Kabergolina

Pochodna ergoliny; agonista receptorów dopaminowych D2 o działaniu podobnym do bromokryptyny; silny i długotrwały inhibitor wydzielania prolaktyny. Działa poprzez bezpośrednie pobudzanie receptorów dopaminowych D2 w komórkach laktotropowych przedniego płata przysadki, hamując wydzielanie prolaktyny. W dawkach doustnych przewyższających te skutecznie obniżające prolaktynę wywiera ośrodkowe działanie dopaminergiczne poprzez pobudzanie receptorów D2. Długotrwałość efektu: długi czas pozostawania w narządzie docelowym, na co wskazuje powolny spadek radioaktywności w obszarze przysadki po pojedynczej dawce znakowanej u szczurów (t½ ok. 60 godzin). Szczyt hamowania prolaktyny występuje po 4–8 godzinach i, zależnie od dawki, utrzymuje się przez kilka dni. Działanie antyprolaktynowe jest silniejsze i dłużej trwające niż metergoliny, bromokryptyny lub pergolidu. Selektywność: bardzo selektywne działanie, bez wpływu na podstawowe wydzielanie innych hormonów przysadkowych ani kortyzolu. Wykazuje pewne powinowactwo do receptorów noradrenergicznych, jednak nie wpływa na metabolizm noradrenaliny i serotoniny. Działanie hipotensyjne (niezwiązane z efektem terapeutycznym): maksymalne obniżenie ciśnienia po pojedynczej dawce pojawia się zwykle w ciągu pierwszych 6 godzin od podania i jest zależne od dawki zarówno co do nasilenia, jak i częstości. Efekt wymiotny: podobnie jak inne pochodne ergoliny, wykazuje działanie wymiotne, zbliżone siłą do bromokryptyny i pergolidu.

Hamowanie laktacji: zahamowanie laktacji po porodzie lub przerwanie już rozpoczętego wydzielania mleka. Hiperprolaktynemia: zaburzenia wynikające z nadmiernego wydzielania prolaktyny – zaburzenia miesiączkowania (brak, skąpe lub nieregularne miesiączki), brak owulacji, mlekotok; gruczolak przysadki, idiopatyczna hiperprolaktynemia oraz zespół pustego siodła tureckiego związany z hiperprolaktynemią.

Podanie doustne. Tolerancja lepsza przy przyjmowaniu z pokarmem, dlatego zaleca się stosowanie podczas posiłków. Hiperprolaktynemia i zaburzenia z nadmiernym wydzielaniem prolaktyny: dawka początkowa 0,5 mg na tydzień w jednej lub dwóch dawkach. Zwiększanie stopniowe, najlepiej o 0,5 mg na tydzień w odstępach miesięcznych, do uzyskania optymalnego działania. Dawka terapeutyczna 0,25–2 mg na tydzień, średnio 1 mg na tydzień. Stosowano dawki do 4,5 mg tygodniowo. Dawkę tygodniową można podać jednorazowo lub podzielić na dwie lub więcej porcji zależnie od tolerancji; podział zalecany, gdy dawka tygodniowa przekracza 1 mg. Po ustaleniu dawki terapeutycznej stężenie prolaktyny kontroluje się w odstępach miesięcznych; normalizacja zwykle w ciągu 2–4 tygodni. Zahamowanie laktacji: jednorazowo 1 mg w pierwszym dniu po porodzie. Przerwanie ustalonej laktacji: 0,25 mg co 12 godzin przez dwa dni. Dawka maksymalna: maksymalna dawka dobowa 3 mg. Modyfikacja przy nietolerancji: u pacjentów z nietolerancją leków dopaminergicznych leczenie można rozpocząć od zmniejszonej dawki (np. 0,25 mg raz w tygodniu) i stopniowo zwiększać do dawki terapeutycznej. W razie uporczywych lub ciężkich działań niepożądanych okresowe zmniejszenie dawki, a następnie powrót do dawki terapeutycznej przez stopniowe zwiększanie (np. o 0,25 mg tygodniowo, co dwa tygodnie). Ciężka niewydolność wątroby: należy rozważyć zmniejszenie dawki. Dzieci: nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności poniżej 16 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne pochodne sporyszu - przebyte zwłóknienie płuc, osierdzia lub przestrzeni pozaotrzewnowej - stwierdzona echokardiograficznie wada zastawkowa serca przed leczeniem długotrwałym - zwłóknienie zastawek serca lub nowe albo nasilające się cofanie, zwężenie ujścia bądź pogrubienie płatka zastawki w echokardiografii - ciąża oraz okres do miesiąca przed planowanym poczęciem Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia sercowo-naczyniowe - zespół Raynauda - choroba wrzodowa lub krwawienie z przewodu pokarmowego - wywiad poważnych zaburzeń psychicznych, zwłaszcza psychoz - ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg Child-Pugh) – wzrost AUC, wskazane zmniejszenie dawki - ryzyko niedociśnienia ortostatycznego, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu leków obniżających ciśnienie tętnicze - senność oraz napady nagłego zasypiania u pacjentów z chorobą Parkinsona - ryzyko zaburzeń kontroli impulsów (hazard, hiperseksualność, kompulsywne zakupy, napadowe objadanie się) - nadciśnienie indukowane ciążą, stan przedrzucawkowy lub nadciśnienie poporodowe, o ile korzyści nie przeważają nad ryzykiem

