Izoniazyd

Pochodna hydrazydu (hydrazyd kwasu izonikotynowego); grupa: leki przeciwgruźlicze z klasy hydrazydów. Wykazuje wysoką aktywność wobec Mycobacterium tuberculosis; może działać także na niektóre szczepy innych prątków, w tym M. kansasii. Działanie wybiórcze wobec prątków; obejmuje formy zewnątrz- i wewnątrzkomórkowe aktywnie rosnące, wobec których działa bakteriobójczo, natomiast wobec postaci nieaktywnych – bakteriostatycznie. Szybko bakteriobójczy wobec aktywnie dzielących się prątków, jedynie bakteriostatyczny wobec drobnoustrojów półuśpionych; słabsze działanie wyjaławiające niż rifampicyna czy pyrazynamid. Oporność: M. tuberculosis szybko nabywa oporność przy monoterapii, co w niektórych szczepach może wiązać się z utratą genu wytwarzania katalazy. Skojarzenie z innymi lekami przeciwprątkowymi opóźnia lub zapobiega powstawaniu oporności – również na pozostałe leki przeciwgruźlicze. W profilaktyce oporność zwykle nie stanowi problemu, prawdopodobnie z powodu małej liczebności prątków.

Leczenie wszystkich postaci gruźlicy – płucnych i pozapłucnych – oraz zapobieganie rozwojowi postaci płucnych. Przed rozpoczęciem terapii zalecane jest wykonanie testu wrażliwości. Stosowany u dorosłych oraz u dzieci powyżej 3 lat zdolnych połknąć tabletkę; w razie trudności z połknięciem tabletkę można rozkruszyć.

Droga podania doustna; raz na dobę na czczo – co najmniej 30 min przed posiłkiem lub 2 h po posiłku. Leczenie: dorośli 5 mg/kg mc./dobę, maks. 300 mg/dobę; dzieci 5–10 mg/kg mc./dobę, maks. 300 mg/dobę. W schemacie dwa razy w tygodniu dawkę dobową u dorosłych i dzieci zwiększa się do 15 mg/kg mc., maks. 900 mg dwa razy w tygodniu. Zapobieganie gruźlicy płucnej: dorośli 300 mg/dobę; dzieci 5–10 mg/kg mc./dobę, do całkowitej dawki 300 mg. Profilaktyka neuropatii: jednoczasowo pirydoksyna 10 mg/dobę; przy wystąpieniu zapalenia nerwu dawkę pirydoksyny zwiększa się do 50 mg/dobę. Zaburzenia czynności nerek: redukcja dawki niekonieczna, jeśli stężenie kreatyniny nie przekracza 530,5 µmol/l. Przy klirensie kreatyniny poniżej 10 ml/min lub bezmoczu – połowa dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka niewydolność wątroby - polekowa niewydolność wątroby - przebyta ciężka reakcja skórna (SJS, TEN, DRESS lub AGEP) w trakcie wcześniejszego leczenia izoniazydem Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności nerek - przewlekła choroba wątroby lub zaburzenia czynności wątroby - wiek powyżej 35 lat (częstsze zapalenie wątroby) - codzienne spożywanie alkoholu - jednoczesne przyjmowanie leków w postaci dożylnej - kobiety rasy czarnej lub pochodzenia latynoskiego - padaczka - fenotyp wolnej acetylacji - psychoza - wyraźna skłonność do krwawień - zapalenie nerwów obwodowych - cukrzyca - uzależnienie od alkoholu - AIDS - podeszły wiek - niedożywienie (możliwa konieczność suplementacji pirydoksyny)

