Kandesartan

Antagonista receptora angiotensyny II (AIIRA), grupa ATC C09CA06. Angiotensyna II jest głównym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron; odgrywa istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca i innych chorób sercowo-naczyniowych oraz w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów docelowych. Główne działania fizjologiczne angiotensyny II – skurcz naczyń, pobudzanie wydzielania aldosteronu, regulacja gospodarki wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostu komórek – odbywają się za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1). Kandesartan cyleksetylu to ester będący prolekiem, hydrolizowany podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego do postaci czynnej – kandesartanu. Kandesartan działa wybiórczo na receptory AT1, silnie się z nimi wiąże i powolnie dysocjuje z tego połączenia; nie wykazuje aktywności agonistycznej. Efekt hipotensyjny wynika głównie z selektywnej blokady receptorów AT1 i wynikającego z niej zmniejszenia presyjnego działania angiotensyny II. W odróżnieniu od inhibitorów ACE, kandesartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (przekształcającej angiotensynę I w angiotensynę II i rozkładającej bradykininę), nie nasila działania bradykininy ani substancji P; w badaniach porównawczych z inhibitorami ACE częstość kaszlu była mniejsza przy stosowaniu kandesartanu. Kandesartan nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych istotnych w regulacji krążenia. Antagonizm wobec receptorów AT1 wywołuje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu. W nadciśnieniu tętniczym kandesartan powoduje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia w wyniku zmniejszenia całkowitego obwodowego oporu naczyniowego, bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca. U pacjentów z niewydolnością serca i upośledzoną czynnością skurczową lewej komory (LVEF ≤ 40%) kandesartan zmniejsza obwodowy opór naczyniowy i ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych, zwiększa aktywność reninową osocza i stężenie angiotensyny II oraz zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu.

Pierwotne nadciśnienie tętnicze u dorosłych; nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do <18 lat. Niewydolność serca u dorosłych z zaburzoną czynnością skurczową lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 40%): gdy inhibitory ACE nie są tolerowane lub jako lek dodany do inhibitora ACE u pacjentów z utrzymującymi się objawami niewydolności serca, pomimo optymalnej terapii, wówczas gdy antagoniści receptora mineralokortykoidowego nie są tolerowani.

