Kanakinumab

Grupa: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukiny; kod ATC L04AC08. Ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1/κ skierowane przeciwko ludzkiej interleukinie-1 beta (IL-1 beta). Wysokie powinowactwo do ludzkiej IL-1 beta. Blokuje interakcję IL-1 beta z jej receptorami, neutralizując jej aktywność biologiczną, co zapobiega aktywacji genów zależnej od IL-1 beta i wytwarzaniu mediatorów reakcji zapalnej. Kontekst chorobowy: choroba Stilla z początkiem w wieku dorosłym oraz układowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów to ciężkie choroby autozapalne zależne od odporności wrodzonej za pośrednictwem cytokin prozapalnych, z których najważniejszą jest IL-1 beta. W CAPS, TRAPS, HIDS/MKD i FMF, w których dochodzi do niekontrolowanego zwiększonego wytwarzania IL-1 beta, leczenie prowadzi do szybkiego powrotu do normy stężenia CRP, amyloidu A w surowicy (SAA), liczby neutrofili i płytek oraz ustąpienia leukocytozy. W dnawym zapaleniu stawów: napad jest wywoływany przez kryształy moczanu (jednowodny moczan sodu) w stawach i otaczających tkankach, co aktywuje inflamasom NALP3 oraz aktywność makrofagów z nadprodukcją IL-1 beta, prowadząc do ostrej i bolesnej reakcji zapalnej. Inne aktywatory odporności wrodzonej, np. endogenni agoniści receptorów Toll-podobnych, mogą wywoływać transkrypcyjną aktywację genu IL-1 beta, zapoczątkowując napad.

Autozapalne zespoły gorączek nawrotowych u dorosłych, młodzieży i dzieci od 2 lat: okresowe zespoły zależne od kriopiryny (CAPS) – w tym zespół Muckle-Wellsa (MWS); noworodkowa zapalna choroba wieloukładowa (NOMID)/przewlekły niemowlęcy zespół neurologiczno-skórno-stawowy (CINCA); ostra postać rodzinnego, indukowanego zimnem zespołu autoimmunologicznego (FCAS)/rodzinna pokrzywka indukowana zimnem (FCU) z objawami innymi niż pokrzywkowa wysypka wywołana zimnem. Gorączka okresowa związana z defektem receptora dla czynnika martwicy nowotworów (TNF) (TRAPS). Zespół hiperimmunoglobulinemii D (HIDS)/niedobór kinazy mewalonowej (MKD). Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF), w skojarzeniu z kolchicyną, jeśli właściwe. Choroba Stilla: czynna postać choroby Stilla, w tym choroba Stilla z początkiem w wieku dorosłym oraz układowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (SJIA) u pacjentów od 2 lat, przy niewystarczającej odpowiedzi na wcześniejsze leczenie NLPZ i kortykosteroidami o działaniu układowym; w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem. Dnawe zapalenie stawów: objawowe leczenie dorosłych z częstymi napadami dny moczanowej (co najmniej 3 ataki w ciągu ostatnich 12 miesięcy), gdy występują przeciwwskazania do NLPZ i kolchicyny, leki te nie są tolerowane lub nie dają wystarczającej odpowiedzi, a powtarzalne dawki kortykosteroidów nie są właściwym postępowaniem.