Z antagonistami receptorów dopaminowych (fenotiazyny, butyrofenony, tioksanteny, metoklopramid): ponieważ działanie terapeutyczne kabergoliny polega na bezpośrednim pobudzaniu receptorów dopaminowych, leki te mogą zmniejszać jej działanie terapeutyczne, dlatego nie powinny być stosowane jednocześnie. Z alkaloidami sporyszu: brak danych o interakcji między kabergoliną a innymi alkaloidami sporyszu, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania w trakcie długotrwałej terapii kabergoliną. Z antybiotykami makrolidowymi (np. erytromycyna): jako pochodnej sporyszu nie należy jej łączyć z makrolidami z uwagi na zwiększenie dostępności biologicznej kabergoliny.

Działania niepożądane zależą przede wszystkim od dawki. W leczeniu zahamowania laktacji kabergoliną – w pojedynczej dawce 1 mg oraz w dawce 0,25 mg co 12 godzin – działania niepożądane zgłaszano u ok. 14% kobiet; były to w większości reakcje przemijające, o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. W leczeniu zaburzeń związanych z hiperprolaktynemią (1–2 mg tygodniowo przez 6 miesięcy) działania niepożądane pojawiały się u 68% pacjentów, głównie w pierwszych dwóch tygodniach, o nasileniu łagodnym i umiarkowanym, w większości ustępujące podczas trwania leczenia. Zaburzenia serca: bardzo często wady zastawek serca (w tym niedomykalność) oraz choroby towarzyszące (zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy); niezbyt często kołatanie serca; z częstością nieznaną dusznica bolesna. Zaburzenia układu oddechowego: niezbyt często duszność, wysięk opłucnowy, włóknienie (w tym włóknienie płuc), krwawienie z nosa; bardzo rzadko zwłóknienie opłucnej; z częstością nieznaną zaburzenia oddechu, niewydolność oddechowa, zapalenie opłucnej, ból w klatce piersiowej. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy oraz zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego i (lub) obwodowego; często senność; niezbyt często przemijające niedowidzenie połowicze i omdlenie; z częstością nieznaną napady nagłego zasypiania oraz drżenie. Zaburzenia oka: z częstością nieznaną zaburzenia widzenia. Zaburzenia psychiczne: często depresja; niezbyt często zwiększone libido; z częstością nieznaną agresywność, urojenia, hiperseksualność, patologiczna skłonność do hazardu, zaburzenia psychotyczne, halucynacje. U pacjentów leczonych agonistami dopaminy może wystąpić uzależnienie od hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie oraz kompulsywne lub napadowe objadanie się. Zaburzenia naczyniowe: często zmniejszenie ciśnienia tętniczego u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu, niedociśnienie ortostatyczne oraz uderzenia gorąca; niezbyt często skurcz naczyń palców i omdlenie. Jako pochodna sporyszu kabergolina może wykazywać działanie zwężające naczynia krwionośne – zgłaszano skurcz naczyniowy palców rąk i kurcze mięśni kończyn dolnych. Długotrwałe stosowanie może wywoływać efekt hipotensyjny, jakkolwiek niedociśnienie ortostatyczne czy omdlenia zgłaszano rzadko. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często nudności, dyspepsja, zapalenie żołądka, ból brzucha; często zaparcie i wymioty; rzadko ból nadbrzusza. Zaburzenia ogólne: bardzo często astenia i zmęczenie; niezbyt często obrzęk i obrzęk obwodowy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: z częstością nieznaną zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenia skóry: niezbyt często wysypka i łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: niezbyt często kurcze mięśni kończyn dolnych. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: często ból piersi. Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często reakcja nadwrażliwości. Badania diagnostyczne: często bezobjawowe zmniejszenie ciśnienia krwi (skurczowe ≥20 mmHg i rozkurczowe ≥10 mmHg); niezbyt często u kobiet niemiesiączkujących zmniejszenie stężenia hemoglobiny w pierwszych kilku miesiącach po wznowieniu miesiączkowania. W pierwszych 3–4 dniach po porodzie mogą wystąpić bezobjawowe obniżenia ciśnienia krwi (≥20 mmHg skurczowe i ≥10 mmHg rozkurczowe).

