ≥ 3. stopnia – przerwanie do ustąpienia toksyczności do stopnia 1. lub niższego bądź do poziomu początkowego, następnie powrót do 500 mg/dobę (stopień 3. toksyczności) lub do 250 mg/dobę (stopień 4. toksyczności); przy powrocie toksyczności stopnia 3. (drugi raz) zmniejszenie do 250 mg/dobę do ustąpienia objawów, potem wznowienie 500 mg/dobę; przy powrocie toksyczności stopnia 3. (trzeci raz) lub stopnia 4. – przerwanie leczenia. Szczególne grupy: Podeszły wiek – u pacjentów ≥ 65 lat dostosowanie dawki nie jest wymagane; brak danych dotyczących pacjentów w wieku 85 lat lub starszych. Zaburzenia nerek – przy łagodnych (eGFR ≥ 60 do <90 ml/min/1,73 m²) i umiarkowanych (eGFR ≥ 30 do <60 ml/min/1,73 m²) dostosowanie dawki nie jest wymagane; przy ciężkich (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) nie ustalono zalecanej dawki – stosowanie ostrożne z dokładnym monitorowaniem. Zaburzenia wątroby – przy łagodnych (klasa A wg Childa-Pugha) dostosowanie dawki nie jest wymagane; przy umiarkowanych i ciężkich (klasy B i C wg Childa-Pugha) nie ustalono zalecanej dawki – stosowanie ostrożne z dokładnym monitorowaniem. Dzieci i młodzież – nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18 lat; dane niedostępne. Sposób podania: doustnie, raz na dobę o tej samej porze każdego dnia; nie należy nic jeść przez 2 godziny przed przyjęciem i przez 1 godzinę po przyjęciu; tabletki połyka się w całości, popijając wodą. W trakcie leczenia należy unikać grejpfrutów i soku grejpfrutowego. Monitorowanie: przed leczeniem wykonuje się EKG; wyjściowo QTc powinien być krótszy niż 450 ms, a przy nieprawidłowym QT wymagana jest ponowna dokładna ocena stosunku korzyści do ryzyka; przy QTc 480–500 ms leczenie rozpoczyna się jedynie w wyjątkowych sytuacjach i pod ścisłym monitorowaniem. EKG wykonuje się przed leczeniem, co najmniej raz w tygodniu przez pierwsze 3 tygodnie, a następnie co miesiąc, jeśli QTc pozostaje ≤ 480 ms. Pełną morfologię krwi i badania biochemiczne wykonuje się przed rozpoczęciem, co najmniej raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc, raz na dwa tygodnie przez drugi miesiąc oraz podczas wizyt, gdy klinicznie wskazane. Jednoczesnego stosowania leków wydłużających QTc oraz umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 należy w miarę możliwości unikać.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 lub dabigatranem - wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT - nagły zgon lub polimorficzna arytmia komorowa w wywiadzie rodzinnym - odstęp QT/QTc > 500 ms, niezależnie od metody korygowania Ostrożnie: - ostra białaczka szpikowa z ryzykiem zespołu różnicowania, który może zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem - ryzyko wydłużenia odstępu QTc - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QTc lub umiarkowanych albo silnych inhibitorów CYP3A4 - zastoinowa niewydolność serca lub zaburzenia elektrolitowe - stężenie albumin poniżej normy lub niedowaga - ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m² pc.) - łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) - umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasy B i C w skali Childa-Pugha) - kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym bez skutecznej antykoncepcji - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Substrat CYP3A4. Silne induktory CYP3A4 (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) zmniejszają stężenia iwosydenibu w osoczu – skojarzenie przeciwwskazane. Umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A4: zwiększają stężenia iwosydenibu w osoczu, co może zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc; gdy możliwe, preferować leki alternatywne niebędące umiarkowanymi ani silnymi inhibitorami CYP3A4. Itrakonazol 200 mg/d przez 18 dni zwiększał AUC iwosydenibu o 169% bez zmiany Cmax. Jeśli inhibitora nie da się uniknąć, dawkę zmniejsza się do 250 mg raz na dobę, a przy braku alternatywy konieczne ścisłe monitorowanie QTc. Umiarkowane inhibitory: aprepitant, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, grejpfruty i sok grejpfrutowy, izawukonazol, werapamil, atazanawir; silne: klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, rytonawir, worykonazol. Leki wydłużające QTc: skojarzenie z substancjami wydłużającymi odstęp QTc (leki przeciwarytmiczne, fluorochinolony, antagoniści receptora 5-HT3, triazolowe leki przeciwgrzybicze) może zwiększać ryzyko wydłużenia QTc – należy unikać, gdy