Podanie podskórne; odpowiednie miejsca wstrzyknięcia to górna część uda, brzuch, górna część ramienia lub pośladki. Za każdym razem należy wybierać inne miejsce wstrzyknięcia, aby uniknąć bólu. Nie wstrzykiwać w skórę z przerwaną ciągłością, w wylewy podskórne (siniaki) ani w miejsca pokryte wysypką. Unikać wstrzykiwania w blizny – ze względu na możliwość niewystarczającej ekspozycji na kanakinumab. CAPS (dorośli, młodzież i dzieci ≥2 lat): Dawka początkowa: 150 mg u pacjentów z masą ciała >40 kg; 2 mg/kg mc. u pacjentów z masą ciała ≥15 kg i ≤40 kg; 4 mg/kg mc. u pacjentów z masą ciała ≥7,5 kg i dzieci ≥4 lat. Przy zadowalającej odpowiedzi klinicznej po 7 dniach dawka podtrzymująca: 150 mg lub 2 mg/kg mc. co 8 tygodni. Przy braku odpowiedzi można rozważyć dodatkową dawkę, a przy odpowiedzi dawka podtrzymująca: 300 mg lub 4 mg/kg mc. co 8 tygodni. Jeśli po 7 dniach wystąpi pełna odpowiedź na leczenie, dawka podtrzymująca: 600 mg lub 8 mg/kg mc. co 8 tygodni. TRAPS, HIDS/MKD i FMF (dorośli, młodzież i dzieci ≥2 lat): Dawka początkowa: 150 mg u pacjentów z masą ciała >40 kg; 2 mg/kg mc. u pacjentów z masą ciała ≥7,5 kg i ≤40 kg. Podawana co cztery tygodnie jako dawka pojedyncza we wstrzyknięciu podskórnym. Jeśli nie osiągnięto zadowalającej odpowiedzi klinicznej po 7 dniach od rozpoczęcia leczenia, można rozważyć podanie drugiej dawki 150 mg lub 2 mg/kg mc. Jeśli następnie wystąpi pełna odpowiedź na leczenie, należy utrzymać zintensyfikowany schemat 300 mg (lub 4 mg/kg mc. u pacjentów ważących ≤40 kg) co 4 tygodnie. U pacjentów bez poprawy klinicznej należy ponownie rozważyć kontynuowanie leczenia. Choroba Stilla (SJIA i AOSD): U pacjentów z masą ciała ≥7,5 kg – 4 mg/kg mc. (maksymalnie 300 mg), podawana co cztery tygodnie we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów bez poprawy klinicznej należy ponownie rozważyć kontynuowanie leczenia. Dnawe zapalenie stawów (dorośli): Konieczne wdrożenie i optymalizacja leczenia hiperurykemii preparatami zmniejszającymi stężenie kwasu moczowego. Stosowany w doraźnym leczeniu napadów dnawego zapalenia stawów. Dawka 150 mg u dorosłych, jako dawka pojedyncza we wstrzyknięciu podskórnym w czasie trwania napadu. Dla najlepszego efektu leczniczego podać jak najszybciej po wystąpieniu napadu. U pacjentów bez odpowiedzi na pierwszą dawkę nie podawać ponownie. U pacjentów reagujących, wymagających ponownego podania, odczekać przynajmniej 12 tygodni przed kolejną dawką. Dawki pominięte: w CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF lub chorobie Stilla (AOSD lub SJIA) wstrzyknięcie podać jak najszybciej, nie czekając do planowego czasu podania kolejnej dawki; następne dawki z zachowaniem zalecanych odstępów. Specjalne grupy: CAPS, TRAPS, HIDS/MKD i FMF – nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 2 lat; brak zaleceń dotyczących dawkowania. SJIA – nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci poniżej 2 lat; dane niedostępne. W dnawym zapaleniu stawów stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Podeszły wiek – bez konieczności zmiany dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby – brak badań, brak zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek – bez konieczności dostosowania dawki; doświadczenie kliniczne ograniczone.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynne, ciężkie zakażenia - czynne zakażenia wymagające leczenia w terapii CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF i choroby Stilla - czynne zakażenia w leczeniu dnawego zapalenia stawów Ostrożnie: - zwiększona zapadalność na ciężkie zakażenia - nawracające zakażenia w wywiadzie lub choroby zwiększające podatność na zakażenia - jednoczesne podawanie z inhibitorami TNF ze względu na ryzyko poważnych zakażeń - ryzyko zakażeń nietypowych lub oportunistycznych (aspergiloza, atypowe zakażenia prątkami, półpasiec) - nieznane ryzyko reaktywacji gruźlicy przy stosowaniu inhibitorów IL-1, z zaleceniem badania przesiewowego w kierunku uśpionego i czynnego zakażenia przed leczeniem - neutropenia i leukopenia - ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych - ryzyko ciężkich reakcji nadwrażliwości podczas wstrzykiwania białek - przemijające zwiększenie aktywności transaminaz lub stężenia bilirubiny - żywe (atenuowane) szczepionki w okresie leczenia - zespół aktywacji makrofagów u pacjentów z chorobą Stilla, wywoływany przez zakażenie lub zaostrzenie choroby - reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS), zwłaszcza w sJIA, z zakazem ponownego podania

