Kannabidiol

Lek przeciwpadaczkowy; kod ATC N03AX24. Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego kannabidiolu u ludzi nie jest znany. Działanie przeciwdrgawkowe nie wynika z interakcji z receptorami kannabinoidowymi. Zmniejsza nadpobudliwość neuronalną: poprzez modulację wewnątrzkomórkowego wapnia za pośrednictwem sprzężonego z białkiem G receptora 55 (GPR55) i kanałów receptorów przejściowego potencjału waniloidowego 1 (TRPV-1), a także modulację przekazywania sygnałów za pośrednictwem adenozyny poprzez hamowanie wychwytu komórkowego adenozyny przez równoważący transporter nukleozydowy 1 (ENT-1). Działanie farmakodynamiczne: potencjalne addytywne działanie przeciwdrgawkowe wynikające z dwukierunkowej interakcji farmakokinetycznej między kannabidiolem a klobazamem, prowadzącej do zwiększenia stężeń czynnych metabolitów – 7-OH-CBD (ok. 1,5-krotnie) i N-CLB (ok. 3-krotnie).

Leczenie wspomagające, w skojarzeniu z klobazamem, napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta lub zespołem Dravet u pacjentów w wieku 2 lat lub starszych. Leczenie wspomagające napadów padaczkowych związanych z zespołem stwardnienia guzowatego u pacjentów w wieku 2 lat lub starszych.

Stosowanie powinien wprowadzać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu padaczki. Stosowanie kannabidiolu powinien wprowadzać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu padaczki. Podanie doustne. Zespół Lennoxa-Gastauta (LGS) i zespół Dravet (DS): dawka początkowa 2,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (5 mg/kg mc./dobę) przez jeden tydzień. Po pierwszym tygodniu zwiększenie do dawki podtrzymującej 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (10 mg/kg mc./dobę). W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji dalsze zwiększanie w odstępach tygodniowych o 2,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (5 mg/kg mc./dobę) do maksymalnej dawki 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę (20 mg/kg mc./dobę). Zespół stwardnienia guzowatego (TSC): dawka początkowa 2,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (5 mg/kg mc./dobę) przez jeden tydzień. Następnie zwiększenie do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę) z oceną odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Dalsze zwiększanie w odstępach tygodniowych o 2,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (5 mg/kg mc./dobę) do maksymalnej dawki 12,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (25 mg/kg mc./dobę). Każde zwiększanie dawki powyżej 10 mg/kg mc./dobę, aż do maksymalnej zalecanej dawki, wymaga indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka oraz pełnego harmonogramu monitorowania. Odstawienie: przy konieczności odstawienia dawkę należy zmniejszać stopniowo; w badaniach klinicznych zmniejszano o około 10% na dobę przez 10 dni. Możliwe wolniejsze lub szybsze zmniejszanie według uznania lekarza. Pominięcie dawek: pominiętych dawek nie należy uzupełniać; leczenie wznawia się zgodnie z dotychczasowym schematem. Po pominięciu dawek przez ponad 7 dni należy ponownie przeprowadzić dobieranie dawki terapeutycznej. Szczególne grupy pacjentów: Podeszły wiek: ostrożny dobór dawki, zwykle rozpoczynając od dolnego końca zakresu dawkowania, z uwagi na częstsze występowanie zmniejszonej czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejącą chorobę lub równoczesne stosowanie innego leku. Zaburzenia czynności nerek: można podawać przy łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności nerek bez konieczności dostosowywania dawki. Brak doświadczenia w schyłkowej niewydolności nerek; nie wiadomo, czy kannabidiol można usunąć za pomocą dializy. Zaburzenia czynności wątroby: brak konieczności dostosowania dawki przy łagodnych zaburzeniach (klasa A w skali Childa i Pugha). Przy umiarkowanych (klasa B) lub ciężkich (klasa C) zaburzeniach zaleca się ostrożność oraz mniejszą dawkę początkową. Umiarkowane zaburzenia (LGS, DS, TSC): dawka początkowa 1,25 mg/kg mc. dwa razy na dobę (2,5 mg/kg mc./dobę), podtrzymująca w LGS i DS 2,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (5 mg/kg mc./dobę), z maksymalną dawką 10 mg/kg mc./dobę w LGS/DS oraz 12,5 mg/kg mc./dobę w TSC. Ciężkie zaburzenia: dawka początkowa 0,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (1 mg/kg mc./dobę), podtrzymująca 1 mg/kg mc. dwa razy na dobę (2 mg/kg mc./dobę), maksymalnie 4 mg/kg mc./dobę w LGS/DS i 5 mg/kg mc./dobę w TSC; większe dawki można rozważyć, jeśli potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Sposób podawania: pokarm może zwiększać stężenie kannabidiolu, dlatego należy go stosować konsekwentnie z pokarmem lub bez, w tym z dietą ketogenną. Zalecane podanie doustne; w razie potrzeby dopuszczalne podanie dojelitowe przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub sondę gastrostomijną.

