Izofluran

Wziewny halogenowy anestetyk ogólny; chlorowcowana pochodna węglowodorów, kod ATC N01AB06. Lotny halogenowany środek znieczulający; izomer enfluranu, o działaniu zbliżonym do halotanu. Halogenowa pochodna eteru metylowo-etylowego do podania wziewnego; wywołuje zależną od dawki, przemijającą utratę świadomości i czucia bólu, zniesienie ruchów dowolnych, modyfikację odruchów autonomicznych oraz hamowanie czynności układu oddechowego i krążenia. Utrata świadomości wynika z działania na ośrodkowy układ nerwowy; właściwości przeciwbólowe niewielkie lub żadne. Wpływ na krążenie: powoduje mniejszą depresję serca niż halotan i enfluran, a częstość akcji serca może wzrastać. W fazie podtrzymywania ciśnienie tętnicze obniża się proporcjonalnie do głębokości znieczulenia, lecz rytm serca nie ulega zmianie; przy oddechu kontrolowanym i prawidłowym pCO2 pojemność minutowa serca utrzymuje się zwykle na stałym poziomie mimo pogłębiania znieczulenia, głównie dzięki przyspieszeniu czynności serca kompensującemu zmniejszenie pojemności wyrzutowej. Nie powoduje bradykardii. Uwrażliwia mięsień sercowy na sympatykomimetyki w mniejszym stopniu niż halotan i enfluran; na adrenalinę w jeszcze mniejszym stopniu niż enfluran. Wpływ na oddychanie: hamowanie oddychania zależne od dawki; zmniejszenie objętości oddechowej, przy niezmienionej lub nieznacznie zwiększonej częstości oddechów. Umiarkowanie stymuluje wydzielanie śliny i wydzieliny oskrzelowej; dość szybko osłabia odruch gardłowy i krtaniowy, umożliwiając intubację dotchawiczą. Zwiotczenie mięśni: wywołuje zależne od dawki zmniejszenie napięcia mięśniowego, choć mimo zgłaszanych właściwości zwiotczających może być konieczne zastosowanie środków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Efekt farmakologiczny jest proporcjonalny do stężenia izofluranu w mieszaninie oddechowej.

Znieczulenie ogólne – izofluran jako lotny halogenowy środek wziewny do znieczulenia ogólnego. Zastosowanie weterynaryjne: konie, psy, koty, ptaki ozdobne, gady, szczury, myszy, chomiki, szynszyle, gerbile (myszoskoczki), kawie domowe (świnki morskie), fretki; ponadto prosięta (do 7 dnia życia).

Podawany wziewnie za pomocą parownika skalibrowanego specjalnie dla izofluranu, co umożliwia precyzyjną kontrolę stężenia. W celu precyzyjnego kontrolowania stężenia podawanego izofluranu należy używać parowniki kalibrowane specjalnie do stosowania izofluranu. Indukcja: stężenie początkowe 0,5%. Stężenia 1,5 do 3,0% zwykle pozwalają na osiągnięcie odpowiedniej do przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego głębokości znieczulenia w ciągu 7–10 minut. Celem uniknięcia kaszlu i skurczu krtani przy indukcji samym izofluranem (z tlenem lub mieszaniną tlenu i podtlenku azotu) zaleca się stosowanie krótko działających barbituranów lub innych środków o zbliżonym działaniu (np. propofol, etomidat lub midazolam). Indukcja u dzieci: izofluran nie jest zalecany jako wziewny środek do indukcji znieczulenia u niemowląt i dzieci z powodu występowania kaszlu, zatrzymania oddechu, desaturacji, nasilonej sekrecji i skurczu krtani. Podtrzymanie: w czasie zabiegu chirurgicznego znieczulenie można utrzymać stosując stężenia 1,0% do 2,5% i jednocześnie podając N2O i O2. Przy podawaniu z czystym tlenem może być konieczne zwiększenie stężenia izofluranu o 0,5% do 1,0%. Nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może być spowodowane zbyt głębokim znieczuleniem i w takim przypadku należy zmniejszyć stężenie wdychanego izofluranu. Pacjenci w podeszłym wieku: zaleca się mniejsze stężenia izofluranu do podtrzymania znieczulenia umożliwiającego przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego. Wartości MAC (100% tlenu): wartość MAC izofluranu ulega zmniejszeniu wraz z wiekiem pacjenta, obniżając się od średniego stężenia w tlenie wynoszącego 1,28% między 20 i 30 rokiem życia do 1,15% między 40 i 50 rokiem życia i 1,05% między 60 i 70 rokiem życia. Dla noworodków wartość MAC izofluranu w tlenie wynosi 1,6%, dla niemowląt między 1 i 6 miesiącem życia 1,87%, a między 6 i 12 miesiącem – 1,80%. Jeśli nośnikiem jest mieszanina gazów: 50% O2 i 50% N2O, wartość minimalnego stężenia izofluranu w pęcherzykach płucnych wynosi około 0,65%. U dzieci: wcześniaki 32–37 tygodnia wieku ciążowego 1,41%; noworodki (0–1 miesiąc) 1,60%; 1–6 mies. 1,87%; 6–12 mies. 1,80%; 1–5 lat 1,60%. Wybudzanie: aby umożliwić szybkie wybudzenie, przy końcu operacji stężenie izofluranu należy zmniejszyć do 0,5%, a podczas zaszywania rany – do 0%. Po zakończeniu podawania wszystkich gazów anestetycznych drogi oddechowe pacjenta należy przewentylować 100% tlenem aż do całkowitego wybudzenia.

