Kabazytaksel

Lek przeciwnowotworowy z grupy taksanów (kod ATC L01CD04). Działa przez zakłócenie sieci połączeń mikrotubul w komórkach. Wiąże się z tubuliną i pobudza proces odkładania się tubuliny do mikrotubul, hamując równocześnie ich rozpad. Prowadzi to do stabilizacji mikrotubul, co powoduje zahamowanie mitotycznych i interfazowych podziałów komórki. Działanie farmakodynamiczne: szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego przeciwko zaawansowanym nowotworom ludzkim wszczepionym myszom. Aktywność wobec nowotworów podatnych na działanie docetakselu, a ponadto w modelach nowotworów niewrażliwych na chemioterapię zawierającą docetaksel.

Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami u dorosłych, uprzednio leczonych schematem chemioterapii z docetakselem; w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem.

Podanie wyłącznie dożylne; przeznaczony do podawania dożylnego. Wymaga ośrodka specjalistycznego – stosowany wyłącznie w oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej; podanie możliwe jedynie przy dysponowaniu pomieszczeniami i wyposażeniem zapewniającym leczenie ciężkich reakcji nadwrażliwości, takich jak niedociśnienie i skurcz oskrzeli. Dawka standardowa: 25 mg/m² pc. w 1-godzinnej infuzji dożylnej co 3 tygodnie, w skojarzeniu z doustnym prednizonem lub prednizolonem 10 mg podawanym codziennie podczas leczenia. Premedykacja (≥30 min przed każdą infuzją, dożylnie, w celu zmniejszenia ryzyka reakcji nadwrażliwości): lek przeciwhistaminowy (5 mg dekschlorfenyraminy lub 25 mg difenhydraminy albo lek o równoważnej sile działania), kortykosteroid (8 mg deksametazonu albo lek o równoważnej sile działania) oraz antagonista receptora H2 – jako antagonistę H2 wskazuje się ranitydynę albo lek o równoważnej sile działania. Profilaktycznie: leki przeciwwymiotne doustnie lub dożylnie, w zależności od potrzeby. Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednie nawodnienie, aby zapobiec powikłaniom, takim jak niewydolność nerek. Modyfikacja dawki wg toksyczności (CTCAE 4.0): - Długotrwała (powyżej 1 tygodnia) neutropenia stopnia ≥3 pomimo odpowiedniego leczenia, w tym G-CSF – leczenie odroczyć do osiągnięcia liczby neutrofilów >1500 komórek/mm³, następnie zmniejszyć dawkę z 25 mg/m² do 20 mg/m² pc. - Gorączka neutropeniczna lub zakażenie w przebiegu neutropenii – odroczyć do poprawy bądź ustąpienia objawów oraz osiągnięcia liczby neutrofilów >1500 komórek/mm³, następnie zmniejszyć dawkę z 25 mg/m² do 20 mg/m² pc. - Biegunka stopnia ≥3 albo biegunka utrzymująca się pomimo odpowiedniego leczenia, w tym uzupełnienia niedoborów płynu i elektrolitów – odroczyć do poprawy bądź ustąpienia objawów, następnie zmniejszyć dawkę z 25 mg/m² do 20 mg/m² pc. - Obwodowa neuropatia stopnia >2 – odroczyć do poprawy, następnie zmniejszyć dawkę z 25 mg/m² do 20 mg/m² pc. Przy utrzymywaniu się tych działań niepożądanych po dawce 20 mg/m² należy rozważyć dalsze zmniejszenie do 15 mg/m² pc. lub przerwanie leczenia; dane dotyczące dawek mniejszych niż 20 mg/m² pc. są ograniczone. Jednoczesne inhibitory/induktory CYP3A: należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów lub silnych inhibitorów CYP3A; jeśli konieczne jest jednoczesne przyjmowanie silnego inhibitora CYP3A, należy rozważyć zmniejszenie dawki kabazytakselu o 25%. Zaburzenia czynności wątroby (metabolizm głównie wątrobowy): przy łagodnych zaburzeniach (bilirubina całkowita od >1 do ≤1,5 GGN lub AspAT >1,5 x GGN) dawkę zmniejszyć do 20 mg/m² pc., zachowując ostrożność i dokładnie monitorując bezpieczeństwo. Przy umiarkowanych zaburzeniach (bilirubina całkowita od >1,5 do ≤3 x GGN) maksymalna tolerowana dawka wynosi 15 mg/m² pc. i dawka nie powinna być większa niż 15 mg/m² pc. Nie podawać przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (bilirubina całkowita >3 x