Hamuje niektóre izoenzymy cytochromu P450, przez co wymaga ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu leków metabolizowanych przez ten układ; może być konieczne dostosowanie dawek leków metabolizowanych przez te enzymy podczas rozpoczęcia lub zakończenia leczenia. Ryzyko hepatotoksyczności: zwiększone przy jednoczesnym podawaniu z ryfamycyną lub innymi lekami potencjalnie hepatotoksycznymi, w tym alkoholem. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z izoniazydem zwiększa częstość działania hepatotoksycznego (ryfampicyna jako silny induktor enzymów wątrobowych wpływa na metabolizm izoniazydu). Ryzyko hepatotoksyczne zwiększają także środki znieczulenia ogólnego. Zahamowanie metabolizmu wątrobowego innych leków, z nasileniem ich działania i toksyczności: leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, prymidonu, kwasu walproinowego, karbamazepiny, etosuksymidu), doustnych leków przeciwzakrzepowych i niektórych pochodnych benzodiazepin. Dotyczy to również benzodiazepin diazepamu i triazolamu, chlorzoksazonu, teofiliny oraz disulfiramu. Metabolizm enfluranu może być nasilony u pacjentów otrzymujących izoniazyd, prowadząc do potencjalnie nefrotoksycznych stężeń fluorku; opisano też zwiększone stężenia oraz nasilone działanie lub toksyczność klofazyminy, cykloseryny i warfaryny. Może zmniejszać stężenie ketokonazolu i itrakonazolu oraz zwiększać stężenie teofiliny w osoczu. Skojarzenie cykloseryny i disulfiramu może zwiększać toksyczność w obrębie OUN. Długotrwałe stosowanie przed zabiegiem chirurgicznym może przedłużać działanie alfentanylu przez hamowanie enzymów wątrobowych. Opisano też interakcję z petydyną, przypisywaną hamującemu działaniu izoniazydu na monoaminooksydazę. Wpływ na stężenie/eliminację samego izoniazydu: silne induktory enzymów wątrobowych (np. barbiturany) mogą przyspieszać metabolizm izoniazydu i zmniejszać jego stężenie w osoczu, dlatego ich stosowanie w trakcie leczenia nie jest zalecane. Kwas p-aminosalicylowy może zwiększać stężenie izoniazydu i wydłużać jego okres półtrwania w fazie eliminacji przez konkurencję o enzymy acetylujące. Jednoczesne przyjmowanie zalcytabiny z izoniazydem podwaja klirens nerkowy izoniazydu u osób zakażonych HIV, a jednoczesne podawanie prednizolonu może obniżać stężenie izoniazydu w osoczu. Leki zobojętniające zawierające glin zmniejszają wchłanianie izoniazydu – zaleca się jego przyjmowanie co najmniej 1 godzinę przed lekiem zobojętniającym. Zwiększone ryzyko neuropatii: dystalna neuropatia czuciowa u pacjentów przyjmujących równocześnie stawudynę. Ochronnie: pirydoksyna zmniejsza działanie toksyczne izoniazydu. Interakcje z pokarmem: przez pewne działanie hamujące monoaminooksydazę możliwa jest interakcja z pokarmem zawierającym tyraminę (ser, czerwone wino). Może też dochodzić do zahamowania oksydazy diaminowej z nadmierną odpowiedzią (ból głowy, pocenie się, kołatanie serca, uderzenia krwi do głowy, niedociśnienie) na pokarmy zawierające histaminę (bonito, tuńczyk, inne ryby tropikalne). Objawy te mogą być mylone z anafilaksją. Należy unikać pokarmów zawierających tyraminę i histaminę.

