Kalcytriol

Witamina D i analogi. Kalcytriol (1,25(OH)₂D₃) – jeden z najważniejszych czynnych metabolitów witaminy D₃, wytwarzany w nerkach ze swojego prekursora, 25-hydroksycholekalcyferolu (25-HCC); wspomaga wchłanianie wapnia w jelitach i reguluje mineralizację kości. Najaktywniejszy znany metabolit witaminy D₃ stymulujący transport wapnia w jelitach. Mechanizm receptorowy: działanie biologiczne pośredniczone przez receptor witaminy D – jądrowy receptor hormonalny obecny w większości typów komórek, który po związaniu z określonym miejscem w DNA działa jako aktywowany przez ligand czynnik transkrypcyjny zmieniający transkrypcję w genie docelowym. Miejsca działania: dwa poznane miejsca działania w organizmie to jelita i kości. W błonie śluzowej jelita człowieka występuje białko wiążące receptory kalcytriolu. Istnieją także dowody bezpośredniego działania na nerki i gruczoły przytarczyczne. Farmakodynamika w niewydolności nerek: pacjenci z niewydolnością nerek nie są w stanie syntetyzować kalcytriolu z prekursorów witaminy D w wystarczających ilościach. Wynikające z tego hiperkalcemia i wtórna nadczynność przytarczyc stanowią główne przyczyny metabolicznej choroby kości w niewydolności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, zwłaszcza przewlekle dializowanych, wytwarzanie endogennego kalcytriolu coraz bardziej się zmniejsza, a nawet może ulec całkowitemu zahamowaniu; niedobór ten odgrywa zasadniczą rolę w rozwoju osteodystrofii nerkowej. Korzystny wpływ na osteodystrofię nerkową wynika z wyrównania hipokalcemii i wtórnej nadczynności przytarczyc. Efekty metaboliczne: normalizuje jelitowe wchłanianie wapnia oraz przyczynia się do normalizacji lub zmniejszenia podwyższonego stężenia fosfatazy zasadowej w surowicy i zwiększonego stężenia parathormonu w surowicy. W hipofosfatemicznej krzywicy witamino-D-opornej (HPDR) ze zmniejszonym stężeniem kalcytriolu w osoczu zmniejsza kanalikową eliminację fosforanów i normalizuje rozwój kości w połączeniu z równoczesnym leczeniem fosforanami. Czas działania: efekt farmakologiczny pojedynczej dawki utrzymuje się przez 3 do 5 dni.

Dorośli. Wtórna nadczynność przytarczyc o ciężkim lub postępującym przebiegu, prowadząca do osteodystrofii nerkowej w przebiegu umiarkowanej lub ciężkiej przewlekłej niewydolności nerek; hipokalcemia w przebiegu niedoczynności przytarczyc – postaci pooperacyjnej, idiopatycznej oraz rzekomej niedoczynności przytarczyc; dziedziczna krzywica hipofosfatemiczna (HPDR).

