Kalcyfediol

Witamina D i analogi (kod ATC A11CC06). Kalcyfediol to jeden z metabolitów witaminy D3 (cholekalcyferolu), powstający w wątrobie przez hydroksylację cholekalcyferolu w pozycji 25. Stanowi transportową postać witaminy D; witamina D jest niezbędna we wchłanianiu i wykorzystaniu wapnia do prawidłowej mineralizacji kości. Szlak metaboliczny: witamina D3 wymaga dwuetapowej aktywacji – pierwszy etap zachodzi we frakcji mikrosomalnej wątroby, gdzie następuje hydroksylacja w pozycji 25 (powstaje 25-hydroksycholekalcyferol, czyli kalcyfediol), a drugi etap w nerkach, gdzie pod wpływem 1-hydroksylazy 25-hydroksycholekalcyferolu powstaje 1,25-dihydroksycholekalcyferol (kalcytriol). Kalcyfediol jest transportowany do nerek i przekształcany w kalcytriol (1,25-dihydroksycholekalcyferol, metabolit aktywny) oraz 24,25-dihydroksycholekalcyferol o nieznanej roli fizjologicznej. Przekształcenie do postaci 1,25-dihydroksy jest regulowane przez własne stężenie tego metabolitu, przez parathormon (PTH) oraz stężenie wapnia i fosforanów w surowicy. Warunek działania: biologiczna aktywność kalcyfediolu zależy od niezaburzonej nerkowej hydroksylacji 25-hydroksycholekalcyferolu w pozycji 1 cząsteczki. Istnieje odwrotne sprzężenie zwrotne między stężeniem wapnia a aktywnością nerkowej 1-hydroksylazy; analogiczna zależność dotyczy stężenia fosforanów w płynie pozakomórkowym. Zmniejszone stężenie wapnia zjonizowanego (przez wzrost sekrecji parathormonu) oraz zmniejszone stężenie fosforanów aktywują 1-hydroksylazę nerkową, a stężenia zwiększone hamują jej aktywność. Powstający w zamian 24,25-dihydroksywitamina D3 nie wpływa na wchłanianie jelitowe wapnia. Działanie farmakodynamiczne – na trzech poziomach: jelita – nasilenie wchłaniania wapnia i fosforu w jelicie cienkim; kości – kalcytriol nasila kształtowanie kości, zwiększając stężenie wapnia i fosforanów oraz pobudzając osteoblasty; nerki – kalcytriol nasila kanalikowe wchłanianie zwrotne wapnia; przytarczyce – hamowanie wydzielania parathormonu. Wraz z parathormonem i kalcytoniną reguluje stężenie wapnia w osoczu, zwiększając wchłanianie wapnia w jelicie cienkim oraz mobilizację wapnia z kości. Podobnie jak witamina D3, kalcyfediol powoduje zwiększenie całkowitego stężenia wapnia we krwi. Siła działania: około 1,5 razy większa niż witaminy D3. Dystrybucja i magazynowanie: transport po przyłączeniu do alfaglobulin; witamina D jest magazynowana w wątrobie i tkance tłuszczowej.

Niedobór witaminy D u dorosłych: leczenie niedoboru witaminy D (stężenie 25(OH)D < 25 nmol/l) u osób dorosłych; zapobieganie niedoborowi witaminy D u osób dorosłych ze zidentyfikowanym ryzykiem, takim jak zespół złego wchłaniania, zespół zaburzeń mineralnych i kostnych związanych z przewlekłą chorobą nerek (CKD-MBD) lub inne zidentyfikowane ryzyko. Profilaktyka i leczenie niedoboru witaminy D i stanów wynikających z niedoboru witaminy D u osób dorosłych i dzieci w wieku od 11 lat. Osteoporoza: leczenie wspomagające w swoistym leczeniu osteoporozy u dorosłych pacjentów z niedoborem witaminy D lub z ryzykiem niedoboru witaminy D. Zapobieganie i leczenie hipokalcemii, krzywicy i osteomalacji oraz innych stanów wynikających z niedoboru witaminy D: towarzyszących przewlekłym chorobom wątroby; występujących jako powikłania długotrwałego leczenia przeciwpadaczkowego i kortykoterapii. Zapobieganie i leczenie osteodystrofii nerkowej. Niedoczynność przytarczyc – idiopatyczna i pooperacyjna niedoczynność przytarczyc. Wybrane przypadki rodzinnej krzywicy hipofosfatemicznej. Jako lek drugiego wyboru: kiedy zastosowanie cholekalcyferolu nie podnosi stężenia 25(OH)D w surowicy lub gdy wymagane jest natychmiastowe zwiększenie 25(OH)D w surowicy.