Podanie doustne, raz na dobę, podczas lub niezależnie od posiłków; pokarm nie wpływa na biodostępność kandesartanu. Nadciśnienie tętnicze – dorośli: dawka początkowa i zazwyczaj stosowana dawka podtrzymująca 8 mg raz na dobę. Przy niedostatecznej kontroli ciśnienia dawkę można zwiększyć do 16 mg raz na dobę lub maksymalnie do 32 mg raz na dobę. Największe działanie przeciwnadciśnieniowe w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Dawkowanie ustalane indywidualnie w zależności od uzyskanych wartości ciśnienia. Możliwe skojarzenie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi; dodanie hydrochlorotiazydu daje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe. Nadciśnienie – dzieci i młodzież 6–18 lat: dawka początkowa 4 mg raz na dobę. Przy masie ciała <50 kg i niedostatecznej kontroli ciśnienia dawkę można zwiększyć do maksymalnie 8 mg raz na dobę; przy masie ciała ≥50 kg – do 8 mg raz na dobę, a następnie w razie potrzeby do 16 mg raz na dobę. Dawki >32 mg u dzieci i młodzieży nie badano. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe w ciągu 4 tygodni. U dzieci z możliwą zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (np. leczonych diuretykami, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek) leczenie rozpoczynać pod ścisłą kontrolą lekarską i rozważyć mniejszą dawkę początkową niż ogólnie zalecana. U dzieci ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego poniżej 30 ml/min/1,73 m² stosowanie nie zostało przebadane. U dzieci w wieku od 1 roku do 6 lat nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności, brak zaleceń dotyczących dawkowania. Niewydolność serca: dawka początkowa 4 mg raz na dobę. Dawkę zwiększać do dawki docelowej 32 mg raz na dobę (dawka maksymalna) lub do największej tolerowanej, przez podwajanie w odstępach co najmniej 2-tygodniowych. Ocena pacjenta powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek, w tym kontrolę stężenia kreatyniny i potasu w surowicy. Możliwe jednoczesne stosowanie z innymi lekami stosowanymi w niewydolności serca, w tym inhibitorami ACE, beta-adrenolitykami, lekami moczopędnymi oraz glikozydami naparstnicy. Skojarzenie z inhibitorem ACE u pacjentów z utrzymującymi się objawami niewydolności serca mimo optymalnej terapii standardowej, gdy antagoniści receptora mineralokortykoidowego nie są tolerowani. Jednoczesne stosowanie inhibitora ACE, leku moczopędnego oszczędzającego potas i kandesartanu nie jest zalecane – jedynie po wnikliwej ocenie korzyści i ryzyka. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci w podeszłym wieku – nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej. Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa – u pacjentów z ryzykiem niedociśnienia tętniczego rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki 4 mg. Zaburzenia czynności nerek – w tym u pacjentów poddawanych hemodializie dawka początkowa 4 mg, stopniowo zwiększana w zależności od reakcji na leczenie. Zaburzenia czynności wątroby – w łagodnych do umiarkowanych dawka początkowa 4 mg raz na dobę, ustalana w zależności od reakcji na leczenie; przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności wątroby i (lub) cholestazie. Pacjenci rasy czarnej – słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe niż u innych ras, częściej konieczne zwiększanie dawki i jednoczesne stosowanie innych terapii dla uzyskania właściwej kontroli ciśnienia. W niewydolności serca – nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, brak dostępnych danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - drugi i trzeci trymestr ciąży - ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) cholestaza - dzieci w wieku poniżej 1 roku życia - jednoczesne stosowanie z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) Ostrożnie: - zaburzenia czynności nerek – zalecane okresowe oznaczanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy - bardzo ciężkie zaburzenia czynności nerek lub schyłkowa niewydolność nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) – ostrożne ustalanie dawki - dzieci z współczynnikiem przesączania kłębuszkowego mniejszym niż 30 ml/min/1,73 m2 - niewydolność serca, zwłaszcza u pacjentów powyżej 75 lat i z zaburzoną czynnością nerek - pacjenci dializowani – wrażliwość ciśnienia na blokadę receptorów AT1, ostrożne ustalanie dawki - obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki - stan po przeszczepieniu nerki - zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa, np. przy stosowaniu dużych dawek leków moczopędnych – ryzyko niedociśnienia - znieczulenie i zabiegi chirurgiczne – ryzyko niedociśnienia - hemodynamicznie istotne zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej albo przerostowa kardiomiopatia zawężająca - hiperaldosteronizm pierwotny – brak reakcji na leczenie, stosowanie niezalecane - jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu, zamienników soli zawierających potas lub innych leków zwiększających kaliemię (np. heparyna, kotrimoksazol) – ryzyko hiperkaliemii - jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i leku moczopędnego oszczędzającego potas (np. spironolakton) – niezalecane - jednoczesne leczenie inhibitorem ACE w niewydolności serca – ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii i pogorszenia czynności nerek - trójskładnikowe połączenie inhibitora ACE, antagonisty receptora mineralokortykoidowego i kandesartanu – niezalecane - nefropatia cukrzycowa – niezalecane jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II - choroba niedokrwienna serca lub mózgu – ryzyko zawału lub udaru przy nadmiernym obniżeniu ciśnienia

