Kabozantynib

Inhibitor kinaz białkowych, lek przeciwnowotworowy (kod ATC L01EX07). Kabozantynib jest małą cząsteczką hamującą liczne receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK) związane ze wzrostem nowotworu i angiogenezą, patologiczną przebudową kości, opornością na leki i tworzeniem przerzutów. Zidentyfikowany jako inhibitor receptorów MET (białka receptorowego czynnika wzrostu hepatocytów) oraz VEGF (czynnika wzrostu śródbłonka naczyń). Ponadto hamuje inne kinazy tyrozynowe: receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptor czynnika komórek macierzystych (KIT), TRKB, fms-podobną kinazę tyrozynową 3 (FLT3) i TIE-2. Działanie farmakodynamiczne: wykazano zależne od dawki hamowanie wzrostu nowotworu, regresję nowotworu i (lub) hamowanie przerzutów w szerokim spektrum nieklinicznych modeli nowotworów. Skuteczność obserwowano u pacjentów z rdzeniastym rakiem tarczycy z RET typu „dzikiego" lub zmutowanym. Elektrofizjologia serca: w kontrolowanym badaniu u pacjentów z rakiem rdzeniastym tarczycy obserwowano zwiększenie odstępu QTcF o 10–15 ms w dniu 29 (ale nie w dniu 1) względem punktu początkowego po rozpoczęciu leczenia (dawka 140 mg raz na dobę). Efekt ten nie wiązał się ze zmianą morfologii załamków EKG ani nowymi rytmami pracy serca.

Rak nerkowokomórkowy: w zaawansowanej postaci, w monoterapii – w pierwszej linii u dorosłych z grupy pośredniego lub niekorzystnego ryzyka oraz u dorosłych uprzednio leczonych terapią celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF); w skojarzeniu z niwolumabem w pierwszej linii u dorosłych. Rak wątrobowokomórkowy: w monoterapii u dorosłych uprzednio leczonych sorafenibem. Zróżnicowany rak tarczycy: w monoterapii w postaci miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami, u dorosłych z opornością na jod promieniotwórczy lub niekwalifikujących się do tej terapii, z progresją choroby w trakcie lub po wcześniejszym leczeniu systemowym. Guzy neuroendokrynne: u dorosłych z nieresekcyjnymi lub przerzutowymi, dobrze zróżnicowanymi guzami neuroendokrynnymi pozatrzustkowymi (epNET) i trzustkowymi (pNET), z progresją po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej innej niż analogi somatostatyny. Rak rdzeniasty tarczycy: u dorosłych z postępującą, nieoperacyjną, miejscowo zaawansowaną lub przerzutową postacią; przy nieznanym lub negatywnym statusie mutacji RET należy uwzględnić możliwość mniejszych korzyści.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Leczenie powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Postać tabletek i kapsułek. Tabletki i kabozantynib w kapsułkach nie są równoważne biologicznie i nie należy ich stosować zamiennie. Postać tabletek – monoterapia: w RCC, HCC, DTC i NET dawka wynosi 60 mg raz na dobę. W skojarzeniu z niwolumabem w leczeniu pierwszej linii zaawansowanego RCC: 40 mg raz na dobę w skojarzeniu z niwolumabem podawanym dożylnie w dawce 240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie lub podskórnie w dawce 600 mg co 2 tygodnie lub 1200 mg co 4 tygodnie. Postać kapsułek: dawka wynosi 140 mg raz na dobę, w postaci jednej kapsułki 80 mg i trzech kapsułek 20 mg. Czas leczenia: kontynuować do czasu, w którym pacjent nie będzie już odnosić korzyści klinicznych z leczenia lub do momentu wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. W skojarzeniu z niwolumabem: stosowanie niwolumabu kontynuuje się do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych objawów toksyczności lub przez okres do 24 miesięcy u pacjentów bez progresji choroby. Modyfikacja dawki: postępowanie w razie podejrzewanego działania niepożądanego może wymagać czasowego przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki. Redukcja dawki w monoterapii (postać