tylko to możliwe; przy braku alternatywy leczyć ostrożnie i monitorować QTc. Wpływ na transportery: iwosydenib hamuje glikoproteinę P i może ją indukować, przez co zmienia ekspozycję na jej substraty – jednoczesne stosowanie dabigatranu jest przeciwwskazane. Hamuje też OAT3 oraz OATP1B1/1B3, zwiększając ekspozycję na ich substraty. Unikać, gdy to możliwe, substratów OAT3 (benzylopenicylina, furosemid) oraz wrażliwych substratów OATP1B1/1B3 (atorwastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna). Przy klinicznie uzasadnionym podaniu furosemidu (kontrola objawów zespołu różnicowania) dokładnie monitorować równowagę elektrolitową i odstęp QTc. Indukcja enzymów: indukuje CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i może indukować CYP2C19, przez co może zmniejszać ekspozycję na substraty tych enzymów. Preferować leki alternatywne niebędące substratami tych izoenzymów o wąskim indeksie terapeutycznym; przy braku alternatywy monitorować pod kątem utraty skuteczności substratu. Substraty o wąskim indeksie terapeutycznym: CYP3A4 – alfentanyl, cyklosporyna, ewerolimus, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus, atazanawir; CYP2B6 – cyklofosfamid, ifosfamid, metadon; CYP2C8 – paklitaksel, pioglitazon, repaglinid; CYP2C9 – fenytoina, warfaryna; CYP2C19 – omeprazol. Nie stosować jednocześnie itrakonazolu ani ketokonazolu ze względu na spodziewaną utratę ich skuteczności przeciwgrzybiczej. Może zmniejszać stężenia hormonalnych środków antykoncepcyjnych – zaleca się dodatkowo mechaniczną metodę zapobiegania ciąży przez co najmniej 1 miesiąc po ostatniej dawce. Może indukować UGT, zmniejszając ekspozycję na ich substraty (lamotrygina, raltegrawir); rozważyć leki alternatywne niebędące substratami UGT, a przy braku alternatywy monitorować utratę skuteczności.

W skojarzeniu z azacytydyną (ostra białaczka szpikowa) do bardzo często występujących należą wymioty (40%), neutropenia (31%), małopłytkowość (28%), wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (21%) oraz bezsenność (19%). Najczęstsze ciężkie działania to zespół różnicowania (8%) oraz małopłytkowość (3%). Wg układów narządów – bardzo często: zespół różnicowania, leukocytoza, małopłytkowość, neutropenia; bezsenność; ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego; wymioty; ból kończyny, ból stawów, ból pleców; wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie. Często: leukopenia; neuropatia obwodowa; ból jamy ustnej i gardła. W monoterapii (rak dróg żółciowych) najczęściej: zmęczenie (43%), nudności (42%), ból brzucha (35%), biegunka (35%), zmniejszony apetyt (24%), wodobrzusze (23%), wymioty (23%), niedokrwistość (19%) i wysypka (15%). Najczęstsze ciężkie działania to wodobrzusze (2%), hiperbilirubinemia (2%) oraz żółtaczka cholestatyczna (2%). W tym wskazaniu bardzo często: niedokrwistość; zmniejszony apetyt; neuropatia obwodowa, ból głowy; wodobrzusze, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha; wysypka; zmęczenie; zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. Często: żółtaczka cholestatyczna, hiperbilirubinemia; upadki; wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby płytek krwi. Wysypka obejmuje m.in. wysypkę plamkowo-grudkową, rumień, wysypkę plamkową, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, wysypkę polekową i nadwrażliwość na lek. Zespół różnicowania (ostra białaczka szpikowa): spośród pacjentów leczonych w skojarzeniu z azacytydyną wystąpił u 14%. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 20 dni; występował już po 3 dniach i do 46 dni po rozpoczęciu terapii skojarzonej. Wszyscy pacjenci wyzdrowieli po przerwaniu leczenia lub po przerwie w dawkowaniu. Wydłużenie odstępu QTc: w skojarzeniu z azacytydyną zgłaszane u 21% pacjentów, w tym u 11% o nasileniu 3. lub wyższego stopnia. Odstęp QTc > 500 ms stwierdzono u 15%, a zwiększenie QTc > 60 ms od wartości początkowych u 24%. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 29 dni; obserwowano je już po 1 dniu i do 18 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W monoterapii (rak dróg żółciowych) zgłoszone u 10% pacjentów, w tym u 2% o nasileniu 3. lub wyższego stopnia; QTc > 500 ms u 2%, a wydłużenie QTc > 60 ms od wartości wyjściowych u 5%. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 28 dni; występowało już po 1 dniu i do 23 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) obserwowano tendencję do częstszego występowania działań niepożądanych.