Ogólnie substancja jest dobrze tolerowana w zalecanych dawkach, jednak wolni acetylatorzy oraz chorzy z zaawansowanym zakażeniem HIV wykazują większą częstość niektórych działań niepożądanych. Osoby o złym stanie odżywienia są narażone na neuropatię obwodową – jedno z najczęstszych działań niepożądanych izoniazydu. Najczęściej dotyczą one układu nerwowego i czynności wątroby. Częstość i nasilenie rosną wraz z dawką, częściej u pacjentów w złym stanie ogólnym (niedożywionych), z chorobami metabolicznymi (cukrzycą), z nadczynnością tarczycy, niewydolnością nerek oraz u pacjentów tzw. „wolno acetylujących". Zaburzenia układu nerwowego – często: neuropatia obwodowa (z parestezjami), ból głowy, zawroty głowy; rzadko: skurcze mięśni; rzadko: zapalenie nerwu wzrokowego; częstość nieznana: toksyczna encefalopatia, zaburzenia pamięci, utrata odruchów ścięgnistych, osłabienie mięśni. Duże dawki izoniazydu mogą powodować wystąpienie drgawek; u pacjentów z padaczką izoniazyd może zwiększać częstość napadów padaczkowych. Zaburzenia oka – częstość nieznana: zanik nerwu wzrokowego. Zaburzenia psychiczne – często: zaburzenia psychiczne (drażliwość, niepokój), psychoza (mania, katatonia, paranoja); częstość nieznana: zaburzenia psychotyczne wywołane przyjmowaną substancją (psychoza toksyczna). Psychozy po podaniu izoniazydu odnotowywano szczególnie u pacjentów w złym stanie ogólnym oraz z zaburzeniami metabolicznymi (cukrzyca, nadczynność tarczycy), osób z chorobą alkoholową i padaczką. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – niezbyt często: żółtaczka, zapalenie wątroby; częstość nieznana: ciężkie zapalenie wątroby. Przypadki żółtaczki i zapalenia wątroby występują zwykle 4–8 tygodni lub nawet kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy występuje u 10–20% pacjentów, najczęściej w 4.–6. miesiącu leczenia, choć może wystąpić w dowolnym momencie; jest przemijające i ustępuje bez konieczności przerywania leczenia. Rzadko występuje postępująca niewydolność wątroby wraz z odpowiadającymi objawami, czasami ze skutkiem śmiertelnym. Częstość działania hepatotoksycznego zwiększa się z wiekiem – jest rzadkie u pacjentów poniżej 20 lat i wzrasta do 2,3% u osób powyżej 50 lat. Objawowe zapalenie wątroby dotyczy ok. 0,1–0,15% chorych otrzymujących izoniazyd w monoterapii, a częstość może wzrastać z wiekiem, przy regularnym spożywaniu alkoholu i w przewlekłej chorobie wątroby. Zaburzenia żołądka i jelit – często: niestrawność, nudności, wymioty; częstość nieznana: zapalenie trzustki, dyskomfort w nadbrzuszu, zaparcia lub biegunka, suchość w jamie ustnej. Rzadko opisywano zapalenie trzustki wywołane izoniazydem – ustępowało ono po odstawieniu leku i nawracało po ponownym podaniu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – bardzo rzadko: agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość syderoblastyczna, niedokrwistość aplastyczna, małopłytkowość, eozynofilia, limfadenopatia. W rzadkich przypadkach opisywano też krwawienia związane z nabytym zahamowaniem stabilizacji fibryny lub czynnika XIII oraz aplazję krwinek czerwonych. Zaburzenia układu immunologicznego – bardzo rzadko: zespół toczniopodobny; częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne. Przeciwciała przeciwjądrowe stwierdzano nawet u 22% leczonych, jednak pacjenci są zwykle bezobjawowi, a jawny zespół toczniopodobny jest rzadki. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – rzadko: skórne reakcje alergiczne, pokrzywka, świąd, wyprysk, wysypka, rumień, zmiany pelagryczne, toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), zespół DRESS; częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona, pęcherzyca, ostra uogólniona osutka krostkowa. Izoniazyd uznano także za najbardziej prawdopodobną przyczynę łysienia u pacjentów otrzymujących schematy przeciwgruźlicze zawierające również ryfampicynę, etambutol i pyrazynamid. Zaburzenia naczyniowe – częstość nieznana: zapalenie naczyń krwionośnych. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – często: niedobór pirydoksyny; rzadko: jadłowstręt; częstość nieznana: hiperglikemia, kwasica metaboliczna. Zaburzenia endokrynologiczne – bardzo rzadko: ginekomastia. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – częstość nieznana: bóle mięśni, bóle stawów, rabdomioliza. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – rzadko: zaburzenia mikcji; częstość nieznana: kłębuszkowe zapalenie nerek (najczęściej odwracalne). Zaburzenia ogólne – niezbyt często: zmęczenie, osłabienie, gorączka. Badania diagnostyczne – bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz; bardzo rzadko: hiperbilirubinemia, hiperglikemia, kwasica metaboliczna. Odnotowywano również występowanie przeciwciał przeciwjądrowych w badaniach diagnostycznych. Przedawkowanie – objawy obejmują niewyraźną mowę, kwasicę metaboliczną, omamy, hiperglikemię, zaburzenia oddychania lub przyspieszenie oddechu, drgawki i śpiączkę; możliwe są przypadki śmiertelne.

