Izawukonazol

Przeciwgrzybiczy triazol do stosowania ogólnego (kod ATC J02AC05); czynny izawukonazol powstaje po doustnym lub dożylnym podaniu siarczanu izawukonazonium. Mechanizm: działanie grzybobójcze przez blokadę syntezy ergosterolu – głównego składnika błony komórkowej grzyba – na skutek hamowania zależnej od cytochromu P450 14α-demetylazy lanosterolu, enzymu przekształcającego lanosterol w ergosterol. Prowadzi to do nagromadzenia metylowanych prekursorów steroli i zaniku ergosterolu w błonach, co upośledza budowę i czynność błony komórkowej grzyba. Oporność: zmniejszona wrażliwość na triazole wiąże się z mutacjami grzybiczych genów cyp51A i cyp51B kodujących docelową 14-α-demetylazę lanosterolu, uczestniczącą w biosyntezie ergosterolu. Opisano szczepy o zmniejszonej wrażliwości in vitro na izawukonazol; nie można wykluczyć oporności krzyżowej na worykonazol i inne triazole.

Leczenie inwazyjnej aspergilozy. Mukormykoza u pacjentów, u których leczenie amfoterycyną B nie jest wskazane. Stosowany u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży; w wieku od 1 roku i starszych. Zaleca się uwzględnienie oficjalnych wytycznych dotyczących właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.

Postać doustna i dożylna izawukonazolu. Dorośli. Dawka nasycająca doustna: dwie kapsułki 100 mg co 8 godzin w 1. i 2. dniu, łącznie sześć podań; dawka podtrzymująca – dwie kapsułki 100 mg raz na dobę, rozpoczynana po 12 do 24 godzinach od podania ostatniej dawki nasycającej. Dożylnie: dawka nasycająca 200 mg izawukonazolu co 8 godzin przez pierwsze 48 godzin; dawka podtrzymująca 200 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież. U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do poniżej 18 lat dawka doustna zależy od masy ciała; maksymalna indywidualna dawka nasycająca lub dobowa dawka podtrzymująca wynosi 200 mg izawukonazolu. Dożylnie u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do poniżej 18 lat o masie ciała ≥ 37 kg: dawka nasycająca 200 mg izawukonazolu co 8 godzin przez pierwsze 48 godzin i dawka podtrzymująca 200 mg raz na dobę; maksymalna dawka w populacji dzieci i młodzieży wynosi 200 mg izawukonazolu. Dzieci w wieku od jednego roku do mniej niż 6 lat lub o masie ciała mniejszej niż 16 kg, a także pacjenci niezdolni do połykania kapsułek, mogą otrzymywać izawukonazol w postaci infuzji dożylnej. Czas leczenia. Zależny od odpowiedzi klinicznej. Przy leczeniu długotrwałym powyżej 6 miesięcy należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Populacje szczególne. Osoby w podeszłym wieku: dostosowanie dawki nie jest konieczne, choć doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek: u dorosłych dostosowanie dawki nie jest konieczne, także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. U dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek nie można określić zaleceń dawkowania wobec braku danych. W łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (klasa A i B w skali Childa-Pugha) u dorosłych dostosowanie dawki nie jest konieczne. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha) nie prowadzono badań u dorosłych; stosowanie nie jest wskazane, o ile nie uzna się, że korzyści przewyższają ryzyko. U dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby nie można określić zaleceń dawkowania wobec braku danych. Zmiana drogi podania. Z uwagi na dużą biodostępność po podaniu doustnym (98%), zmiana postaci z dożylnej na doustną jest właściwa, gdy jest to klinicznie wskazane. Terapia wstępna. Do czasu potwierdzenia choroby na podstawie określonych badań diagnostycznych można wdrożyć wczesną terapię celowaną (prewencyjną lub opartą na wstępnej diagnostyce), a po uzyskaniu wyników leczenie przeciwgrzybicze należy odpowiednio dostosować. Sposób podania. Kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez; połyka się je w całości i nie należy ich żuć, zgniatać, rozpuszczać ani otwierać. Wszystkie kapsułki wchodzące w skład danej dawki przyjmuje się w tym samym czasie. Postać dożylną podaje się w infuzji trwającej co najmniej 1 godzinę, w stężeniu odpowiadającym zakresowi od 0,4 do 0,8 mg/ml, w celu zmniejszenia