Izotretynoina

Retinoid; konfiguracja cis tretynoiny, będącej kwasową postacią witaminy A. Izotretynoina jest stereoizomerem kwasu all-trans-retynowego (tretynoiny). Dokładny mechanizm nie w pełni poznany. Dokładny mechanizm działania izotretynoiny nie jest jeszcze szczegółowo wyjaśniony. Działanie układowe (doustne): poprawa obrazu klinicznego w przebiegu ciężkiego trądziku związana z hamowaniem aktywności gruczołów łojowych oraz histologicznie potwierdzonym zmniejszeniem gruczołów łojowych. Stosowana ogólnie hamuje aktywność gruczołów łojowych i zmniejsza wytwarzanie łoju, wpływa również na powstawanie zaskórników, hamuje namnażanie bakterii Propionibacterium acnes i zmniejsza stan zapalny. Hamuje proliferację komórek łojowych i w przebiegu trądziku działa w taki sposób, że odtwarza prawidłowy proces różnicowania się tych komórek. Łój jako podłoże dla bakterii: łój jest głównym substratem sprzyjającym rozwojowi bakterii Propionibacterium acnes; zmniejszenie jego wydzielania hamuje więc namnażanie się bakterii w obrębie kanalika wyprowadzającego gruczołu łojowego. Normalizacja rogowacenia (efekt komedolityczny): normalizuje różnicowanie keratynocytów, co daje efekt komedolityczny. Działanie przeciwzapalne na skórę. Ponadto wykazano, że izotretynoina działa przeciwzapalnie na skórę. Patomechanizm trądziku, na który substancja wpływa: nadmierne rogowacenie nabłonkowej wyściółki cebulek włosowych i gruczołów łojowych prowadzi do łuszczenia się korneocytów do przewodu kanalika oraz jego zablokowania przez keratynę i nadmierną ilość łoju; w wyniku tego dochodzi do powstania zaskórników i ewentualnie zmian zapalnych. Działanie miejscowe (skórne): reguluje wzrost i różnicowanie naskórka. Izotretynoina jest lekiem z grupy retynoidów, który reguluje wzrost i różnicowanie naskórka. Podawana miejscowo prawdopodobnie działa jak tretynoina. Przy podaniu miejscowym nie ma efektu sebosupresyjnego i tylko słabe bezpośrednie działanie przeciwzapalne tą drogą, a efekt komedolityczny sprawia, że odetkane mieszki są mniej beztlenowe, redukując wzrost P. acnes i związany z nim stan zapalny. Mechanizm klasy (jak tretynoina) po podaniu miejscowym: stymulacja mitozy w komórkach naskórka, zmniejszenie spójności międzykomórkowej w warstwie rogowej oraz wpływ na hiperkeratozę charakterystyczną dla trądziku pospolitego; wspomaganie złuszczania naskórka zapobiega tworzeniu się zmian na skórze; pośredniczy w wytwarzaniu komórek łojowych naskórka o mniejszej spoistości i prawdopodobnie pobudza usuwanie zaskórników oraz zapobiega tworzeniu się nowych.

Ciężkie postaci trądziku – trądzik guzkowy, skupiony lub trądzik z ryzykiem powstawania trwałych blizn, oporny na odpowiednio przeprowadzone standardowe leczenie działającymi ogólnie lekami przeciwbakteryjnymi i lekami stosowanymi miejscowo. Ponadto łagodna do umiarkowanej postać trądziku pospolitego.