GGN). Zaburzenia czynności nerek (minimalne wydalanie nerkowe): nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek niewymagających hemodializy. Przygotowanie: nie należy używać worków infuzyjnych z PVC i poliuretanowych zestawów do infuzji; nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne taksany lub na polisorbat 80 - liczba neutrofilów poniżej 1500/mm³ - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita >3 × GGN) - jednoczesne szczepienie przeciwko żółtej febrze Ostrożnie: - łagodne zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AspAT >1,5 × GGN) – konieczność zmniejszenia dawki - pacjenci z cechami wysokiego ryzyka powikłań neutropenii (wiek >65 lat, zły stan czynnościowy, wcześniejsze epizody gorączki neutropenicznej, rozległe obszary wcześniej napromieniane, zły stan odżywienia lub ciężkie choroby współistniejące) - podeszły wiek (≥65 lat), z uwagi na zwiększone ryzyko neutropenii i gorączki neutropenicznej - wcześniejsze napromienianie okolicy brzucha i miednicy, ze względu na częstszą biegunkę - wiek 65 lat i starszy, z uwagi na częstsze odwodnienie - stany zwiększonego ryzyka powikłań żołądkowo-jelitowych: neutropenia, podeszły wiek, jednoczesne stosowanie NLPZ, leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych, wcześniejsza radioterapia miednicy, choroba przewodu pokarmowego z owrzodzeniem lub krwawieniem - niedokrwistość lub niskie stężenie hemoglobiny - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A, zwiększających stężenie kabazytakselu w osoczu - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A, zmniejszających stężenie kabazytakselu w osoczu - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc oraz wrodzony zespół wydłużonego QT - choroby wątroby, padaczka oraz choroba alkoholowa w wywiadzie

Metabolizm zależny od CYP3A: kabazytaksel jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A (80% do 90%), co warunkuje jego podatność na interakcje z inhibitorami i induktorami tego izoenzymu. Silne inhibitory CYP3A: wielokrotne przyjmowanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę), silnego inhibitora CYP3A, prowadziło do zmniejszenia klirensu kabazytakselu o 20%, co odpowiada zwiększeniu AUC o 25%. Z uwagi na możliwość zwiększenia stężenia kabazytakselu w osoczu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, m.in. ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, indynawiru, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, worykonazolu. Jednoczesne stosowanie aprepitantu, umiarkowanego inhibitora CYP3A, nie miało wpływu na klirens kabazytakselu. Silne induktory CYP3A: wielokrotne przyjmowanie ryfampicyny (600 mg raz na dobę), silnego induktora CYP3A, prowadziło do zwiększenia klirensu kabazytakselu o 21%, co odpowiada zmniejszeniu AUC o 17%. Z uwagi na możliwość zmniejszenia stężenia kabazytakselu w osoczu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, m.in. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, fenobarbitalu. Ponadto nie należy przyjmować preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego. Substraty OATP1B1: in vitro kabazytaksel hamuje białka transportowe z grupy polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1. Ryzyko interakcji z substratami OATP1B1 (np. statyny, walsartan, repaglinid) jest możliwe, zwłaszcza w czasie trwania infuzji (1 godzina) i aż do 20 minut po zakończeniu infuzji. Zalecany jest 12-godzinny odstęp czasu przed infuzją i przynajmniej 3-godzinny po jej zakończeniu przed podaniem substratu OATP1B1. Szczepienia: stosowanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów z obniżoną odpornością na skutek chemioterapii może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych zakażeń. Należy unikać żywej atenuowanej szczepionki; można stosować szczepionki martwe lub inaktywowane, ale reakcja na nie może być osłabiona.