Nieselektywne inhibitory MAO – bezwzględnie przeciwwskazane: ryzyko przełomu i braku stabilności hemodynamicznej w czasie operacji lub procedur medycznych. Leczenie należy przerwać 15 dni przed zabiegiem. Sympatykomimetyki – skojarzenie niezalecane: β-sympatykomimetyki (izoprenalina) oraz alfa- i β-sympatykomimetyki (epinefryna, norepinefryna) – ostrożnie w trakcie znieczulenia izofluranem z powodu ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca. Adrenalina podana podskórnie lub dodziąsłowo – ryzyko poważnych, komorowych zaburzeń rytmu serca w wyniku zwiększenia częstości akcji serca, jakkolwiek wrażliwość mięśnia sercowego na adrenalinę jest mniejsza w przypadku stosowania izofluranu niż w przypadku halotanu; z tego względu dawkę adrenaliny należy ograniczyć, np. do 0,1 mg epinefryny w ciągu 10 minut, lub 0,3 mg w ciągu jednej godziny u osób dorosłych. Podawanie adrenaliny podśluzówkowo w dawce większej niż 5 μg/kg może spowodować wystąpienie wielokrotnych arytmii komorowych. Sympatykomimetyki o pośrednim mechanizmie działania (amfetamina i jej pochodne: środki psychostymulujące, zmniejszające łaknienie, efedryna i jej pochodne): ryzyko wystąpienia okołooperacyjnego nadciśnienia tętniczego. W przypadku pacjentów poddawanych planowym zabiegom chirurgicznym zalecane jest przerwanie podawania tych produktów na kilka dni przed zabiegiem. β-adrenolityki – ostrożnie: równoczesne stosowanie beta-adrenolityków może nasilić działanie anestetyków wziewnych na układ krążenia, włączając niedociśnienie i negatywne skutki inotropowe. Działanie β-adrenolityków można w czasie operacji znieść stosując środki β-sympatykomimetyczne; zwykle nie ma potrzeby ich odstawiania przed zabiegiem, należy też unikać gwałtownego zmniejszania dawki. Antagoniści wapnia – ostrożnie: u pacjentów leczonych antagonistami wapnia, zwłaszcza pochodnymi dihydropirydyny, izofluran może prowadzić do znacznego niedociśnienia tętniczego. Ryzyko sumującego się ujemnego efektu inotropowego. Izoniazyd: ryzyko nasilenia toksycznego działania na wątrobę oraz zwiększenia tworzenia toksycznych metabolitów izoniazydu. Leczenie izoniazydem należy przerwać na tydzień przed zabiegiem, a wznowić najwcześniej po 15 dniach od operacji. Środki zwiotczające mięśnie: izofluran znacząco nasila działanie wszystkich powszechnie stosowanych środków zwiotczających, najsilniej niedepolaryzujących. Zaleca się stosowanie około jednej trzeciej do połowy zwykle stosowanej dawki tych substancji. Zmniejszanie wpływu na płytkę nerwowo-mięśniową po izofluranie utrzymuje się dłużej niż po innych tradycyjnych anestetykach. Neostygmina wpływa na działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających, ale nie znosi zwiotczającego działania samego izofluranu. Opioidy, benzodiazepiny i inne środki uspokajające: powodują depresję oddechową – ostrożnie przy jednoczesnym podawaniu z izofluranem. Podtlenek azotu (N2O): równoczesne stosowanie zmniejsza wartość MAC (minimalnego stężenia pęcherzykowego) u dorosłych.