ryzyka reakcji związanej z infuzją; większych stężeń należy unikać, ponieważ mogą powodować miejscowe podrażnienie w miejscu infuzji. Postać dożylna może być podawana wyłącznie w infuzji dożylnej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z ketokonazolem - jednoczesne podanie z dużą dawką rytonawiru (>200 mg co 12 godzin) - jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4/5 (ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, długo działające barbiturany, fenytoina, ziele dziurawca) lub z umiarkowanymi induktorami CYP3A4/5 (efawirenz, nafcylina, etrawiryna) - rodzinny zespół krótkiego odstępu QT Ostrożnie: - nadwrażliwość na inne azolowe leki przeciwgrzybicze - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) – stosowanie niewskazane, o ile korzyść nie przewyższa ryzyka, z dokładnym monitorowaniem toksyczności - zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych – wskazane monitorowanie enzymów wątrobowych - jednoczesne przyjmowanie innych leków skracających odstęp QT, np. rufinamidu - jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. lopinawir i/lub rytonawir) z uwagi na możliwe zwiększenie ekspozycji na izawukonazol i częstości działań niepożądanych - jednoczesne stosowanie z łagodnymi induktorami CYP3A4/5 (aprepitant, prednizon, pioglitazon), o ile korzyść nie przewyższa ryzyka - jednoczesne stosowanie z substratami CYP3A4/5, w tym lekami immunosupresyjnymi (takrolimus, syrolimus, cyklosporyna), wymagające monitorowania i dostosowania dawki - jednoczesne stosowanie z substratami CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym, np. cyklofosfamidem - jednoczesne stosowanie z substratami glikoproteiny P o wąskim indeksie terapeutycznym (digoksyna, kolchicyna, eteksylan dabigatranu) - dzieci i młodzież z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Do najczęściej obserwowanych działań należą: podwyższone wyniki badań biochemicznych wątroby (7,9%), nudności (7,4%), wymioty (5,5%), duszność (3,2%), ból brzucha (2,7%), biegunka (2,7%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (2,2%), ból głowy (2,0%), hipokalemia (1,7%) oraz wysypka (1,7%). Najczęstszymi przyczynami trwałego odstawienia były: splątanie (0,7%), ostra niewydolność nerek (0,7%), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (0,5%), drgawki (0,5%), duszność (0,5%), padaczka (0,5%), niewydolność oddechowa (0,5%) i wymioty (0,5%). Krew i układ chłonny – niezbyt często: neutropenia, trombocytopenia, pancytopenia, leukopenia, anemia. Układ immunologiczny – niezbyt często: nadwrażliwość; częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna, zidentyfikowana po wprowadzeniu produktu do obrotu. Metabolizm – często: hipokalemia, zmniejszenie apetytu; niezbyt często: hipomagnezemia, hipoglikemia, hipoalbuminemia, niedożywienie, hiponatremia. Zaburzenia psychiczne – często: majaczenie; niezbyt często: depresja, bezsenność. Układ nerwowy – często: ból głowy, senność; niezbyt często: drgawki, omdlenie, zawroty głowy, parestezje, encefalopatia, stan przedomdleniowy, neuropatia obwodowa, dysgeuzja. Serce – niezbyt często: migotanie przedsionków, tachykardia, bradykardia, kołatanie serca, trzepotanie przedsionków, skrócenie odstępu QT w EKG, częstoskurcz nadkomorowy, skurcze dodatkowe komorowe i nadkomorowe. Zaburzenia naczyniowe – często: zakrzepowe zapalenie żył; niezbyt często: zapaść krążeniowa, niedociśnienie. Układ oddechowy – często: duszność, ostra niewydolność oddechowa; niezbyt często: skurcz oskrzeli, szybki oddech, krwioplucie, krwawienie z nosa. Przewód pokarmowy – często: wymioty, biegunka, nudności, ból brzucha; niezbyt często: dyspepsja, zaparcie, wzdęcie brzucha. Wątroba i drogi żółciowe – często: podwyższone wyniki badań biochemicznych wątroby; niezbyt często: hepatomegalia, zapalenie wątroby. Skóra – często: wysypka, świąd; niezbyt często: wybroczyny, łysienie, wykwit polekowy, zapalenie skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – niezbyt często: ból pleców. Nerki i drogi moczowe – często: niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne – często: ból w klatce piersiowej, zmęczenie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia; niezbyt