Leczenie ogólne inicjować może jedynie lekarz mający doświadczenie w stosowaniu działających ogólnie retynoidów w leczeniu ciężkich postaci trądziku i pełną wiedzę o ryzyku związanym ze stosowaniem izotretynoiny oraz wymogach dotyczących monitorowania pacjenta. Postać doustna (kapsułki): przyjmować z pokarmem, raz lub dwa razy na dobę. Dorośli, młodzież i osoby w podeszłym wieku: leczenie rozpoczynać od dawki 0,5 mg/kg masy ciała na dobę. Odpowiedź na leczenie oraz niektóre zdarzenia niepożądane zależą od dawki i różnią się u poszczególnych pacjentów, dlatego konieczne jest indywidualne dostosowanie dawki. Dla większości pacjentów odpowiednia dawka wynosi od 0,5 mg/kg mc. do 1 mg/kg mc. na dobę. Dawka skumulowana i czas leczenia: długotrwała remisja oraz częstość nawrotów choroby zależą bardziej od całkowitej podanej dawki niż od czasu trwania leczenia lub dawki dobowej. Przekroczenie dawki skumulowanej 120-150 mg/kg mc. nie przynosi istotnych dodatkowych korzyści. Czas trwania leczenia zależy od indywidualnej dawki dobowej; zwykle 16 do 24 tygodni wystarcza do uzyskania remisji. Powtórny cykl: u większości pacjentów objawy trądziku ustępują całkowicie po jednym cyklu leczenia. W razie wyraźnego nawrotu choroby można rozważyć powtórzenie cyklu z zastosowaniem takiej samej dawki dobowej oraz skumulowanej. Ze względu na to, że dalsze ustępowanie objawów może wystąpić do 8 tygodni po zakończeniu leczenia, ponownego cyklu nie należy brać pod uwagę przed upływem tego czasu. Ciężka niewydolność nerek: leczenie rozpoczynać od mniejszej dawki (np. 10 mg na dobę), następnie zwiększać do 1 mg/kg mc. na dobę lub do maksymalnej dawki tolerowanej przez pacjenta. Nietolerancja dawki zalecanej: można kontynuować leczenie mniejszą dawką, co wiąże się z wydłużeniem czasu leczenia oraz większym ryzykiem nawrotu choroby. Aby uzyskać możliwie największą skuteczność, należy kontynuować leczenie największą dawką tolerowaną przez pacjenta. Dzieci (postać doustna): nie jest wskazany do leczenia trądziku przed okresem dojrzewania i nie zalecany u dzieci poniżej 12 lat ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa. Postać do stosowania miejscowego (żel), podanie na skórę: niewielką ilość rozprowadzać na chorobowo zmienionych miejscach na skórze raz lub dwa razy na dobę. Zwykle skuteczność leczenia można zaobserwować po 6-8 tygodniach. Nie przeznaczony do stosowania u dzieci – trądzik pospolity rzadko występuje przed okresem dojrzewania, więc dawkowania w tej grupie nie ustalono. Nie zaleca się stosowania u osób w podeszłym wieku, ponieważ trądzik pospolity nie występuje w tej grupie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża - okres karmienia piersią - kobiety planujące zajść w ciążę - kobiety w wieku rozrodczym, o ile nie są spełnione wszystkie wymagania Programu Zapobiegania Ciąży - nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję - niewydolność wątroby - znacznie zwiększone stężenia lipidów we krwi - hiperwitaminoza A - jednoczesne przyjmowanie tetracyklin Ostrożnie: - u pacjentów z depresją w wywiadzie - przy wieloletnim stosowaniu w bardzo dużych dawkach, ze względu na ryzyko zmian kostnych - u pacjentów z niewydolnością nerek, z rozpoczynaniem leczenia od mniejszej dawki - u pacjentów z cukrzycą - u pacjentów otyłych - u alkoholików - u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu lipidów - u pacjentów z nabłoniakiem skórnym w wywiadzie (postać miejscowa) - u pacjentów z oparzeniami słonecznymi (postać miejscowa)

Ze względu na ryzyko hiperwitaminozy A nie wolno jednocześnie przyjmować leków zawierających witaminę A. Należy unikać łącznego stosowania z witaminą A (w tym z suplementami diety) z uwagi na sumowanie się działań toksycznych. Tetracykliny – opisywano przypadki łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (rzekomy guz mózgu) podczas jednoczesnego stosowania izotretynoiny i tetracyklin, dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania. Miejscowe leki keratolityczne lub złuszczające stosowane w trądziku – należy unikać jednoczesnego stosowania z izotretynoiną, ponieważ mogłoby wystąpić nadmierne podrażnienie skóry. Podczas leczenia należy również unikać środków złuszczających (nadtlenek benzoilu) oraz ścierająco-czyszczących, gdyż mogą one nasilać działanie drażniące.