Działania niepożądane izofluranu na ogół stanowią zależne od dawki przedłużenie jego działania farmakofizjologicznego i zalicza się do nich depresję oddechową, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia rytmu serca. Do możliwych ciężkich działań niepożądanych zalicza się hipertermię złośliwą, reakcje anafilaktyczne i zaburzenia czynności wątroby. W okresie pooperacyjnym obserwowano dreszcze, nudności, wymioty i niedrożność jelit. Obserwowano wystąpienie zatrzymania akcji serca w związku z zastosowaniem anestetyków wziewnych do znieczulenia ogólnego, w tym izofluranu. Częstość nieznana. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: karboksyhemoglobinemia. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiperkaliemia, zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Zaburzenia psychiczne: pobudzenie, majaczenie, zmiana nastroju. Zaburzenia układu nerwowego: drgawki, zaburzenie sprawności intelektualnej. Zaburzenia serca: zaburzenia rytmu serca, bradykardia, zatrzymanie akcji serca, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, tachykardia, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie tętnicze; krwotok u pacjentek poddawanych zabiegowi przerwania ciąży. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: skurcz oskrzeli, duszność, świszczący oddech, depresja oddechowa, skurcz krtani. Zaburzenia żołądka i jelit: niedrożność jelit, wymioty, nudności. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: martwica wątroby, uszkodzenie wątrobowokomórkowe, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: obrzęk twarzy, kontaktowe zapalenie skóry, wysypka. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia mocznika we krwi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: hipertermia złośliwa, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, dreszcze. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: mioglobinuria, rabdomioliza. Badania diagnostyczne: zwiększenie liczby białych krwinek, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia fluoru nieorganicznego, nieprawidłowy zapis encefalogramu, zmniejszenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi. Charakter wybranych reakcji: zaburzenie sprawności intelektualnej może powodować nieznaczne obniżenie sprawności intelektualnej przez 2–4 dni po znieczuleniu. Niewielkie zmiany nastroju i objawy mogą utrzymywać się nawet do 6 dni po podaniu. Obserwowano przemijające zwiększenie liczby białych krwinek nawet przy braku stresu będącego wynikiem zabiegu chirurgicznego. Nadwrażliwość zgłaszano rzadko – obejmowała kontaktowe zapalenie skóry, wysypkę, duszność, świszczący oddech, dyskomfort w klatce piersiowej, obrzęk twarzy lub reakcję anafilaktyczną, zwłaszcza w związku z długotrwałą ekspozycją zawodową na wziewne środki znieczulające, w tym izofluran. Etiologia reakcji anafilaktycznych podczas ekspozycji na wziewne anestetyki jest niejasna z powodu jednoczesnego narażenia na inne produkty, z których wiele powoduje takie reakcje. W czasie i po znieczuleniu izofluranem obserwuje się nieznacznie zwiększone stężenie fluoru nieorganicznego w surowicy wskutek biodegradacji izofluranu. Jest jednak mało prawdopodobne, by fluor nieorganiczny w tak małych stężeniach (średnio 4,4 mikromol/l w jednym z badań) mógł wywołać działanie nefrotoksyczne, gdyż stężenia te są znacznie poniżej proponowanych poziomów progowych dla nefrotoksyczności. Dzieci i młodzież: stosowanie wziewnych środków znieczulających jest związane z rzadkimi przypadkami zwiększenia stężenia potasu w surowicy, który skutkował zaburzeniami rytmu serca i zgonem u dzieci i młodzieży w okresie pooperacyjnym. Podczas indukcji znieczulenia może dojść do zwiększenia wydzielania śliny i wydzieliny tchawiczo-oskrzelowej, co może powodować skurcz krtani. Najbardziej narażeni wydają się pacjenci z utajonym oraz jawnym schorzeniem nerwowo-mięśniowym, zwłaszcza dystrofią mięśniową Duchenne'a. Dodatkowo, jak dla innych halogenowanych anestetyków, opisywano depresję oddechową, niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca i hipertermię złośliwą. Izofluran w mniejszym stopniu niż halotan i enfluran uwrażliwia mięsień sercowy na sympatykomimetyki, a częstość zaburzeń rytmu serca jest przy nim mniejsza niż w przypadku halotanu. Substancja może zwiększać ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego. Izofluran rozluźnia mięsień macicy; po łyżeczkowaniu lub przerwaniu ciąży może wystąpić zwiększona utrata krwi. Indukcja bywa mniej płynna niż halotanem, co może się wiązać z jego drażniącym charakterem – mogą wystąpić wstrzymywanie oddechu, kaszel i skurcz krtani. Opisywano rzadkie przypadki kontaktowego zapalenia skóry u anestezjologów. Zgłaszano również drgawki związane z indukcją znieczulenia izofluranem u pacjentów bez rozpoznanych zaburzeń neurologicznych i niepoddawanych zabiegom neurochirurgicznym. Rzadkie przypadki hepatotoksyczności, niekiedy śmiertelnej, sugerują, że izofluran może wywoływać zapalenie wątroby, choć znacznie rzadziej niż halotan, z możliwą krzyżową nadwrażliwością z innymi halogenowanymi anestetykami.