Ryzyko hiperkaliemii rośnie przy jednoczesnym podaniu leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych środków zwiększających stężenie potasu, np. heparyny – może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy; wskazana jest kontrola kaliemii. Addytywny efekt hiperkaliemiczny jest możliwy przy skojarzeniu z suplementami potasu, diuretykami oszczędzającymi potas lub innymi lekami wywołującymi hiperkaliemię; kojarzenia z diuretykami oszczędzającymi potas na ogół należy unikać. Lit: odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i nasilenie jego toksyczności obserwowano podczas jednoczesnego stosowania preparatów litu z inhibitorami ACE, a podobne działanie może wystąpić z lekami z grupy AIIRA; skojarzenie z litem nie jest zalecane, a jeśli jest konieczne – wskazana regularna kontrola stężenia litu. NLPZ (selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy >3 g/dobę, nieselektywne NLPZ): możliwe osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Ponadto skojarzenie AIIRA z NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek, z możliwą ostrą niewydolnością nerek i wzrostem kaliemii, zwłaszcza u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności nerek; połączenie stosować ostrożnie, szczególnie u osób w podeszłym wieku, zapewniając właściwe nawodnienie oraz rozważając kontrolowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia i następnie okresowo. Podwójna blokada układu RAA: jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością zdarzeń niepożądanych – niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) – w porównaniu z monoterapią pojedynczym lekiem działającym na układ RAA. Działanie przeciwnadciśnieniowe może się nasilać w skojarzeniu z lekami i innymi czynnikami obniżającymi ciśnienie tętnicze. Nie stwierdzono natomiast klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w badaniach z hydrochlorotiazydem, warfaryną, digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol, lewonorgestrel), glibenklamidem, nifedypiną i enalaprylem.

Profil działań niepożądanych zależy od wskazania. W nadciśnieniu tętniczym reakcje są zwykle łagodne i przemijające, bez związku z dawką i wiekiem; odsetek pacjentów przerywających leczenie był podobny w grupie kandesartanu (3,1%) i placebo (3,2%). Najczęściej obserwowano zawroty i ból głowy oraz infekcje układu oddechowego. Nadciśnienie – często: zakażenia dróg oddechowych; zawroty głowy, ból głowy. Bardzo rzadko: leukopenia, neutropenia i agranulocytoza; hiperkaliemia, hiponatremia; kaszel; nudności, obrzęk naczynioruchowy jelit; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zaburzenie czynności wątroby lub zapalenie wątroby; obrzęk naczynioruchowy, wysypka, pokrzywka, świąd; ból pleców, ból stawów, ból mięśni; zaburzenia czynności nerek, w tym niewydolność nerek u podatnych pacjentów. Częstość nieznana: biegunka. Niewydolność serca – profil wynika z właściwości farmakologicznych oraz stanu pacjentów; w programie CHARM leczenie z powodu działań niepożądanych przerwano u 21,0% pacjentów otrzymujących kandesartan i u 16,1% otrzymujących placebo. Najczęściej raportowano hiperkaliemię, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek; zdarzenia te były częstsze u pacjentów powyżej 70 lat, z cukrzycą lub przyjmujących inne leki wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, zwłaszcza inhibitory ACE i (lub) spironolakton. Często: hiperkaliemia; niedociśnienie; zaburzenia czynności nerek, w tym niewydolność nerek u podatnych pacjentów. Bardzo rzadko: leukopenia, neutropenia i agranulocytoza; hiponatremia; zawroty głowy, ból głowy; kaszel; nudności; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zaburzenie czynności wątroby lub zapalenie wątroby; obrzęk naczynioruchowy, wysypka, pokrzywka, świąd; ból pleców, ból stawów, ból mięśni. Częstość nieznana: biegunka. Badania laboratoryjne: podobnie jak przy innych lekach hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, obserwowano nieznaczne zmniejszenie stężenia hemoglobiny. Dzieci i młodzież: w niemal wszystkich klasach układów narządowych częstość działań niepożądanych jest na poziomie często/niezbyt często, a ich rodzaj i ciężkość są podobne jak u dorosłych, natomiast częstość wszystkich działań niepożądanych jest większa niż u dorosłych. W tej populacji ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego i zakażenia górnych dróg oddechowych występują bardzo często.

Stosowanie w I trymestrze nie jest zalecane; w II i III trymestrze przeciwwskazane. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogennego po ekspozycji na inhibitory ACE w I trymestrze nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Brak kontrolowanych danych epidemiologicznych dla samych antagonistów receptora angiotensyny II, lecz podobne zagrożenia mogą wiązać się z całą tą grupą leków. U pacjentek planujących ciążę zaleca się zmianę na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa, a w razie stwierdzenia ciąży leczenie należy natychmiast przerwać i, jeśli to konieczne, rozpocząć terapię alternatywną. Ekspozycja od II trymestru wywiera toksyczne działanie na płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia). Po ekspozycji od II trymestru zaleca się kontrolne badania ultrasonograficzne czynności nerek i czaszki. Noworodki matek przyjmujących te leki należy ściśle obserwować ze względu na ryzyko niedociśnienia. Laktacja: ograniczone – z uwagi na brak danych dotyczących kandesartanu podczas karmienia piersią stosowanie nie jest zalecane, zwłaszcza u noworodków i wcześniaków; preferowane są alternatywne leki o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa w tym okresie.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem kandesartanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak uwzględnić, że w trakcie leczenia mogą sporadycznie wystąpić zawroty głowy i zmęczenie.