Podanie doustne. Dawki dostosowuje się indywidualnie; w okresie ustalania dawki oznacza się stężenie wapnia w surowicy (ewentualnie wydalanie wapnia z moczem) co 1–2 tygodnie przez 3 miesiące, a następnie kontroluje nie rzadziej niż co 3 miesiące. Stężenie 25(OH)D w surowicy monitoruje się po rozpoczęciu leczenia, zwykle po 3–4 miesiącach. Po ustabilizowaniu stężenia 25(OH)D w pożądanym zakresie leczenie przerywa się lub zmniejsza częstość podawania. Warunkiem efektu terapeutycznego – poprawy jelitowego wchłaniania wapnia – jest prawidłowa zawartość wapnia w diecie. Dorośli: zależnie od schorzenia 50–75 mikrogramów/dobę (10–15 kropli/dobę). W profilaktyce niedoboru witaminy D i stanów z niego wynikających: 10 mikrogramów/dobę (2 krople/dobę). W leczeniu niedoboru witaminy D i zapobieganiu mu u osób z rozpoznanym ryzykiem oraz jako leczenie wspomagające w osteoporozie: 0,266 mg kalcyfediolu jednowodnego raz na miesiąc. U niektórych pacjentów, po analitycznej weryfikacji stopnia niedoboru, konieczne bywają większe dawki – maksymalnie jedna kapsułka na tydzień. Nie podaje się codziennie; postać ta jest przeznaczona do podawania rozłożonego w czasie. Dzieci i młodzież: leczniczo w przewlekłych chorobach wątroby i w hipokalcemii towarzyszącej leczeniu padaczki 20–40 mikrogramów/dobę (4–8 kropli/dobę; 0,4–1,8 mikrograma/kg mc./dobę, średnio 1,0 mikrogram/kg mc./dobę); profilaktycznie w zapobieganiu krzywicy i osteomalacji u pacjentów leczonych lekami przeciwdrgawkowymi 10–20 mikrogramów/dobę (2–4 krople/dobę); w osteodystrofii mocznicowej, krzywicy hipofosfatemicznej i niedoczynności przytarczyc dawkowanie indywidualne zależne od stężenia wapnia we krwi; w profilaktyce i leczeniu niedoboru witaminy D i stanów z niego wynikających u dzieci od 11. roku życia 10 mikrogramów/dobę (2 krople/dobę). Skuteczność i bezpieczeństwo w postaci comiesięcznej kapsułki nie zostały ustalone u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat – brak danych. Populacje szczególne: u osób w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki. W przewlekłej chorobie nerek okresowo kontroluje się stężenie wapnia i fosforu w surowicy oraz zapobiega hiperkalcemii. Uwagi: moc bywa wyrażana w jednostkach międzynarodowych, które nie są wymienne z jednostkami stosowanymi dla cholekalcyferolu. Wyznaczoną dawkę podaje się z niewielką ilością wody, mleka lub soku owocowego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - hiperkalcemia (stężenie wapnia w surowicy >2,6 mmol/l) lub hiperkalciuria - kamica wapniowa - hiperwitaminoza witaminy D - niedoczynność tarczycy i kory nadnerczy - nadczynność przytarczyc - kamica nerkowa - osteodystrofia nerkowa z hiperfosfatemią - długotrwałe unieruchomienie - idiopatyczna hiperkalcemia niemowląt Ostrożnie: - zaburzenie czynności nerek, w tym przewlekła choroba nerek, z okresowym monitorowaniem stężenia wapnia i fosforu oraz zapobieganiem hiperkalcemii - ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), gdyż może wystąpić bardzo istotne zmniejszenie działania farmakologicznego - upośledzenie czynności nerek, gdyż objawy toksyczności mogą wystąpić także podczas leczenia osteodystrofii mocznicowej - niewydolność serca, zwłaszcza przy równoczesnym stosowaniu glikozydów naparstnicy, z uwagi na ryzyko hiperkalcemii i zaburzeń rytmu - miażdżyca naczyń lub zaburzenia czynności serca, gdyż możliwa hiperkalcemia i podwyższenie stężenia cholesterolu mogą pogorszyć stan - niedoczynność przytarczyc, która może osłabiać działanie kalcyfediolu - kamica nerkowa, gdyż zwiększone wchłanianie wapnia może pogorszyć stan, ze stosowaniem tylko przy przewadze korzyści nad ryzykiem - hiperfosfatemia, wymagająca ograniczenia podaży fosforanów w diecie - sarkoidoza, gruźlica i inne choroby ziarniniakowe, ze względu na zwiększoną wrażliwość na witaminę D nawet przy dawkach mniejszych od zalecanych - małe dzieci, u których nadwrażliwość może wystąpić nawet na niewielkie dawki - niewskazane w profilaktyce krzywicy u dzieci zdrowych - ciąża, ze względu na przenikanie glikolu propylenowego do płodu i mleka