Formalnych badań interakcji z innymi lekami nie prowadzono. Ze względu na zwiększone ryzyko poważnych zakażeń nie zaleca się łączenia z inhibitorami TNF – wzrost zapadalności na ciężkie zakażenia obserwowano przy stosowaniu blokerów interleukiny-1 razem z inhibitorami TNF. Wpływ na CYP450: cytokiny prozapalne, m.in. IL-1 beta, hamują ekspresję enzymów CYP450, dlatego silne inhibitory cytokin mogą przywracać (zwiększać) tę ekspresję po rozpoczęciu leczenia; ma to znaczenie kliniczne dla substratów CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym, których dawkę dobiera się indywidualnie. Przy włączaniu u chorych przyjmujących takie leki wskazane jest monitorowanie efektu terapeutycznego lub stężenia substancji czynnej i ewentualna korekta dawki. Szczepionki żywe: z powodu braku danych dotyczących ryzyka zakażeń nie należy podawać żywych szczepionek w trakcie leczenia, o ile korzyści nie przewyższają wyraźnie ryzyka. Jeśli szczepienie żywą szczepionką jest konieczne, zaleca się odczekanie co najmniej 3 miesięcy od ostatniego wstrzyknięcia oraz podanie szczepionki przed kolejną dawką. Pojedyncza dawka 300 mg u zdrowych dorosłych nie zaburzała wytwarzania ani utrzymywania odpowiedzi humoralnej po szczepieniu przeciw grypie lub przeciw meningokokom (szczepionki na bazie białek glikozylowanych). U dzieci z CAPS w wieku ≤4 lat szczepienie nieżywymi szczepionkami zgodnie ze standardowym kalendarzem prowadziło u wszystkich do wytworzenia przeciwciał w stężeniach ochronnych.

Do najczęstszych należą zakażenia, głównie górnych dróg oddechowych. Zgłaszano reakcje nadwrażliwości oraz zakażenia oportunistyczne. Bardzo często: zakażenia układu oddechowego (w tym zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, grypa, zakażenie wirusowe, zapalenie zatok, nieżyt nosa, zapalenie gardła, zapalenie migdałków, zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych); zakażenia ucha; zapalenie tkanki łącznej; zapalenie żołądka i jelit; zakażenie układu moczowego; ból w górnej części brzucha; reakcja w miejscu wstrzyknięcia; ból stawów; zmniejszenie nerkowego klirensu kreatyniny, białkomocz, leukopenia. Często: kandydoza sromu i pochwy; zawroty głowy; ból mięśniowo-szkieletowy, ból pleców; uczucie zmęczenia/osłabienie; neutropenia. Niezbyt często: refluks żołądkowo-przełykowy; zmniejszenie liczby płytek krwi. Odchylenia laboratoryjne – u pacjentów z CAPS: zwiększenie średnich wartości hemoglobiny oraz zmniejszenie średnich wartości białych krwinek, granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi. U pacjentów z CAPS rzadko obserwowano podwyższoną aktywność transaminaz. Odnotowano również bezobjawowe i łagodne zwiększenie stężenia bilirubiny w osoczu z równoczesnym podwyższeniem aktywności transaminaz. W TRAPS, HIDS/MKD i FMF neutropenia i małopłytkowość miały charakter przemijający: zmniejszenie liczby neutrofilów jest na ogół przemijające i nie stwierdzono zakażeń związanych z neutropenią. Zmniejszenie liczby płytek krwi (≥ 2. stopnia) nie wiązało się z krwawieniem; łagodne, przemijające zmniejszenie liczby płytek stopnia 1. również nie powodowało krwawień. W dnawym zapaleniu stawów: przejściowe zwiększenie stężenia kwasu moczowego, a także zwiększenie stężenia trójglicerydów (średnio o +33,5 mg/dl), z częstością wzrostu > 5x GGN wynoszącą 2,4%. Obserwowano też niewielkie zwiększenie aktywności AlAT i AspAT.

Dane u kobiet w ciąży ograniczone. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję; ryzyko dla płodu i matki pozostaje nieznane. Stosowanie w ciąży lub przy planowaniu ciąży dopuszczalne tylko po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Zaleca się skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz do 3 miesięcy po ostatniej dawce. Przenikanie przez łożysko: badania na zwierzętach wskazują, że kanakinumab przenika przez łożysko i jest wykrywalny u płodu. Ponieważ jest immunoglobuliną klasy IgG1, należy spodziewać się przenikania przez łożysko również u ludzi, choć kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. W związku z ekspozycją in utero: nie zaleca się podawania żywych szczepionek noworodkom narażonym na kanakinumab w okresie życia płodowego przez 16 tygodni po przyjęciu przez matkę ostatniej dawki poprzedzającej poród. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy kanakinumab przenika do mleka kobiecego, dlatego decyzję o karmieniu piersią podczas leczenia należy podejmować wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. W badaniach na zwierzętach mysie przeciwciała przeciwko mysiej interleukinie-1 beta nie wpływały szkodliwie na rozwój karmionych młodych myszy i były im przekazywane. Płodność: brak oficjalnych badań wpływu na płodność u ludzi. Kanakinumab nie wpływał na płodność samców marmozetów Callithrix jacchus, a mysie przeciwciała przeciwko mysiej interleukinie-1 beta nie wykazywały szkodliwego wpływu na płodność samic i samców myszy.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy lub osłabienie. W razie ich wystąpienia należy powstrzymać się od czynności wymagających oceny sytuacji lub sprawności ruchowej do całkowitego zaniku objawów.