Profil bezpieczeństwa oceniano u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi wszystkich stopni były: niedokrwistość (99,0%), leukopenia (93,0%), neutropenia (87,9%), trombocytopenia (41,1%), biegunka (42,1%), zmęczenie (25,0%) i astenia (15,4%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia ≥3 występującymi u co najmniej 5% pacjentów były: neutropenia (73,1%), leukopenia (59,5%), niedokrwistość (12,0%), gorączka neutropeniczna (8,0%) i biegunka (4,7%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były krwiomocz, zmęczenie i neutropenia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego (bardzo często): niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość; gorączka neutropeniczna (często). Zakażenia (często): zakażenie neutropeniczne/posocznica, sepsa, zakażenia dróg moczowych, grypa, zapalenie pęcherza moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, półpasiec, grzybica; wstrząs septyczny oraz zapalenie tkanki łącznej (niezbyt często). Zaburzenia układu immunologicznego (niezbyt często): nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zmniejszony apetyt (bardzo często); odwodnienie, hiperglikemia (często); hipokaliemia (niezbyt często). Zaburzenia psychiczne (często): bezsenność, niepokój, stan splątania. Zaburzenia układu nerwowego (często): utrata smaku, zaburzenia smaku, obwodowa neuropatia, obwodowa neuropatia czuciowa, parestezje, niedoczulica, zawroty głowy, ból głowy, letarg; rwa kulszowa i polineuropatia (niezbyt często). Zaburzenia oka (często): zapalenie spojówek, zwiększone łzawienie. Zaburzenia ucha i błędnika: zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego) (często); szumy uszne (niezbyt często). Zaburzenia serca (często): migotanie przedsionków, tachykardia. Zaburzenia naczyniowe (często): niedociśnienie, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca; niedociśnienie ortostatyczne i napadowe zaczerwienienie skóry (niezbyt często). Zaburzenia układu oddechowego (często): duszność, kaszel, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie płuc, zatorowość płucna. Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, nudności, wymioty, zaparcie (bardzo często); ból brzucha, niestrawność, ból w nadbrzuszu, guzki krwawnicze, choroba refluksowa przełyku, krwawienie z odbytnicy, suchość w ustach, wzdęcia, zapalenie jamy ustnej (często); niedrożność porażenna jelit, zapalenie żołądka, zapalenie jelita grubego, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwawienie z przewodu pokarmowego (niezbyt często). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (często): łysienie, suchość skóry, zaburzenia paznokci; rumień (niezbyt często). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: ból pleców (bardzo często); ból stawów, ból kończyn, skurcz mięśni, ból mięśni, ból w klatce piersiowej pochodzenia mięśniowo-szkieletowego, osłabienie mięśni, ból w bocznej części ciała (często). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: krwiomocz (bardzo często); ostra niewydolność nerek, trudności w oddawaniu moczu, kolka nerkowa, częstomocz, wodonercze, zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu (często); niewydolność nerek i niedrożność moczowodów (niezbyt często). Zaburzenia układu rozrodczego (często): ból miednicy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zmęczenie, astenia (bardzo często); gorączka, obrzęk obwodowy, zapalenie śluzówek, ból, ból w klatce piersiowej, dreszcze, złe samopoczucie (często) oraz obrzęk (niezbyt często). Badania diagnostyczne (często): zmniejszenie masy ciała, wzrost aktywności AspAT; wzrost aktywności aminotransferaz (niezbyt często). Neutropenia i powikłania: wykazano, że G-CSF ogranicza częstość występowania i stopień ciężkości neutropenii; częstość neutropenii stopnia ≥3 na podstawie badań laboratoryjnych różniła się w zależności od zastosowania G-CSF od 44,7% do 76,7%, z najniższą wartością przy profilaktycznym zastosowaniu G-CSF. Podobnie, częstość