Bezwzględne przeciwwskazania: - aktywność aminotransferaz przekraczająca 3-krotnie GGN wraz ze stężeniem bilirubiny przekraczającym 2-krotnie GGN Ostrożnie: - ryzyko zależnego od dawki uszkodzenia komórek wątroby ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu walproinianu - wyjściowa aktywność transaminaz przekraczająca górną granicę normy - senność i uspokojenie polekowe, nasilane przez jednoczesne stosowanie klobazamu oraz innych substancji o działaniu depresyjnym na OUN, w tym alkoholu - ryzyko klinicznie istotnego zwiększenia częstości napadów padaczkowych - ryzyko myśli i zachowań samobójczych - zależne od dawki zmniejszenie masy ciała lub przyrostu masy ciała - klinicznie istotne zaburzenia układu sercowo-naczyniowego (populacja nieobjęta badaniami)

Leki silnie indukujące CYP3A4 i (lub) CYP2C19 obniżają skuteczność kannabidiolu: ryfampicyna (600 mg raz na dobę) zmniejsza stężenie kannabidiolu w osoczu o ok. 30%, a jego czynnego metabolitu 7-OH-CBD o ok. 60%. Podobnego zmniejszenia stężeń kannabidiolu i 7-OH-CBD, a w konsekwencji osłabienia działania, można oczekiwać przy skojarzeniu z karbamazepiną, enzalutamidem, mitotanem oraz zielem dziurawca; może być wtedy konieczne dostosowanie dawki. Kannabidiol jest substratem UGT1A7, UGT1A9 i UGT2B7 – przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów tych izoenzymów zaleca się ostrożność, a niekiedy zmniejszenie dawki kannabidiolu i (lub) inhibitora. Leki przeciwpadaczkowe: farmakokinetyka kannabidiolu jest złożona i sprzyja interakcjom z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwpadaczkowymi – wymaga to dostosowywania dawek, ścisłej obserwacji pod kątem działań niepożądanych oraz rozważenia monitorowania stężeń w osoczu. Klobazam – interakcja dwukierunkowa: stwierdzono 3–4-krotny wzrost stężeń czynnego metabolitu N-dezmetyloklobazamu (prawdopodobnie przez hamowanie CYP2C19), bez wpływu na stężenie samego klobazamu, a jednocześnie zwiększenie narażenia na 7-OH-CBD (wzrost AUC o 47%). Skutkiem może być nasilenie działania farmakologicznego i działań niepożądanych – zwłaszcza częstsza senność i uspokojenie polekowe; w razie ich wystąpienia należy rozważyć zmniejszenie dawki klobazamu. Walproinian: skojarzenie zwiększa częstość podwyższenia aktywności aminotransferaz (mechanizm nieznany); przy istotnym klinicznie wzroście należy zmniejszyć lub przerwać kannabidiol i (lub) walproinian do czasu normalizacji. Ponadto częściej występują biegunka i zmniejszone łaknienie (mechanizm nieznany). Styrypentol: u zdrowych ochotników obserwowano wzrost stężeń styrypentolu (Cmax o 28%, AUC o 55%), a u pacjentów słabszy (Cmax o 17%, AUC o 30%); znaczenie kliniczne nieznane – konieczna ścisła obserwacja pod kątem działań niepożądanych. Ewerolimus (substrat P-gp i CYP3A4): skojarzenie prowadziło do ok. 2,5-krotnego wzrostu narażenia na ewerolimus (Cmax i AUC), prawdopodobnie wskutek hamowania jelitowego wypływu P-gp i zwiększenia biodostępności. Przy rozpoczynaniu kannabidiolu u leczonych ewerolimusem należy monitorować jego stężenia terapeutyczne i dostosować dawkę kannabidiolu; przy dołączaniu ewerolimusu do stabilnej dawki kannabidiolu zaleca się mniejszą dawkę początkową ewerolimusu i monitorowanie stężeń. Wpływ na inne leki – kannabidiol jest słabym inhibitorem CYP1A2: łączne podanie z kofeiną zwiększało jej narażenie (Cmax o 15%, AUC o 95%). Podobnego niewielkiego wzrostu można oczekiwać dla innych wrażliwych substratów CYP1A2 (np. teofilina, tyzanidyna) – znaczenie kliniczne nieznane, wskazana ścisła obserwacja. Substraty CYP2B6: zmiana narażenia na bupropion była nieistotna klinicznie i nie stwierdzano zmian dla substratów CYP2B6. Substraty CYP2C9: brak zmian stężeń tolbutamidu – nie ma potrzeby dostosowania dawki substratów CYP2C9 (np. fenytoiny). Substraty CYP2C19: kannabidiol hamuje CYP2C19, co może zwiększać stężenia leków metabolizowanych tą drogą (np. klobazam, omeprazol); przy substratach wrażliwych lub o wąskim indeksie terapeutycznym należy rozważyć zmniejszenie ich dawki. Substraty CYP2C8: wobec możliwego hamowania enzymu, w razie działań niepożądanych należy rozważyć zmniejszenie dawki substratów CYP2C8. Substraty UGT1A9: skojarzenie zwiększało narażenie na kwas mykofenolowy (Cmax o 16%, AUC o 35%); przy wrażliwych substratach UGT1A9, takich jak kwas mykofenolowy, gdzie niewielkie zmiany stężenia mogą wywołać ciężkie działania niepożądane, należy rozważyć zmniejszenie dawki na podstawie oceny klinicznej. Substraty UGT2B7: wpływ na zydowudynę był nieistotny klinicznie – nie ma potrzeby dostosowania dawki substratów UGT2B7 (np. lamotryginy). Substraty UGT1A1, UGT1A4 i UGT1A6: metabolit 7-COOH-CBD in vitro hamuje te izoenzymy – może być konieczne zmniejszenie dawki ich substratów. Doustne substraty P-gp: przez hamowanie jelitowego wypływu P-gp kannabidiol może zwiększać narażenie na inne doustnie podawane substraty P-gp (np. syrolimus, takrolimus, digoksyna) – wskazane monitorowanie stężeń terapeutycznych i zmniejszenie ich dawki.