Brak wystarczających, dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Nie ma adekwatnych i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania kabergoliny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano działania teratogennego, jednak w związku z aktywnością farmakodynamiczną obserwowano obniżoną płodność i toksyczność wobec płodu. Dane obserwacyjne u ludzi: w dwunastoletnim badaniu obserwacyjnym wyników ciąż dostępne były dane dla 256 ciąż, spośród których w siedemnastu (6,6%) wystąpiły istotne rozwojowe wady wrodzone lub poronienie. U 23/258 dzieci stwierdzono łącznie 27 nieprawidłowości noworodkowych, istotnych i nieistotnych; najczęstsze były wady układu mięśniowo-szkieletowego, następnie nieprawidłowości sercowo-płucne. Brak danych o zaburzeniach okołoporodowych oraz o długoterminowym rozwoju niemowląt narażonych wewnątrzmacicznie. Częstość istotnych wad rozwojowych w populacji ogólnej ocenia się na 6,9% lub więcej i różni się w zależności od populacji; z uwagi na brak grupy kontrolnej nie można dokładnie ocenić ewentualnego zwiększenia ryzyka. Stosowanie w ciąży: dopuszczalne jedynie przy wyraźnym wskazaniu i po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Ze względu na długi okres półtrwania i ograniczone dane o narażeniu płodu, kobiety planujące ciążę powinny odstawić kabergolinę na miesiąc przed planowanym poczęciem. W razie poczęcia w trakcie terapii leczenie należy przerwać niezwłocznie po potwierdzeniu ciąży, aby ograniczyć narażenie płodu. Laktacja: przeciwwskazany – u szczurów wykazano wydzielanie kabergoliny i (lub) jej metabolitów do mleka. Brak danych o przenikaniu do mleka u ludzi; kobiety, u których leczenie nie zahamowało laktacji, nie powinny karmić piersią w trakcie terapii. Nie należy stosować u kobiet z zaburzeniami związanymi z nadmiernym wydzielaniem prolaktyny, które chcą karmić piersią.

Na początku leczenia zalecana ostrożność przy czynnościach wymagających szybkich i dokładnych reakcji. W razie senności i (lub) napadów nagłego zasypiania obowiązuje zakaz prowadzenia pojazdów oraz wykonywania czynności, przy których upośledzona czujność mogłaby narazić pacjenta lub inne osoby na ryzyko poważnego zranienia lub zgonu (np. obsługiwanie maszyn), do czasu ustąpienia takich epizodów i senności.

Po podaniu doustnym wchłania się z przewodu pokarmowego; szczytową radioaktywność w osoczu obserwowano pomiędzy 0,5 i 4 godzinami po podaniu. Mean peak plasma concentrations are achieved within 2 to 3 hours. Pokarm nie zmienia parametrów farmakokinetycznych: jedzenie nie wpływa na wchłanianie, dystrybucję i wydalanie kabergoliny. Wiązanie z białkami osocza: przy stężeniach 0,1-10 ng/ml wiąże się z białkami osocza w 41-42%. Podlega efektowi pierwszego przejścia i jest intensywnie metabolizowana: it is subject to first-pass metabolism and is extensively metabolised to several metabolites that do not appear to contribute to its pharmacological activity. wykazano szybką i intensywną biotransformację kabergoliny. Głównym metabolitem zidentyfikowanym w moczu była 6-allylo-8-beta-karboksyergolina, która stanowiła 4–6% dawki; w moczu zidentyfikowano też trzy inne metabolity odpowiadające łącznie za wydalenie mniej niż 3% podanej dawki; aktywność tych metabolitów w zakresie hamowania wydzielania prolaktyny in vitro jest znacznie mniejsza niż aktywność kabergoliny. Eliminacja głównie z kałem, w mniejszym stopniu z moczem: cabergoline is mainly eliminated via the faeces; a small proportion is excreted in the urine. W ciągu 10 dni od podania około 18% i 72% podanego izotopu ulegało wydaleniu odpowiednio z moczem i kałem. W postaci niezmienionej z moczem wydalane jest niewiele: ilość niezmienionego produktu wydalonego z moczem stanowiła 2–3% dawki. Długi okres półtrwania: okres półtrwania oceniony na podstawie szybkości wydalania z moczem jest długi – 63-68 godzin u zdrowych ochotników oraz 79-115 godzin u chorych z hiperprolaktynemią. Przy takim okresie półtrwania stan stacjonarny powinien być osiągany po 4 tygodniach. Zaburzenia czynności wątroby: dawki mogą wymagać zmniejszenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kategoria C wg Child-Pugh) i należy je odpowiednio dostosować, zachowując ostrożność.