gorączki neutropenicznej stopnia ≥3 wahała się od 3,2% do 8,6%. Powikłania neutropeniczne (w tym gorączka neutropeniczna, zakażenie neutropeniczne/posocznica i neutropeniczne zapalenie okrężnicy), które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu, wystąpiły u 4,0% pacjentów, u których zastosowano profilaktycznie G-CSF oraz u 12,8% pozostałych pacjentów. Zaburzenia serca i rytmu: przypadki zaburzeń czynności serca odnotowano u 5,5% pacjentów, w tym zaburzenia rytmu serca stopnia ≥3 u 1,1%. Zgłoszono przypadki niewydolności serca u 2 pacjentów (0,2%), z których jeden zakończył się zgonem. U 1 pacjenta odnotowano migotanie komór zakończone zgonem, a u 3 pacjentów zatrzymanie akcji serca; żadne z powyższych nie zostało uznane przez badacza za związane z leczeniem. Krwiomocz: częstość krwiomoczu wszystkich stopni wynosiła 18,8%, a w blisko połowie przypadków zidentyfikowano czynniki sprzyjające, takie jak progresja choroby, jej nasilenie, infekcja lub leczenie antykoagulantami/NLPZ/kwasem acetylosalicylowym. Inne nieprawidłowości laboratoryjne: częstość niedokrwistości stopnia ≥3, zwiększonej aktywności AspAT, AlAT i stężenia bilirubiny na podstawie wyników badań laboratoryjnych wynosiła odpowiednio 12,0%, 1,3%, 1,0% i 0,5%. Zaburzenia układu oddechowego: z częstością nieznaną zgłaszano śródmiąższowe nieinfekcyjne zapalenie płuc i (lub) zapalenie płuc oraz śródmiąższowe choroby płuc, które czasem kończyły się zgonem. Zaburzenia dróg moczowych: niezbyt często zgłaszano zapalenie pęcherza moczowego spowodowane nawrotem objawów popromiennych (radiation recall phenomenon), w tym krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Pacjenci w podeszłym wieku: u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych częściej niż u młodszych zgłaszano zmęczenie (33,5% vs 23,7%), astenię (23,7% vs 14,2%), zaparcia (20,4% vs 14,2%) i duszność (10,3% vs 5,6%). Częściej występowały u nich także neutropenia (90,9% vs 81,2%) i małopłytkowość (48,8% vs 36,1%). Neutropenia stopnia ≥3 i gorączka neutropeniczna były zgłaszane z większą różnicą częstości między grupami (odpowiednio o 14% i 4% częściej u pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu do pacjentów <65 roku życia).

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w okresie ciąży. Nie ma danych dotyczących stosowania kabazytakselu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach: szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic oraz przenikanie kabazytakselu przez barierę łożyskową. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, kabazytaksel może powodować uszkodzenie płodu u narażonych ciężarnych kobiet. Nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Laktacja: brak danych – dane z badań farmakokinetycznych u zwierząt wskazują na przenikanie kabazytakselu i jego metabolitów do mleka samic. Antykoncepcja i płodność: ze względu na genotoksyczność mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie oraz przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia. W badaniach na zwierzętach wykazano wpływ kabazytakselu na układ rozrodczy samców szczurów i psów, bez żadnego oddziaływania funkcjonalnego na płodność. Mimo to, biorąc pod uwagę właściwości farmakologiczne taksanów, ich potencjał genotoksyczny poprzez mechanizm aneugeniczny i wpływ kilku związków z tej grupy na płodność w badaniach na zwierzętach, nie można wykluczyć wpływu kabazytakselu na płodność u mężczyzn. Mężczyźni leczeni kabazytakselem powinni się poradzić w sprawie przechowania swojego nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn – związany z wywoływaniem zmęczenia i zawrotów głowy. W razie wystąpienia tych objawów w trakcie leczenia należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Farmakokinetyka liniowa: nie obserwowano większych odchyleń od proporcjonalności dawki w zakresie dawek od 10 do 30 mg/m² pc. u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi. Po 1-godzinnej infuzji dożylnej w dawce 25 mg/m² pc. Cmax wynosiło 226 ng/ml i osiągane było pod koniec trwania infuzji (tmax); średnia wartość AUC wynosiła 991 ng·h/ml. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosiła 4870 l (2640 l/m² pc. dla pacjenta z medianą powierzchni ciała 1,84 m²). Wiązanie z ludzkimi białkami surowicy in vitro wynosiło 89-92% i nie osiągało wysycenia do 50 000 ng/ml. Wiąże się głównie z albuminami surowicy (82,0%) i lipoproteinami (87,9% dla HDL, 69,8% dla LDL i 55,8% dla VLDL). Współczynnik stężenia we krwi i osoczu wahał się od 0,90 do 0,99, co wskazuje na równomierną dystrybucję we krwi i osoczu. Metabolizm: intensywnie metabolizowany w wątrobie (>95%), głównie przez izoenzym CYP3A (80 do 90%). Kabazytaksel jest głównym związkiem krążącym w osoczu. W osoczu stwierdzono 7 metabolitów, w tym 3 aktywne powstałe w wyniku O-demetylacji, z których główny stanowił 5% wpływu substancji czynnej na organizm. Około 20 metabolitów jest wydalanych z moczem i kałem. Potencjał interakcji metabolicznych: in vitro w klinicznie istotnych stężeniach może potencjalnie hamować metabolizm substratów CYP3A, jednak w dawce 25 mg/m² pc. w pojedynczej 1-godzinnej infuzji nie zmieniał stężenia midazolamu (wzorcowego substratu CYP3A), zatem u pacjentów otrzymujących jednocześnie substraty CYP3A w dawkach terapeutycznych nie jest spodziewany wpływ kliniczny. Nie stwierdzono ryzyka hamowania metabolizmu substratów innych izoenzymów CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6) ani indukcji metabolizmu substratów CYP1A, CYP2C9 i CYP3A. Nie hamował in vitro szlaku biotransformacji warfaryny do 7-hydroksywarfaryny przez CYP2C9, więc nie przewiduje się interakcji z warfaryną in vivo. Transportery: in vitro nie hamował białek oporności wielolekowej MRP1 i MRP2 ani organicznych transporterów kationów (OCT1). Hamował transport przez P-glikoproteinę (digoksyna, winblastyna), białka oporności raka piersi BCRP (metotreksat) i OATP1B3 (CCK8) w stężeniach co najmniej 15-krotnie większych od klinicznych, a transport OATP1B1 (estradiolu-17β-glukuronid) w stężeniu 5-krotnie wyższym od klinicznych. Ryzyko interakcji z substratami MRP, OCT1, P-gp, BCRP i OATP1B3 in vivo po dawce 25 mg/m² pc. jest mało prawdopodobne, natomiast interakcja z OATP1B1 jest możliwa, zwłaszcza w czasie infuzji (1 godzina) i do 20 minut po jej zakończeniu. Eliminacja: po 1-godzinnej infuzji [14C]-kabazytakselu w dawce 25 mg/m² pc. około 80% dawki wydalone zostaje w ciągu 2 tygodni. Wydalany głównie z kałem w postaci licznych metabolitów (76% dawki), a przez nerki mniej niż 4% dawki (2,3% w postaci niezmienionej w moczu). Wysoki klirens osoczowy 48,5 l/h (26,4 l/h/m² pc.) i długi okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 95 godzin. Podeszły wiek: nie stwierdzono wpływu wieku na farmakokinetykę. Dzieci i młodzież: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby: wydalany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. Łagodne (bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 GGN lub AspAT >1,5 x GGN) i umiarkowane (bilirubina całkowita >1,5 do ≤3 x GGN) zaburzenia nie wpływały na farmakokinetykę, a maksymalna tolerowana dawka wynosiła odpowiednio 20 mg/m² pc. i 15 mg/m² pc. Przy ciężkich zaburzeniach (bilirubina całkowita >3 x GGN) klirens zmniejszył się o 39% w porównaniu z zaburzeniami łagodnymi, a maksymalnej tolerowanej dawki nie ustalono. Dawkę należy zmniejszyć w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby; stosowanie w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby jest przeciwwskazane. Zaburzenia czynności nerek: nerki eliminują kabazytaksel w minimalnym stopniu (2,3% dawki). Łagodne (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) i umiarkowane (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) zaburzenia nie wpływają znacząco na farmakokinetykę, co potwierdzono w badaniach porównawczych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami, otrzymujących kilka cykli w dawce do 25 mg/m².