tabletek): zaleca się zmniejszyć ją do 40 mg na dobę, a następnie do 20 mg na dobę. W skojarzeniu z niwolumabem: zmniejszenie dawki do 20 mg raz na dobę, a następnie do 20 mg co drugi dzień. Redukcja w postaci kapsułek: do 100 mg na dobę (jedna kapsułka 80 mg i jedna kapsułka 20 mg), a następnie do 60 mg na dobę (trzy kapsułki 20 mg). Zasady przerwania i redukcji: przerwanie podawania zalecane jest w przypadku toksyczności stopnia 3. lub wyższego wg CTCAE lub też nietolerowanej toksyczności stopnia 2. Zmniejszenie dawki zalecane jest w przypadku zdarzeń, które w razie przedłużającego się utrzymywania mogłyby stać się poważne lub nietolerowane. Modyfikacje wg stopnia toksyczności: przy działaniach niepożądanych stopnia 1. lub 2., które są tolerowane i łatwo poddają się leczeniu, modyfikacja dawki zwykle nie jest konieczna. Przy działaniach niepożądanych stopnia 2., które nie są tolerowane i nie ustępują pomimo zmniejszenia dawki lub leczenia podtrzymującego – przerwać do czasu ustąpienia do stopnia ≤1, rozważyć wznowienie w zmniejszonej dawce. Przy działaniach niepożądanych stopnia 3. (z wyjątkiem nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych bez znaczenia klinicznego) – przerwać do czasu ustąpienia do stopnia ≤1, wznowić w zmniejszonej dawce. Przy działaniach niepożądanych stopnia 4. (z wyjątkiem nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych bez znaczenia klinicznego) – przerwać leczenie; jeśli objaw ustąpi do stopnia ≤1, wznowić w zmniejszonej dawce, jeśli nie ustąpi, trwale zakończyć leczenie. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów z RCC leczonych w skojarzeniu z niwolumabem: przy AlAT lub AspAT >3-krotność GGN, ale ≤10-krotność GGN, jeśli bilirubina całkowita nie jest ≥2-krotności GGN – przerwać podawanie obu leków do zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1; po poprawie można rozważyć ponowne włączenie jednego leku lub sekwencyjne włączenie obu. Przy AlAT lub AspAT >10-krotności GGN lub >3-krotności GGN, jeśli bilirubina całkowita jest ≥2-krotność GGN – definitywnie odstawić oba leki. W przypadku podejrzewania reakcji o podłożu immunologicznym można rozważyć podawanie kortykosteroidów. Ścisła obserwacja: należy się spodziewać, że większość pacjentów będzie wymagała jednej lub więcej korekt dawki z uwagi na toksyczność, dlatego w trakcie pierwszych ośmiu tygodni terapii pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją. Zdarzenia o wczesnym początku obejmują hipokalcemię, hipokaliemię, małopłytkowość, nadciśnienie, erytrodyzestezję dłoniowo-podeszwową (PPES) oraz zdarzenia żołądkowo-jelitowe (ból brzucha lub ust, zapalenie błon śluzowych, zaparcie, biegunka, wymioty). Wystąpienie ciężkich reakcji niepożądanych (np. przetoka układu pokarmowego) może zależeć od dawki skumulowanej, zatem może do nich dojść w późniejszej fazie leczenia. Pominięcie dawki: nie należy przyjmować pominiętej dawki, jeśli do czasu przyjęcia kolejnej pozostało mniej niż 12 godzin. Jednocześnie stosowane leki: należy zachować ostrożność stosując jednocześnie silne inhibitory CYP3A4; należy również unikać jednoczesnego, długotrwałego stosowania silnych induktorów CYP3A4. Należy rozważyć wybór alternatywnego leku o minimalnym działaniu indukującym lub hamującym CYP3A4 bądź bez wpływu na ten izoenzym. Podeszły wiek: nie zaleca się określonej modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). U osób w wieku 75 lat i starszych obserwowano tendencję do zwiększonej częstości ciężkich zdarzeń niepożądanych. Rasa/pochodzenie etniczne: nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od pochodzenia etnicznego. Zaburzenia czynności nerek: ostrożność u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ponieważ nie określono bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie. Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. W postaci kapsułek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami: dawka wynosi 60 mg raz na dobę, z zaleceniem ścisłej obserwacji bezpieczeństwa, ponieważ może być wymagana zmiana dawki lub czasowe wstrzymanie podawania. W postaci tabletek: ze względu na ograniczoną liczbę danych brak zaleceń dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (klasa B w skali Child-Pugh); zaleca się uważne monitorowanie bezpieczeństwa. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). Zaburzenia czynności serca: dostępne są jedynie ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności serca; brak konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży. Sposób podania: podanie doustne; tabletki połyka się w całości, nie dzieląc ich ani nie rozkruszając. Kapsułki połyka się w całości, nie otwierając ich. Nie należy jeść niczego co najmniej przez 2 godziny przed przyjęciem i przez 1 godzinę po przyjęciu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężki krwotok lub ryzyko krwotoku Ostrożnie: - łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, z częstszym rozwojem encefalopatii wątrobowej w klasie B wg Child-Pugh - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) – stosowanie niezalecane - nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (wzrost AlAT, AspAT i bilirubiny) wymagające monitorowania - ryzyko zespołu zanikających dróg żółciowych u otrzymujących inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych - zapalna choroba jelit, nowotworowy naciek przewodu pokarmowego lub powikłania po zabiegu w obrębie przewodu pokarmowego – ryzyko perforacji i przetok - niedawna radioterapia lub jej powikłania obejmujące klatkę piersiową oraz nowotworowy naciek tchawicy, oskrzeli lub przełyku - uporczywa lub nawracająca biegunka – ryzyko przetoki odbytu - czynniki ryzyka lub przebyte żylne i tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe - przebyte zajęcie żyły wrotnej – ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej - naciekanie dużych naczyń przez nowotwór oraz marskość wątroby z żylakami przełyku, nadciśnieniem wrotnym i małopłytkowością - nowotworowe zajęcie tchawicy lub oskrzeli oraz przebyte krwioplucie - czynniki ryzyka tętniaka i rozwarstwienia tętnicy, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie - małopłytkowość – konieczność kontroli liczby płytek krwi - planowany zabieg chirurgiczny lub stomatologiczny – konieczność przerwania leczenia co najmniej 28 dni wcześniej z powodu powikłań gojenia ran - nadciśnienie tętnicze, w tym przełomy nadciśnieniowe – konieczność regularnego monitorowania ciśnienia - zwiększone ryzyko niewydolności serca, nasilane przez nadciśnienie, niedoczynność tarczycy i tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe - martwica kości szczęki, zwłaszcza u otrzymujących bisfosfoniany - ciężka erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa) - białkomocz – ryzyko zespołu nerczycowego wymagające monitorowania - zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) - wydłużenie odcinka QT w wywiadzie, jednoczesne stosowanie leków antyarytmicznych, istotne współistniejące zaburzenia krążenia, bradykardia lub zaburzenia elektrolitowe - wcześniejsza niedoczynność lub nadczynność tarczycy - zaburzenia elektrolitowe, w tym cięższa hipokalcemia u chorych na raka tarczycy - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 zwiększających ekspozycję na kabozantynib - jednoczesne długotrwałe stosowanie silnych induktorów CYP3A4 zmniejszających ekspozycję na kabozantynib - jednoczesne stosowanie substratów glikoproteiny P (m.in. feksofenadyna, digoksyna, kolchicyna, dabigatran) - jednoczesne stosowanie