Dane dotyczące stosowania izofluranu u kobiet w ciąży są ograniczone lub ich brak. W badaniach na zwierzętach stwierdzono szkodliwy wpływ na reprodukcję. Stosowanie dopuszczalne wyłącznie wtedy, gdy oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem. Wywołuje zwiotczenie mięśnia macicy, dlatego w zabiegach położniczych zaleca się możliwie najmniejsze stężenie. W podtrzymywaniu znieczulenia podczas cięcia cesarskiego za bezpieczne uznano stężenie nieprzekraczające 0,75%. Laktacja: ograniczone – nie ustalono, czy izofluran lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ze względu na to, że wiele substancji przenika do mleka, w okresie karmienia piersią wskazana jest ostrożność.

Może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn przez co najmniej 24 godziny po znieczuleniu izofluranem. Zaburzenia zachowania i sprawności intelektualnej mogą utrzymywać się nawet do 6 dni po podaniu. Należy to uwzględnić przy powrocie do codziennych czynności, w tym prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Anestetyk wziewny wchłaniany przez płuca. Współczynnik podziału krew/gaz niższy niż enfluranu lub halotanu. Stała podziału krew/gaz wynosi 1,4; nasycanie i eliminacja zależne od rozpuszczalności we krwi i tkankach. Metabolizm minimalny (ok. 0,2%, głównie do nieorganicznego fluorku); niemal cała dawka wydalana w postaci niezmienionej przez płuca. Przeciętnie 95% odzyskiwane w powietrzu wydychanym; ok. 0,17% pobieranego przez tkanki ulega metabolizmowi. Głównym metabolitem kwas trifluorooctowy. Fluor nieorganiczny: średnie stężenie w surowicy 3–4 µmol/l ok. 4 godziny po znieczuleniu, powrót do normy w ciągu 24 godzin. Po przedłużonej sedacji stężenia rosną: u pacjentów sedowanych do 127 h średnie stężenie jonów fluorkowych wzrastało do 20,01 nanomol/ml, narastając jeszcze przez 16 h po odstawieniu do maksymalnie 25,34 nanomol/ml, po czym stopniowo wracało do normy do piątej doby. Mimo podwyższonych stężeń jonów fluorkowych nie stwierdzono biochemicznych ani klinicznych cech pogorszenia czynności nerek. Sedacja przez 34 dni dawała utrzymujące się stężenia 50 nanomol/ml i szczytowe 87 nanomol/ml; mimo że takie stężenia uznaje się za potencjalnie nefrotoksyczne, nie stwierdzono klinicznego wpływu na czynność nerek. MAC: od 1,05% u osób w podeszłym wieku do 1,87% u niemowląt; wartość MAC zmniejsza się wraz z wiekiem pacjenta. Dostosowanie dawki: u pacjentów w złym stanie ogólnym, ze zmniejszonym wypełnieniem łożyska naczyniowego lub niedociśnieniem tętniczym zaleca się zmniejszenie dawki. Wątroba: opisywano rzadkie przypadki hepatotoksyczności, niekiedy śmiertelne, sugerujące że izofluran może wywołać zapalenie wątroby, choć znacznie rzadziej niż halotan, oraz możliwość krzyżowej nadwrażliwości z innymi anestetykami halogenowymi. Powrót ze znieczulenia szybki.