Leki przeciwpadaczkowe i inne induktory enzymów wątrobowych: fenytoina, fenobarbital, prymidon oraz inne induktory enzymatyczne mogą obniżać stężenie kalcyfediolu w osoczu i osłabiać jego działanie przez nasilenie metabolizmu wątrobowego. Przy jednoczesnym stosowaniu z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi CYP3A4 zaleca się monitorowanie stężenia 25-OH-D w osoczu i rozważenie suplementacji. Długotrwałe leczenie lekami przeciwdrgawkowymi (hydantoina, barbiturany, prymidon) wymaga uzupełniania witaminy D dla zapobiegania osteomalacji. Glikozydy nasercowe: wywołana kalcyfediolem hiperkalcemia może nasilać inotropowe i toksyczne działanie digoksyny, prowadząc do zaburzeń rytmu serca. Leki zmniejszające wchłanianie: kolestyramina, kolestypol i orlistat mogą osłabiać działanie kalcyfediolu przez ograniczenie jego wchłaniania; zaleca się zachowanie odstępu co najmniej 2 godzin między podaniem tych substancji a witaminą D. Ze względu na rozpuszczalność w tłuszczach kalcyfediol może rozpuszczać się w parafinie i olejach mineralnych, co zmniejsza wchłanianie jelitowe – wskazane jest stosowanie środków przeczyszczających innego rodzaju lub zachowanie odstępu w dawkowaniu. Diuretyki tiazydowe: jednoczesne podawanie diuretyków tiazydowych (hydrochlorotiazyd) z witaminą D u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc może prowadzić do hiperkalcemii – przejściowej lub wymagającej przerwania leczenia. Antybiotyki: penicylina, neomycyna i chloramfenikol mogą nasilać wchłanianie wapnia. Preparaty magnezu i środki wiążące fosforany: z uwagi na wpływ witaminy D na transport fosforanów w jelitach, nerkach i kościach jednoczesne podanie soli magnezu jako środków wiążących fosforany może wywołać hipermagnezemię; dawkę środków wiążących fosforany dostosowuje się do stężenia fosforanów w surowicy. Ryzyko hipermagnezemii dotyczy zwłaszcza pacjentów z przewlekłymi schorzeniami nerek. Preparaty fosforu: duże dawki fosforu podawane z kalcyfediolem zwiększają ryzyko hiperfosfatemii, ponieważ witamina D nasila wchłanianie związków fosforu. Werapamil: możliwe hamowanie działania przeciwdławicowego wskutek antagonistycznego charakteru działań. Witamina D i suplementy wapnia: należy unikać jednoczesnego podawania analogów witaminy D ze względu na efekt addytywny i ryzyko hiperkalcemii. Niewskazane jest równoczesne stosowanie innych postaci witaminy D z powodu sumowania się efektów i zwiększonego ryzyka toksyczności. Należy unikać niekontrolowanego podawania dodatkowych preparatów wapnia oraz dużych ich dawek. Kortykosteroidy: osłabiają działanie analogów witaminy D, w tym kalcyfediolu. Preparaty zobojętniające zawierające glin: jednoczesne podawanie zwiększa stężenie glinu we krwi, co może prowadzić do objawów toksyczności, szczególnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Leczenie hiperkalcemii: kalcyfediol może działać antagonistycznie wobec kalcytoniny, etydronianu, azotanu galu, pamidronianu i plikamycyny. Żywność: należy uwzględnić produkty będące źródłem witaminy D ze względu na możliwy efekt addytywny.