inhibitorów MRP2 (m.in. cyklosporyna, efawirenz, emtrycytabina) - encefalopatia wątrobowa u pacjentów z HCC z zaburzoną czynnością wątroby - rzadkie dziedziczne zaburzenia nietolerancji galaktozy, niedoboru laktazy lub złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm CYP3A4: silny inhibitor CYP3A4 ketokonazol zmniejszał klirens kabozantynibu (o 29%) i zwiększał ekspozycję w osoczu (AUC) o 38%; ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4 (rytonawir, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, sok grejpfrutowy). Silny induktor CYP3A4 ryfampicyna zwiększał klirens kabozantynibu (4,3-krotnie) i zmniejszał ekspozycję w osoczu (AUC) o 77%; unikać długotrwałego jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, ziele dziurawca [Hypericum perforatum]). Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego: inhibitor pompy protonowej ezomeprazol nie wpływał klinicznie istotnie na ekspozycję kabozantynibu w osoczu; brak konieczności modyfikacji dawki przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2 i leków zobojętniających. Białko MRP2: kabozantynib jest substratem MRP2, dlatego inhibitory MRP2 mogą zwiększać jego stężenie w osoczu. Środki wiążące kwasy żółciowe: kolestyramina i cholestagel mogą wchodzić w interakcje z kabozantynibem, wpływając na wchłanianie (lub wchłanianie zwrotne) i potencjalnie zmniejszać ekspozycję, choć znaczenie kliniczne nie jest znane. Doustne środki antykoncepcyjne: wpływu kabozantynibu na farmakokinetykę steroidowych środków antykoncepcyjnych nie badano, a wobec niepewności zachowania działania antykoncepcyjnego zaleca się dodatkową metodę barierową. Warfaryna: z uwagi na dużą zdolność wiązania kabozantynibu z białkami osocza może dochodzić do konkurencyjnego wypierania warfaryny z kompleksów z białkami osocza; przy skojarzonym stosowaniu należy monitorować INR. Substraty glikoproteiny P: kabozantynib jest inhibitorem (IC50 = 7,0 μM), lecz nie substratem transportu P-gp; może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych substratów P-gp (feksofenadyna, aliskiren, ambrisentan, eteksylan dabigatranu, digoksyna, kolchicyna, marawirok, pozakonazol, ranolazyna, saksagliptyna, sitagliptyna, talinolol, tolwaptan) – zalecana ostrożność.

Bardzo często: niedokrwistość, małopłytkowość; niedoczynność tarczycy; zmniejszenie łaknienia, hipomagnezemia, hipokaliemia, hipoalbuminemia, hipokalcemia; zaburzenie smaku, ból głowy, zawroty głowy; nadciśnienie tętnicze, krwotok; dysfonia, duszność, kaszel; biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, zaparcie, ból brzucha, niestrawność; erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, wysypka; ból kończyn, bóle stawów; zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, astenia, obrzęki obwodowe – przy czym najczęściej zgłaszanym krwotokiem było krwawienie z nosa. W badaniach diagnostycznych bardzo często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT w surowicy, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi. Często: ropień, zapalenie płuc; neutropenia, limfopenia; odwodnienie, hipofosfatemia, hiponatremia, hiperkaliemia, hiperbilirubinemia, hiperglikemia, hipoglikemia; neuropatia obwodowa; szumy uszne; zakrzepica żylna, niedociśnienie tętnicze, zatorowość; zatorowość płucna, alergiczny nieżyt nosa; perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, przetoka, refluks żołądkowo-przełykowy, guzki krwawnicze, ból w jamie ustnej, suchość w jamie ustnej, dysfagia, wzdęcia; encefalopatia wątrobowa; świąd, łysienie, suchość skóry, zmiana koloru włosów, hiperkeratoza, rumień; skurcze mięśni; białkomocz. Neuropatia obwodowa ma głównie charakter czuciowy. W badaniach diagnostycznych często: zwiększenie aktywności