Ciąża: w badaniach na szczurach i królikach izoniazyd podawany doustnie w ciąży może mieć wpływ na rytm serca płodu. Badania nad reprodukcją ssaków (myszy, szczury, króliki) nie wykazały wad wrodzonych związanych z podawaniem izoniazydu. Dopuszczalny u kobiet w ciąży lub w wieku rozrodczym wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają ryzyko dla płodu. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka kobiet karmiących piersią, jego stężenie w mleku jest jednak niewielkie. Nie zaleca się karmienia piersią podczas przyjmowania izoniazydu, chyba że w ocenie lekarza potencjalna korzyść dla pacjentki przewyższa ryzyko dla niemowlęcia. U niemowląt karmionych piersią, których matki przyjmują izoniazyd, istnieje teoretyczne ryzyko drgawek i neuropatii związanej z niedoborem witaminy B6, dlatego wskazana jest obserwacja wczesnych objawów niedoboru witaminy B6 oraz rozważenie profilaktycznego leczenia zarówno matki, jak i niemowlęcia.

W zalecanych dawkach nie wpływa na zdolność koncentracji. Natomiast w razie przedawkowania sprawność psychofizyczna może się zmniejszyć wskutek działań niepożądanych, takich jak bóle lub zawroty głowy, zaburzenia psychiczne czy psychozy.

Wchłanianie: szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego oraz po wstrzyknięciu domięśniowym; biodostępność po podaniu doustnym ok. 90%. Stężenie maks. ok. 3–7 µg/ml we krwi po 1–2 h od doustnej dawki 300 mg na czczo; pokarm zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania. Dystrybucja: objętość dystrybucji 0,6–0,75 l/kg; nie wiąże się w istotnym stopniu z białkami osocza, dystrybuowany do wszystkich tkanek i płynów ustrojowych, w tym płynu mózgowo-rdzeniowego (ok. 20% stężenia w osoczu). Przenika do krwi płodowej i do mleka kobiecego. Metabolizm: niemal całkowicie metabolizowany w wątrobie, głównie w procesie acetylacji. główny szlak to acetylacja do acetyloizoniazydu przez N-acetylotransferazę wątroby i jelita cienkiego; acetyloizoniazyd ulega hydrolizie do kwasu izonikotynowego i monoacetylohydrazyny – kwas izonikotynowy sprzęga się z glicyną do kwasu izonikotynurowego, a monoacetylohydrazyna jest dalej acetylowana do diacetylohydrazyny. metabolity są pozbawione aktywności tuberkulostatycznej i – poza być może monoacetylohydrazyną – mniej toksyczne. tempo acetylacji izoniazydu i monoacetylohydrazyny jest uwarunkowane genetycznie, z dwumodalnym rozkładem osób acetylujących wolno lub szybko; odsetki fenotypów różnią się między grupami etnicznymi. przy podawaniu codziennym lub 2–3 razy w tygodniu status acetylacyjny nie wpływa na skuteczność kliniczną; wolna acetylacja może zwiększać stężenie izoniazydu w osoczu i częstość działań niepożądanych. Okres półtrwania: w osoczu ok. 1–6 h, krótszy u osób szybko acetylujących. Eliminacja: u osób z prawidłową czynnością nerek ponad 75% dawki pojawia się w moczu w ciągu 24 h, głównie w postaci metabolitów; niewielkie ilości wydalane z kałem; 4–14% dawki doustnej wydalane w postaci niezmienionej. Dializa: usuwany przez hemodializę lub dializę otrzewnową. Niewydolność nerek i wątroby: ostrożność w zaburzeniach czynności wątroby; może być konieczne zmniejszenie dawki w ciężkiej niewydolności nerek. Ciąża: przenika przez łożysko, a średnie stężenia u płodu opisywano na poziomie 61,5 i 72,8% stężenia w surowicy/osoczu matki; okres półtrwania może być wydłużony u noworodków.