Ciąża: stosowanie doustne (o działaniu ogólnym) bezwzględnie przeciwwskazane – stosowanie izotretynoiny w okresie ciąży jest bezwzględnie przeciwwskazane; u ludzi izotretynoina stosowana w postaci o działaniu ogólnym działa teratogennie. Przeciwwskazana także u kobiet planujących zajście w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym: muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do jednego miesiąca po leczeniu. Zajście w ciążę mimo środków ostrożności – w czasie stosowania izotretynoiny lub w ciągu miesiąca po zaprzestaniu jej przyjmowania – wiąże się ze znacznym ryzykiem wystąpienia bardzo ciężkich wad rozwojowych u płodu. Spektrum wad związanych z ekspozycją: wady ośrodkowego układu nerwowego (wodogłowie, wady rozwojowe móżdżku, małogłowie), zniekształcenia twarzy, rozszczep podniebienia, wady ucha zewnętrznego (brak ucha zewnętrznego, małe zewnętrzne przewody słuchowe lub ich brak), wady oka (małoocze), wady układu sercowo-naczyniowego (wady rozwojowe wspólnego pnia tętniczego, takie jak tetralogia Fallota, przełożenie wielkich naczyń, defekty przegrody), wady grasicy i przytarczyc. Ponadto częściej występują poronienia samoistne. Zajście w ciążę podczas leczenia: leczenie musi być przerwane, a pacjentkę należy skierować do lekarza specjalizującego się (lub mającego doświadczenie) w dziedzinie teratologii, w celu przeprowadzenia badań i uzyskania porady. Postać do stosowania miejscowego: retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne; jednak mogą wystąpić indywidualne okoliczności (jak np. uszkodzona skóra, przedawkowanie), które przyczynią się do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Laktacja: przeciwwskazany – przeciwwskazana. Izotretynoina jest związkiem silnie lipofilnym, dlatego jest bardzo prawdopodobne, że przenika do mleka ludzkiego; ze względu na ryzyko zdarzeń niepożądanych u dziecka narażonego przez mleko matki, stosowanie izotretynoiny w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u matki i dziecka, stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Dla postaci miejscowej: nie stosować w okresie karmienia piersią; nie ustalono, czy izotretynoina przenika do mleka ludzkiego. Płodność u mężczyzn: izotretynoina przyjmowana w dawkach terapeutycznych przez mężczyzn nie ma wpływu na liczbę, ruchliwość i budowę plemników oraz nie ma szkodliwego wpływu na tworzenie się i rozwój zarodka.

Może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W trakcie leczenia obserwowano pogorszenie widzenia nocnego, które w rzadkich przypadkach utrzymywało się po zakończeniu terapii. Zaburzenie to bywa nagłe, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Bardzo rzadko zgłaszano senność, zawroty głowy oraz zaburzenia widzenia.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego zmienne i liniowo zależne od dawki w zakresie terapeutycznym; całkowitej biodostępności nie określono z uwagi na brak postaci dożylnej do stosowania u ludzi, a ekstrapolacja badań na psach wskazuje na niewielką i zmienną biodostępność układową. Biodostępność przy podaniu z pokarmem dwukrotnie większa niż na czczo. Po podaniu miejscowym na skórę biodostępność minimalna; przezskórna absorpcja z żelu znikoma – po aplikacji 0,05% żelu w ilości 20 g/dobę przez miesiąc stężenie izotretynoiny i tretynoiny w osoczu niewykrywalne (<0,02 µg/ml). Dystrybucja: wysokie wiązanie z białkami osocza, głównie albuminami (99,9%). Stężenia w naskórku o połowę mniejsze niż w surowicy; z powodu słabej penetracji do krwinek czerwonych stężenie w osoczu ok. 1,7 razy większe niż w pełnej krwi. Przenika przez łożysko; przenikanie do mleka kobiecego nieznane, lecz prawdopodobne ze względu na lipofilność. Metabolizm wątrobowy; główne metabolity: 4-oksoizotretynoina, tretynoina (kwas all-trans-retynowy) i 4-oksotretynoina, wszystkie wykazujące aktywność biologiczną in vitro; 4-oksoizotretynoina stanowi istotny element aktywności (zmniejszenie wydzielania łoju). Mniej istotne metabolity to glukuronidy; głównym metabolitem jest 4-oksoizotretynoina, o stężeniu w stanie równowagi 2,5 razy większym niż związku macierzystego. Izotretynoina i tretynoina ulegają wzajemnej odwracalnej interkonwersji; izomeryzacji ulega 20–30% dawki. Istotne znaczenie ma krążenie jelitowo-wątrobowe. W metabolizmie do 4-oksoizotretynoiny i tretynoiny uczestniczy kilka izoenzymów CYP, bez dominującej roli któregokolwiek; izotretynoina i metabolity nie wpływają istotnie na aktywność cytochromu P450. Dodatkowo w metabolizmie uczestniczą m.in. CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 oraz CYP2B6. Eliminacja: po podaniu doustnym znakowanej izotopowo izotretynoiny podobne części dawki wykrywano w moczu i kale. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji niezmienionej izotretynoiny u pacjentów z trądzikiem średnio 19 godz., a 4-oksoizotretynoiny dłuższy – średnio 29 godz. Izotretynoina jest retynoidem fizjologicznym; po dwóch tygodniach od zakończenia leczenia osiągane są stężenia właściwe dla retynoidów endogennych. Zaburzenia czynności nerek: niewydolność nerek nie powoduje istotnego zmniejszenia klirensu osoczowego izotretynoiny ani 4-oksoizotretynoiny; mimo to w ciężkiej niewydolności nerek zaleca się rozpoczęcie leczenia od mniejszej dawki, np. 10 mg/dobę, stopniowo zwiększanej do 1 mg/kg/dobę w miarę tolerancji. Zaburzenia czynności wątroby: stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane, stąd dane farmakokinetyczne w tej populacji są ograniczone.