Brak wystarczających danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Istnieje możliwe ryzyko dla płodu w przypadku stosowania w ciąży lub zajścia w ciążę podczas leczenia albo w okresie 1 miesiąca po ostatniej dawce. Antykoncepcja: przed rozpoczęciem terapii u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się test ciążowy, a w trakcie leczenia unikanie ciąży. Skuteczna antykoncepcja obowiązuje kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyzn z partnerkami w wieku rozrodczym – podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po ostatniej dawce. Iwosydenib może zmniejszać ogólnoustrojowe stężenia hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego zaleca się dodatkowo mechaniczną metodę zapobiegania ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy iwosydenib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego; nie prowadzono badań przenikania do mleka u zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci, dlatego karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia oraz przez co najmniej 1 miesiąc po ostatniej dawce. Płodność: brak danych o wpływie na płodność u ludzi; nie przeprowadzono badań płodności u zwierząt. W 28-dniowym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano działania niepożądane dotyczące narządów rozrodczych o nieznanym znaczeniu klinicznym.

Iwosydenib w niewielkim stopniu wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może wywoływać zmęczenie oraz zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, co należy uwzględnić przy ocenie zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym mediana czasu do osiągnięcia Cmax wynosi około 2 godzin. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane w ciągu 14 dni podawania dawki raz na dobę. Wskaźniki kumulacji: około 1,6 dla AUC i 1,2 dla Cmax u pacjentów z nowo rozpoznaną AML leczonych w skojarzeniu z azacytydyną oraz około 1,5 dla AUC i 1,2 dla Cmax u pacjentów z rakiem dróg żółciowych, w ciągu jednego miesiąca przy dawce 500 mg na dobę. Pokarm: posiłek o dużej zawartości tłuszczu (około 900–1000 kalorii, 56–60% tłuszczu) znacząco zwiększa Cmax (o około 98%) oraz AUC (o około 25%) po podaniu pojedynczej dawki u zdrowych osób. Liniowość: wartości AUC i Cmax zwiększają się w sposób mniej niż proporcjonalny do dawki w zakresie od 200 mg do 1200 mg raz na dobę. Dystrybucja: średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 3,20 l/kg u pacjentów z nowo rozpoznaną AML leczonych w skojarzeniu z azacytydyną oraz 2,97 l/kg u pacjentów z rakiem dróg żółciowych leczonych w monoterapii. Metabolizm: iwosydenib stanowi dominujący składnik (>92%) całkowitej radioaktywności w osoczu; metabolizowany głównie na drodze oksydacyjnej, głównie przez CYP3A4, z niewielkim udziałem N-dealkilacji i hydrolizy. Indukuje CYP3A4 (w tym własny metabolizm), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oraz może indukować CYP2C19 i UGT, przez co może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty tych enzymów. In vitro hamuje glikoproteinę P i może ją indukować, przez co może zmieniać ekspozycję na substancje transportowane głównie przez glikoproteinę P. Dane in vitro sugerują możliwość hamowania OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w klinicznie istotnych stężeniach, co może zwiększać ekspozycję na ich substraty. Eliminacja: u pacjentów z nowo rozpoznaną AML leczonych w skojarzeniu z azacytydyną średni pozorny klirens w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/godzinę, a średni okres półtrwania w fazie końcowej 98 godzin. U pacjentów z rakiem dróg żółciowych średni pozorny klirens wynosi 6,1 l/godzinę, a średni okres półtrwania w fazie końcowej 129 godzin. Wydalanie: z kałem odzyskiwano 77% pojedynczej dawki doustnej (67% w postaci niezmienionej), a z moczem około 17% (10% w postaci niezmienionej). Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) nie obserwowano klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę. Farmakokinetyka u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz wymagającymi dializy jest nieznana. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby (klasyfikacja NCI) nie obserwowano klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę. Farmakokinetyka w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby jest nieznana; brak danych stratyfikowanych w skali Childa-Pugha. Populacje szczególne: nie stwierdzono klinicznie znaczącego wpływu wieku do 84 lat; farmakokinetyka u pacjentów w wieku ≥85 lat jest nieznana. Brak klinicznie znaczącego wpływu płci, rasy, masy ciała i stanu sprawności wg ECOG.