GGT, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia triglicerydów, zmniejszenie liczby krwinek białych. Niezbyt często: drgawki, incydent naczyniowo-mózgowy, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii; ostry zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca; przełom nadciśnieniowy, zakrzepica tętnicza, zator tętniczy; odma opłucnowa; ból języka; cholestatyczne zapalenie wątroby; martwica kości szczęki; zaburzenia gojenia się ran. Częstość nieznana: tętniak i rozwarstwienie tętnicy; zapalenie naczyń skóry. Z innych postaci dawkowania zgłaszano ponadto – często: lęk, depresja, stan splątania; incydent naczyniowo-mózgowy, parestezja, brak smaku, drżenie; nieostre widzenie; ból ucha; migotanie przedsionków, niewydolność serca; zakrzepica żył głębokich, bladość, zimne kończyny; przetoka inna niż żołądkowo-jelitowa (w tym tchawicy, śródpiersia, tchawiczo-przełykowa), krwotok z dróg oddechowych, zachłystowe zapalenie płuc; perforacja żołądkowo-jelitowa, przetoka żołądkowo-jelitowa, zapalenie przełyku, krwotok w obrębie żołądka i jelit, hemoroidy, szczelina odbytu, zapalenie odbytu, zapalenie warg; kamica żółciowa; hiperkeratoza, trądzik, pęcherzyki skórne, nieprawidłowy przyrost owłosienia, łuszczenie skóry, hipopigmentacja; mięśniowo-szkieletowy ból klatki piersiowej; utrudnione oddawanie moczu, krwiomocz; utrudnione gojenie ran, dreszcze, obrzęk twarzy. Niezbyt często: nieprawidłowe sny, delirium; ataksja, zaburzenia uwagi, utrata świadomości, zaburzenie mowy; zaćma, zapalenie spojówki; niedosłuch; dusznica bolesna, częstoskurcz nadkomorowy; niedodma, obrzęk gardła; rozpad mięśni prążkowanych; ostra niewydolność nerek; brak miesiączki, krwotok z pochwy; torbiel, ból twarzy, obrzęk miejscowy. Zawał mięśnia sercowego – częstość nieznana. Wybrane działania niepożądane szczególnego znaczenia: Perforacja przewodu pokarmowego – obserwowana u 0,9% pacjentów z RCC w badaniu METEOR, 2,6% w badaniu CABOSUN oraz 0,9% pacjentów z HCC, o nasileniu do stopnia 4.–5.; mediana czasu do wystąpienia wynosiła 5,9 tygodnia. W programie badań klinicznych kabozantynibu wystąpiły przypadki perforacji zakończone zgonem. Encefalopatia wątrobowa – w populacji HCC odnotowana u 5,6% leczonych, w tym 2,8% zdarzeń stopnia 3. lub 4. i jedno (0,2%) stopnia 5.; mediana czasu do wystąpienia 5,9 tygodnia. Biegunka – bardzo częsta, w RCC dotyczyła 74% leczonych (11% w stopniu 3. lub 4.), z medianą czasu do wystąpienia 4,9 tygodnia; prowadziła do modyfikacji dawki, przerw w podawaniu oraz całkowitego przerwania leczenia. Przetoki – zgłaszane u 1,2% pacjentów z RCC, w tym przetoki odbytu; o nasileniu do stopnia 3.; wystąpiły przypadki zakończone zgonem. Krwotok – ciężkie zdarzenia krwotoczne (stopnia ≥3.) występowały u 2,1% pacjentów z RCC w badaniu METEOR i u 7,3% pacjentów z HCC; odnotowano przypadki zakończone zgonem. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) – rzadko zgłaszany w badaniach klinicznych (u 2/4872 pacjentów; 0,04%). Niedoczynność tarczycy – w RCC dotyczyła 21–23% leczonych; po pierwszej dawce podwyższone stężenie TSH obserwowano u 57% leczonych wobec 19% otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych – przy skojarzeniu z niwolumabem stwierdzono większą liczbę przypadków zwiększenia aktywności AlAT (10,1%) i AspAT (8,2%) stopnia 3. i 4. niż w monoterapii. Wpływ na serce – w kontrolowanym badaniu obserwowano wydłużenie odstępu QTcF o 10–15 ms w dniu 29., bez zmian morfologii EKG i bez QTcF >500 ms. Dzieci i młodzież – częstsze niż u dorosłych zwiększenie aktywności AspAT (76,9%) i AlAT (71,8%), zmniejszenie liczby limfocytów (48,7%) i neutrofili (35,9%) oraz zwiększenie stężenia lipazy (33,3%), w tym w stopniu 3. i 4. U dzieci z otwartymi płytkami wzrostu obserwowano poszerzenie nasad.