Wchłanianie: po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 150 mg dorosłym z CAPS maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest po ok. 7 dniach; Cmax występuje po około 7 dniach od podskórnego podania, a średni końcowy okres półtrwania wynosi 26 dni. Średnie Cmax i AUCinf po pojedynczej dawce 150 mg s.c. u przeciętnej osoby dorosłej (70 kg) z CAPS wynoszą 15,9 µg/ml i 708 µg*d/ml. Całkowita biodostępność po podaniu podskórnym szacowana na 66%. Ekspozycja (AUC, Cmax) rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie 0,3–10,0 mg/kg mc. we wlewie dożylnym lub 150–600 mg podskórnie. Kinetyka wielokrotnego dawkowania: wskaźnik kumulacji ok. 1,3-krotny po 6 miesiącach podawania 150 mg s.c. co 8 tygodni. Po dawkach wielokrotnych nie obserwowano przyspieszonego klirensu ani zmian farmakokinetyki w czasie. Dystrybucja: kanakinumab wiąże się z IL-1 beta w surowicy. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym zależy od masy ciała; u pacjenta z CAPS o masie 70 kg wynosi ok. 6,2 l. Eliminacja: klirens (CL/F) rośnie wraz z masą ciała – u pacjenta z CAPS o masie 70 kg wynosi ok. 0,17 l/dobę, a u pacjenta z SJIA o masie 33 kg ok. 0,11 l/dobę. Po uwzględnieniu różnic masy ciała nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki między pacjentami z CAPS a SJIA. Wpływ masy ciała, wieku i płci: ekspozycja w stanie stacjonarnym po dawce 150 mg (lub 2 mg/kg) co 8 tygodni jest nieco większa przy masie 40–70 kg niż przy masie powyżej 70 kg. Po ustaleniu dawki wg masy ciała nie obserwowano różnic farmakokinetyki związanych z wiekiem lub płcią. TRAPS, HIDS/MKD, FMF: pozorny klirens przy masie 55 kg (0,14 l/d) porównywalny z populacją CAPS przy 70 kg (0,17 l/d); pozorna objętość dystrybucji 4,96 l przy masie 55 kg. Po wielokrotnym podskórnym podaniu 150 mg co 4 tygodnie minimalne stężenie w 16. tygodniu wynosiło ok. 15,4 ± 6,6 µg/ml, a AUCtau w stanie stacjonarnym 636,7 ± 260,2 µg*d/ml. Choroba Stilla (SJIA, AOSD): klirens na kg masy ciała porównywalny z CAPS (0,004 l/dobę/kg), pozorna objętość dystrybucji na kg 0,14 l/kg. Skąpe dane w AOSD sugerują farmakokinetykę podobną do SJIA i innych populacji. Po dawce 4 mg/kg co 4 tygodnie wskaźnik akumulacji w SJIA wynosił 1,6, a stan stacjonarny osiągano po 110 dniach. Po stratyfikacji wg masy ciała mediana ekspozycji mniejsza w grupie ≤ 40 kg niż > 40 kg (Cmin,ss: 11,4 vs. 19 µg/ml; AUC: 594 vs. 880 µg*d/ml). Farmakokinetyka u młodych dorosłych z SJIA (16–20 lat) podobna jak u chorych poniżej 16 lat, a ekspozycja po dawce 4 mg/kg (maks. 300 mg) u chorych powyżej 20 lat porównywalna z wartością poniżej 20 lat. Dnawe zapalenie stawów: klirens na kg porównywalny z CAPS (0,004 l/d/kg); średnia ekspozycja u typowego pacjenta (93 kg) po pojedynczej dawce 150 mg s.c. (Cmax 10,8 µg/ml, AUCinf 495 µg*d/ml) mniejsza niż u typowego (70 kg) pacjenta z CAPS. Wskaźnik kumulacji ok. 1,1-krotny po podskórnym podawaniu 150 mg co 12 tygodni. Dzieci i młodzież: u dzieci w wieku ≥ 4 lat Tmax po podaniu s.c. 150 mg lub 2 mg/kg wynosił 2–7 dni, końcowy okres półtrwania 22,9–25,7 dni, a farmakokinetyka podobna do obserwowanej u dorosłych. Osoby w podeszłym wieku: nie stwierdzono zmian farmakokinetyki (klirens, objętość dystrybucji) między osobami w podeszłym wieku a dorosłymi poniżej 65 lat.