Prolek: kandesartan cyleksetylu po podaniu doustnym jest przekształcany do postaci czynnej – kandesartanu. Hydroliza estru zachodzi podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego do postaci czynnej – kandesartanu. Biodostępność: bezwzględna biodostępność kandesartanu podanego doustnie w postaci roztworu wynosi około 40%, a szacowana bezwzględna biodostępność po podaniu w postaci tabletki wynosi 14%. Względna biodostępność z tabletki w porównaniu z roztworem wynosi około 34%, z bardzo małą zmiennością. Cmax w surowicy występuje po 3–4 godzinach od przyjęcia tabletki. Stężenie w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Pokarm nie wpływa istotnie na AUC ani na biodostępność kandesartanu. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza w ponad 99%; objętość dystrybucji ok. 0,1 l/kg. Metabolizm i eliminacja: wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią, tylko niewielka część eliminowana poprzez metabolizm w wątrobie (CYP2C9). Brak działania na CYP2C9 i CYP3A4. W oparciu o dane in vitro, in vivo nie powinny wystąpić interakcje z lekami, których metabolizm jest zależny od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4. Końcowy okres półtrwania ok. 9 godzin. Nie kumuluje się po podaniu wielokrotnym. Całkowity klirens osoczowy ok. 0,37 ml/min/kg, klirens nerkowy ok. 0,19 ml/min/kg. Wydalanie nerkowe zachodzi zarówno na drodze filtracji kłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym znakowanego izotopem 14C ok. 26% dawki wydalane z moczem w postaci kandesartanu, 7% w postaci nieaktywnych metabolitów, natomiast w kale 56% w postaci kandesartanu i 10% w postaci nieaktywnych metabolitów. Kandesartan nie jest usuwany podczas hemodializy. Podeszły wiek: u osób powyżej 65 lat Cmax i AUC zwiększają się odpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu z pacjentami młodszymi. Działanie obniżające ciśnienie tętnicze oraz częstość działań niepożądanych są podobne u pacjentów młodych i w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnych do umiarkowanych – podczas wielokrotnego podawania Cmax i AUC zwiększają się odpowiednio o około 50% i 70%, a t1/2 nie zmienia się w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. W ciężkich zaburzeniach zmiany te wynoszą odpowiednio 50% i 110%, a końcowy okres półtrwania jest około dwukrotnie dłuższy. AUC u pacjentów hemodializowanych i z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest podobne. Eliminacja może być zmniejszona w niewydolności nerek, co może wymagać niższych dawek. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych do umiarkowanych – średnie AUC zwiększone o mniej więcej 20% w jednym badaniu i 80% w drugim. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Eliminacja może być zmniejszona w zaburzeniach czynności wątroby, co może wymagać niższych dawek. Dzieci i młodzież: u dzieci powyżej 6 lat ekspozycja po podaniu takiej samej dawki jest podobna jak u dorosłych. u dzieci o masie ciała od 10 do 25 kg po pojedynczej dawce 0,2 mg/kg nie obserwowano zależności pomiędzy Cmax i AUC a wiekiem lub masą ciała; dane o klirensie nie zostały zgromadzone, więc korelacja klirensu z masą ciała/wiekiem nie jest znana. u dzieci nie stwierdzono współzależności Cmax i AUC z wiekiem, natomiast masa ciała wydaje się znacząco powiązana z Cmax i AUC; dane o klirensie nie zostały zgromadzone, więc korelacja klirensu z masą ciała/wiekiem nie jest znana. Farmakokinetyka nie została zbadana u dzieci poniżej 1 roku.