Brak badań u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy oraz działanie teratogenne; możliwe zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Przeciwwskazany w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania kabozantynibu. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą unikać ciąży w trakcie leczenia; także partnerki mężczyzn przyjmujących kabozantynib muszą unikać zajścia w ciążę. Skuteczne metody antykoncepcji zaleca się w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu. Doustne środki antykoncepcyjne mogą nie być uznane za skuteczne, dlatego należy je łączyć z metodą dodatkową, np. barierową. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy kabozantynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Z uwagi na możliwe zagrożenie dla dziecka należy zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia oraz przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Na podstawie nieklinicznych danych dotyczących bezpieczeństwa leczenie może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia wskazane jest poinformowanie o możliwości zachowania płodności.

Kabozantynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze stosowaniem związane są takie działania niepożądane, jak zmęczenie i osłabienie. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: maksymalne stężenie w osoczu po 2–5 h od podania doustnego. Profil stężenia w osoczu wskazuje na ponowne maksimum wchłaniania po ok. 24 h, co sugeruje recyrkulację jelitowo-wątrobową. Wielokrotne dawki 140 mg/dobę przez 19 dni powodują ok. 4–5-krotną kumulację (wg AUC); stan stacjonarny ok. 15. dnia. Pokarm: posiłek wysokotłuszczowy umiarkowanie zwiększa C max i AUC (odpowiednio o 41% i 57%) w porównaniu z podaniem na czczo. Dystrybucja: silne wiązanie z białkami osocza (≥ 99,7%) in vitro. Wiązanie z białkami nie zmienia się u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Objętość dystrybucji: w przedziale centralnym (Vc/F) ok. 212 L (wg innych danych V/F ok. 349 L). Metabolizm: metabolizowany in vivo. W osoczu obecne cztery metabolity o ekspozycji (AUC) > 10% związku macierzystego: N-tlenek XL184, XL184 (produkt hydrolizy amidów), siarczan monohydroksylowy XL184 oraz 6-demetylo siarczan produktu hydrolizy amidów. Główny szlak: tworzenie metabolitów zachodzi przy udziale NADPH w mikrosomach wątroby, a przeciwciała neutralizujące CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP2E1 nie wpływały na ich powstawanie; przeciwciało neutralizujące CYP2C9 wywierało minimalny wpływ. Eliminacja: końcowy okres półtrwania w osoczu ok. 110 h (wg innych danych ok. 120 h). Klirens (CL/F) w stanie stacjonarnym: ok. 2,48 L/godz., u pacjentów onkologicznych ok. 4,4 L/godz. W ciągu 48 dni po podaniu dawki znakowanej 14C odzyskano ok. 81% radioaktywności: 54% w kale, 27% w moczu. Zaburzenia czynności nerek: C max i AUC0-inf większe o 19% i 30% przy łagodnym oraz o 2% i 6–7% przy umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. Nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: ekspozycja (AUC0-inf) zwiększona odpowiednio o 81% i 63% przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Brak klinicznie istotnej różnicy średniego stężenia w osoczu między prawidłową a łagodnie zaburzoną czynnością wątroby; dane dla umiarkowanych zaburzeń są ograniczone (n=15), a farmakokinetyki przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby nie badano. Rasa: bez znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki w zależności od rasy. Dzieci i młodzież: u młodzieży ≥ 12 lat dawka 40 mg raz/dobę przy masie ciała < 40 kg lub 60 mg raz/dobę przy masie ciała ≥ 40 kg daje ekspozycję zbliżoną do dawki 60 mg raz/dobę u dorosłych. Wiek, płeć, pochodzenie etniczne ani rodzaj nowotworu nie wpływały na farmakokinetykę; jedynym istotnym czynnikiem predykcyjnym była powierzchnia ciała (BSA).