Droga podania doustna; kapsułki połyka się w całości, najlepiej po śniadaniu, popijając wodą. Zwiększone dawki dobowe dzieli się na 2–3 dawki przyjmowane z posiłkami. Zasady ogólne: leczenie rozpoczyna się od najmniejszej możliwej dawki (0,25 µg) i zwiększa pod ścisłą kontrolą stężenia wapnia w surowicy. Skuteczność zależy częściowo od odpowiedniego dobowego spożycia wapnia, które w razie potrzeby uzupełnia się dietą lub suplementacją. Podczas leczenia regularnie kontroluje się stężenie wapnia w surowicy i w moczu. Dorośli – ciężka lub postępująca wtórna nadczynność przytarczyc prowadząca do osteodystrofii nerkowej: leczenie rozpoczyna się od małych dawek, niezależnie od początkowego stężenia parathormonu (PTH), i miareczkuje w zależności od odpowiedzi PTH; początkowa dawka dobowa 0,25 µg. U pacjentów z prawidłowym lub tylko nieznacznie obniżonym stężeniem wapnia wystarczają dawki 0,25 µg co drugi dzień. Przy braku zadowalającej odpowiedzi biochemicznej i klinicznej w ciągu 2–4 tygodni dawkę dobową można zwiększać o 0,25 µg w odstępach 2–4 tygodniowych. Większość pacjentów reaguje na dawkę 0,5–1,0 µg na dobę; maksymalna skumulowana dawka całkowita nie powinna przekraczać 12 µg na tydzień. Hipokalcemia w niedoczynności przytarczyc: dawka początkowa 0,25 µg na dobę; przy braku zadowalającej odpowiedzi biochemicznej i klinicznej dawkę dobową można zwiększać o 0,25 µg w odstępach 2–4 tygodniowych. Dziedziczna krzywica hipofosfatemiczna (HPDR): rozpoczyna się od 0,25 µg na dobę, z dostosowaniem na podstawie odpowiedzi klinicznej i biochemicznej. Osoby w podeszłym wieku: nie ma konieczności dostosowania dawki. Dzieci i młodzież: nie zaleca się stosowania u osób poniżej 18 lat – bezpieczeństwo i skuteczność kapsułek z kalcytriolem nie zostały wystarczająco zbadane, by ustalić zalecenia dotyczące dawkowania. Przerwanie leczenia: gdy stężenie wapnia w surowicy wzrośnie o 1 mg/100 mL (0,250 mmol/L) powyżej normy (9–11 mg/100 mL, tj. 2,25–2,75 mmol/L), leczenie natychmiast przerywa się do czasu osiągnięcia normokalcemii. Czas trwania leczenia zależy od stanu choroby i wyników badań laboratoryjnych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne substancje z grupy witaminy D lub jej metabolitów - nadwrażliwość na olej arachidowy (z orzeszków ziemnych) lub soję - wszystkie choroby przebiegające z hiperkalcemią lub hiperkalciurią - dziedziczna krzywica hipofosfatemiczna z hiperkalciurią - podejrzenie hiperwitaminozy D - zwapnienie przerzutowe - nefrokalcynoza - kamica nerkowa Ostrożnie: - niewydolność nerek, ze względu na ryzyko powstawania zwapnień ektopowych - unieruchomienie, np. po zabiegach chirurgicznych, z uwagi na zwiększone ryzyko hiperkalcemii - sarkoidoza, z uwagi na zwiększone ryzyko hiperkalcemii - jednoczesne leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi, z uwagi na zwiększone ryzyko hiperkalcemii

Jednoczesne leczenie diuretykami tiazydowymi zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkalcemii. U leczonych glikozydami naparstnicy dawkę trzeba ustalać ostrożnie, ponieważ hiperkalcemia u takich pacjentów może spowodować wystąpienie zaburzeń rytmu serca. Antagonizm czynnościowy z kortykosteroidami: istnieje związek funkcjonalnego antagonizmu pomiędzy analogami witaminy D, które zwiększają wchłanianie wapnia, a kortykosteroidami, które je hamują. Preparaty magnezu (np. leki zobojętniające kwas żołądkowy): mogą powodować hipermagnezemię i dlatego należy unikać ich stosowania podczas leczenia kalcytriolem u pacjentów przewlekle dializowanych. Związki wiążące fosforany – ponieważ kalcytriol ma również wpływ na transport fosforanów w jelitach, nerkach i kościach, dawkowanie związków wiążących fosforany (np. leków zawierających wodorotlenek glinu lub węglan glinu) należy dostosować do stężenia fosforanów w surowicy. U pacjentów z dziedziczną krzywicą hipofosfatemiczną kontynuujących doustne leczenie fosforanami należy uwzględnić możliwą stymulację jelitowego wchłaniania fosforanów przez kalcytriol, gdyż może ona modyfikować zapotrzebowanie na suplementy fosforanów. Induktory enzymatyczne (fenytoina, fenobarbital): mogą nasilać metabolizm i zmniejszać stężenie kalcytriolu w surowicy, przez co może być konieczne stosowanie większych dawek. Leki powodujące zaburzenia wchłaniania tłuszczów – sekwestranty kwasów żółciowych, wymieniacze jonowe, środki przeczyszczające, orlistat, parafina ciekła, cholestyramina lub sewelamer – mogą zmniejszać jelitowe wchłanianie kalcytriolu.