Reakcje nadwrażliwości (częstość nieznana): anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, duszność, wysypka, miejscowy obrzęk i rumień. Zaburzenia metabolizmu (częstość nieznana): hiperkalcemia i hiperkalciuria. Przewlekłe przedawkowanie witaminy D lub jej metabolitów, w tym kalcyfediolu, może wywołać objawy toksyczności. Przewlekła hiperkalcemia wywołana witaminą D może spowodować uogólnione zwapnienie naczyń, kamicę nerkową i zwapnienia tkanek miękkich, co może prowadzić do nadciśnienia i niewydolności nerek; wystąpienie tych objawów jest bardziej prawdopodobne, gdy hiperkalcemii towarzyszy hiperfosfatemia. Niewydolność nerek lub układu krążenia spowodowana toksycznością witaminy D może prowadzić do śmierci. Zaburzenia endokrynologiczne (częstość nieznana): u dzieci może wystąpić zahamowanie wzrostu. Wczesne objawy toksyczności witaminy D związane z hiperkalcemią (częstość nieznana): zaparcie, biegunka, suchość w ustach, wzmożone pragnienie, brak apetytu, metaliczny smak w ustach, mdłości i wymioty; ból głowy; częste oddawanie moczu; zmęczenie i osłabienie. Późne objawy toksyczności witaminy D związane z hiperkalcemią (częstość nieznana): bóle kostne, bóle mięśni; mętny mocz; wysokie ciśnienie krwi, nieregularny rytm serca; nadwrażliwość oczu na światło; swędzenie skóry; letarg (senność), psychozy, zaburzenia nastroju; mdłości i wymioty oraz zapalenie trzustki (silne bóle brzucha), zmniejszenie masy ciała.

Brak kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano teratogenność kalcyfediolu podawanego w dawkach 6–12 razy wyższych od stosowanych u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Zagrożenie dla prawidłowego rozwoju płodu może wynikać z hiperkalcemii u ciężarnej. Zasadniczo nie należy stosować w okresie ciąży; dopuszczalny jedynie wtedy, gdy w opinii lekarza korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – kalcyfediol przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci; przyjmowanie dużych dawek przez matkę może prowadzić do wysokiego stężenia kalcytriolu w mleku i hiperkalcemii u dziecka. Nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu kalcyfediolu jednowodnego na płodność.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: dobre z przewodu pokarmowego; po podaniu doustnym wchłania się 62–77% dawki, wg innych danych około 75–80% substancji. Maksymalne stężenie 25-OH-cholekalcyferolu w surowicy po około 4 godzinach; wg innych danych po 4–8 godzinach. Dystrybucja: krąży we krwi w postaci związanej ze swoistą α-globuliną (DBP); w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza. magazynowany długotrwale w tkance tłuszczowej i mięśniach, przy czym w tkance tłuszczowej mniej istotnie niż witamina D, ze względu na mniejszą rozpuszczalność w tłuszczach. Dystrybuowany do wielu tkanek. Metabolizm: aktywacja do kalcytriolu katalizowana przez 1-alfa-hydroksylazę (CYP27B1), zlokalizowaną w nerkach i we wszystkich tkankach wrażliwych na witaminę D; obecny w tych tkankach CYP24A1 kataboliuje zarówno kalcyfediol, jak i kalcytriol do nieaktywnych metabolitów. Aktywacja metaboliczna zachodzi w nerkach. Eliminacja: wydalany głównie z żółcią; z żółcią i przez nerki. Okres półtrwania: około 18–21 dni, wg innych danych 16 dni (10–22 dni). Czas działania 15–20 dni; wydłuża się 2–3-krotnie w niewydolności nerek.