często: obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, osłabienie. Charakterystyka wybranych działań: majaczenie obejmuje reakcje występujące w stanie splątania. Podwyższone wyniki badań biochemicznych wątroby obejmują wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej, dehydrogenazy mleczanowej i gamma-glutamylotransferazy, wzrost stężenia bilirubiny, hiperbilirubinemię oraz zaburzenia czynności wątroby i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby. W badaniu klinicznym zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT lub AspAT) > 3 × ULN na koniec leczenia odnotowano u 4,4% pacjentów, a wyraźne zwiększenie > 10 × ULN wystąpiło u 1,2% pacjentów. Dzieci i młodzież: ogólnie profil bezpieczeństwa w tej populacji był podobny jak u dorosłych.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach stwierdzono szkodliwy wpływ na reprodukcję, potencjalne ryzyko dla ludzi nieznane. Przeciwwskazany w ciąży, z wyjątkiem pacjentek z ciężkimi lub potencjalnie zagrażającymi życiu zakażeniami grzybiczymi, u których stosowanie dopuszczalne, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Niezalecany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Laktacja: przeciwwskazany – na podstawie danych z badań na zwierzętach izawukonazol i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt; podczas stosowania należy zaprzestać karmienia piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność człowieka; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono upośledzenia płodności u samców ani samic szczurów.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Odradza się prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn w razie splątania, senności, omdlenia lub zawrotów głowy.

Prolek – siarczan izawukonazonium – po podaniu szybko ulega hydrolizie przez esterazy osoczowe do czynnego izawukonazolu; stężenie proleku w osoczu jest bardzo małe i wykrywalne tylko krótko po podaniu dożylnym. Wchłanianie: po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po ok. 2–3 h po dawce pojedynczej i wielokrotnej. Bezwzględna biodostępność po doustnej dawce pojedynczej wynosi 98%. Podanie dożylne i doustne można stosować zamiennie. Posiłek o dużej zawartości tłuszczu zmniejsza Cmax o 9% i zwiększa AUC o 9%; można przyjmować z jedzeniem lub bez. Dystrybucja: szeroka, średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 450 l; wiązanie z białkami osocza znaczne (>99%), głównie z albuminą. Okres półtrwania: ok. 110 h (podanie doustne) i 115 h (podanie dożylne). Metabolizm: z udziałem cytochromów CYP3A4, CYP3A5, a następnie glukuronylotransferaz urydynodifosforanowych (UGT). Oprócz czynnego izawukonazolu wyodrębniono liczne mniejsze metabolity, jednak żaden pojedynczy metabolit nie osiągał AUC >10% całego materiału znakowanego radioaktywnie. Eliminacja: po podaniu doustnym średnio 46,1% dawki znakowanej wykryto w kale, a 45,5% w moczu. Wydalanie nerkowe niezmienionego izawukonazolu <1% dawki. Nieaktywne produkty rozkładu wydalane są głównie drogą metaboliczną, a powstałe metabolity – przez nerki. Liniowość: farmakokinetyka proporcjonalna do dawki do 600 mg/dobę. Zaburzenia czynności nerek: brak istotnych klinicznie zmian całkowitego Cmax i AUC u dorosłych z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. Dostosowanie dawki nie jest konieczne, także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Nie jest łatwo usuwany metodą dializy. Brak danych u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: po pojedynczej dawce 100 mg ekspozycja (AUC) zwiększała się o 64% w klasie A i o 84% w klasie B skali Childa-Pugha względem osób z prawidłową czynnością wątroby; Cmax były niższe o 2% (klasa A) i o 30% (klasa B). Klirys izawukonazolu w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach był mniejszy odpowiednio o 40% i 48%. Dostosowanie dawki u dorosłych z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne. W ciężkich zaburzeniach (klasa C) nie prowadzono badań i stosowanie nie jest wskazane, o ile korzyści nie przewyższają ryzyka. Brak danych u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.