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była hiperkalcemia. Ponieważ kalcytriol wykazuje działanie witaminy D, mogą wystąpić działania niepożądane podobne do tych, które występują po przyjęciu nadmiernej dawki witaminy D, tj. zespół hiperkalcemii lub zatrucie wapniem, w zależności od ciężkości i czasu trwania hiperkalcemii. Bardzo często: hiperkalcemia; ból brzucha; nudności; wysypka; zakażenie dróg moczowych. Często: ból głowy; wymioty; zwiększone stężenie kreatyniny we krwi. Niezbyt często: zmniejszony apetyt; zaparcia; niedrożność jelita porażenna; rumień; świąd; opóźnienie wzrostu; wielomocz; nokturia; kalcynoza; gorączka; pragnienie. Niezbyt często (ciężkie reakcje alergiczne na olej arachidowy): ciężkie reakcje alergiczne na olej arachidowy. Częstość nieznana: nadwrażliwość; pokrzywka; polidypsja; odwodnienie; utrata masy ciała; apatia; zaburzenia psychiczne; osłabienie mięśniowe; zaburzenia czucia; senność; zaburzenia rytmu serca. Sporadyczne ostre objawy obejmują zmniejszenie apetytu, ból głowy, nudności, wymioty, ból brzucha lub ból brzucha z towarzyszącymi zaparciami. Przewlekłe działania mogą obejmować osłabienie mięśni, zmniejszenie masy ciała, zaburzenia czucia, gorączkę, pragnienie, polidypsję, wielomocz, odwodnienie, apatię, opóźnienie wzrostu i zakażenia dróg moczowych. Przy jednoczesnej hiperkalcemii i hiperfosfatemii > 6 mg/100 mL lub > 1,9 mmol/L może wystąpić kalcyfikacja widoczna radiologicznie. U osób wrażliwych mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, rumień, świąd i pokrzywka. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek przewlekła hiperkalcemia może być związana ze zwiększeniem stężenia kreatyniny we krwi. Ze względu na krótki biologiczny okres półtrwania kalcytriolu zwiększone stężenie wapnia w surowicy normalizuje się w ciągu kilku dni od zaprzestania leczenia, znacznie szybciej niż w przypadku leków zawierających witaminę D.

Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach duże dawki witaminy D lub jej pochodnych wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Stosowanie kalcytriolu w ciąży dopuszczalne tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Należy unikać przedawkowania w ciąży, ponieważ przedłużona hiperkalcemia może prowadzić do upośledzenia fizycznego i umysłowego, nadzastawkowego zwężenia aorty oraz retinopatii u dziecka. W dawkach terapeutycznych nic nie wskazuje na teratogenne działanie witaminy D lub jej pochodnych u ludzi. Podczas leczenia kobiet w ciąży wymagane ścisłe monitorowanie stężenia wapnia w surowicy, kontynuowane w okresie połogu. Laktacja: ograniczone – należy założyć, że egzogenny kalcytriol przenika do mleka matki. Ze względu na ryzyko hiperkalcemii u matki oraz działań niepożądanych kalcytriolu u niemowląt karmionych piersią, karmienie podczas przyjmowania kalcytriolu jest możliwe pod warunkiem monitorowania stężenia wapnia w surowicy matki i niemowlęcia. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano zaburzeń płodności.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; badań w tym zakresie nie przeprowadzono.

Wchłanianie: po podaniu doustnym maksymalne stężenie w surowicy osiągane w ciągu 2–6 h (dawki 0,25–1,0 µg. Dystrybucja: we krwi kalcytriol i inne metabolity witaminy D wiążą się ze swoistymi białkami osocza. Metabolizm: hydroksylacja i utlenianie w nerkach oraz wątrobie przez swoisty izoenzym cytochromu P450 – CYP24A1. Powstają liczne metabolity o różnej aktywności witaminy D. Eliminacja: t½ z surowicy 3–6 h, przy czym efekt farmakologiczny pojedynczej dawki utrzymuje się 3–5 dni. Wydalanie z żółcią; podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Grupy szczególne: w zespole nerczycowym oraz u chorych hemodializowanych stężenie wapnia w surowicy było zmniejszone, a czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego wydłużony.