Bardzo często: senność (obserwowana ok. 23% i grupowana z uspokojeniem polekowym); zmniejszenie łaknienia (21%), biegunka (20%), gorączka (16%), wymioty (12%) i zmęczenie (10%). Do bardzo częstych należą także zmniejszenie stężenia hemoglobiny; zmniejszenie wartości hematokrytu. Często: zapalenie płuc; zakażenie dróg moczowych; rozdrażnienie; agresja; letarg; napady padaczkowe; kaszel; nudności; zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT; wysypka; zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; zmniejszenie masy ciała. Uszkodzenie komórek wątroby: zależne od dawki zwiększenie aktywności AlAT i AspAT. Zwiększenie aktywności AlAT przekraczające 3-krotnie GGN występowało u 15% osób przyjmujących dawkę 20 lub 25 mg/kg mc./dobę wobec 3% przy dawce 10 mg/kg mc./dobę. Ryzyko rośnie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków – częstość wzrostu aktywności AlAT ponad 3-krotnie GGN wynosiła 23% przy równoczesnym walproinianie i klobazamie, 19% przy samym walproinianie, 3% przy samym klobazamie i 3% bez tych leków. Podwyższona wyjściowa aktywność AlAT dodatkowo zwiększa ryzyko: częstość AlAT > 3-krotnie GGN wynosiła 29%, gdy wyjściowa aktywność przekraczała GGN, wobec 12% przy prawidłowej wartości wyjściowej. Senność i uspokojenie polekowe (w tym letarg): obserwowane u 29% leczonych (30% przy dawce 20 lub 25 mg/kg mc./dobę i 27% przy 10 mg/kg mc./dobę); częstsze przy jednoczesnym stosowaniu klobazamu (43% vs 14% bez klobazamu). Napady padaczkowe: w badaniu pacjentów z TSC obserwowano zwiększoną częstość działań związanych z nasileniem napadów przy dawkach większych niż 25 mg/kg mc./dobę – jako zwiększona częstość lub nasilenie napadów bądź nowe typy napadów. Częstość takich zdarzeń wynosiła 11% przy dawce 25 mg/kg mc./dobę i 18% przy dawkach większych niż 25 mg/kg mc./dobę, wobec 9% dla placebo. Zmniejszenie masy ciała: zależne od dawki zmniejszenie masy ciała lub jej przyrostu; spadek ≥ 5% u 21% osób przy dawce 20 lub 25 mg/kg mc./dobę wobec 7% przy 10 mg/kg mc./dobę. Zmniejszone łaknienie i utrata masy ciała mogą powodować niewielkie ograniczenie wzrostu. Biegunka: zależna od wielkości dawki; zwykle pojawia się w pierwszych 6 tygodniach leczenia, mediana czasu trwania 8 dni. Prowadziła do zmniejszenia dawki u 10% pacjentów, czasowego przerwania u 1% i trwałego przerwania terapii u 2%. Nieprawidłowe wyniki hematologiczne: zmniejszenie stężenia hemoglobiny (średnio o –0,36 g/dl) i hematokrytu (średnio o –1,3%). De novo niedokrwistość laboratoryjna rozwinęła się u 27% pacjentów z LGS i DS oraz u 38% z TSC leczonych dawką 25 mg/kg mc./dobę. Zwiększone stężenie kreatyniny: wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o około 10% w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, o nieustalonym mechanizmie; u zdrowych dorosłych przemijający. Zapalenie płuc: obserwowane u 6% leczonych wobec 1% w grupie placebo. Najczęstsze przyczyny przerwania leczenia: zwiększenie aktywności aminotransferaz (2%), senność (2%) oraz zmniejszenie łaknienia (1%).

Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi są bardzo ograniczone. W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Ze względów ostrożności nie należy stosować w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki wyraźnie przeważają nad ryzykiem dla płodu. Laktacja: brak danych klinicznych co do przenikania kannabidiolu i jego metabolitów do mleka kobiecego, wpływu na karmione dziecko oraz na wytwarzanie mleka. U zwierząt w okresie laktacji, którym podawano kannabidiol, wykazano objawy toksyczności. Z uwagi na silne wiązanie z białkami i prawdopodobne swobodne przenikanie z osocza do mleka, ze względów bezpieczeństwa karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia. Płodność: brak danych z badań u ludzi dotyczących wpływu na płodność. Po podaniu doustnym dawek do 150 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono wpływu na zdolności reprodukcyjne samców ani samic szczura.

Znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn – możliwe wywoływanie senności i uspokojenia polekowego. Do czasu poznania indywidualnej reakcji na kannabidiol i oceny, czy nie upośledza on tych zdolności, należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: szybkie, z czasem do osiągnięcia stężenia maksymalnego 2,5–5 h w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny osiągany w ciągu 2–4 dni przy podawaniu dwa razy na dobę. Wpływ pokarmu: posiłek wysokotłuszczowy/wysokokaloryczny znacznie zwiększa szybkość i zakres wchłaniania (Cmax ~5-krotnie, AUC ~4-krotnie) i zmniejsza zmienność narażenia. Posiłek ubogotłuszczowy/niskokaloryczny działa słabiej, lecz nadal istotnie zwiększa narażenie (Cmax ~4-krotnie, AUC ~3-krotnie). Mleko krowie zwiększa narażenie ~3-krotnie dla Cmax i ~2,5-krotnie dla AUC. Alkohol zwiększa narażenie z wzrostem AUC o 63%. Zaleca się standaryzację względem posiłku – przyjmowanie konsekwentnie z posiłkami albo bez posiłków. Liniowość: w zakresie dawek terapeutycznych 10–25 mg/kg mc./dobę Cmax i AUC są zbliżone do proporcjonalnych do dawki. Po pojedynczych dawkach 750–6000 mg wzrost narażenia jest mniej niż proporcjonalny, co sugeruje wysycanie wchłaniania; wysycanie wykazano również przy dawkach powyżej 25 mg/kg mc./dobę. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza >94% (kannabidiol i metabolity I fazy), głównie z albuminą. Duża pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym (20 963–42 849 l), większa niż całkowita zawartość wody w organizmie. Okres półtrwania: 56–61 h w osoczu po podawaniu dwa razy na dobę przez 7 dni. Metabolizm: głównie w wątrobie przez CYP450 i UGT; główne izoformy CYP odpowiedzialne za I fazę to CYP2C19 i CYP3A4; koniugacja II fazy przez UGT1A7, UGT1A9 i UGT2B7. Brak istotnych różnic w narażeniu u osób o umiarkowanym i ultraszybkim metabolizmie CYP2C19 w porównaniu z intensywnym. Metabolity I fazy: 7-COOH-CBD, 7-OH-CBD i 6-OH-CBD (nieistotny krążący metabolit). Metabolit 7-OH-CBD jest czynny (w przedklinicznym modelu napadów) i krąży w stężeniach mniejszych niż związek macierzysty (~40% narażenia CBD). Eliminacja: klirens osoczowy po pojedynczej dawce 1500 mg wynosi ok. 1111 l/h. Usuwany głównie metabolicznie (wątroba i jelita), wydalany z kałem; klirens nerkowy związku macierzystego nieistotny. Profil transporterowy/interakcyjny: substrat CYP3A4, CYP2C19, UGT1A7, UGT1A9 i UGT2B7; może hamować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 oraz indukować CYP2B6 w klinicznie istotnych stężeniach. Metabolit 7-COOH-CBD w klinicznie istotnych stężeniach hamuje UGT1A1, UGT1A4 i UGT1A6. Kannabidiol i 7-OH-CBD nie są substratami ani inhibitorami P-gp/MDR1, BCRP i BSEP; dane in vivo wskazują, że może wpływać na jelitowy wypływ substratu P-gp, ale nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4. Metabolit 7-COOH-CBD jest substratem P-gp/MDR1 i może hamować BCRP, OATP1B3 i OAT3. Wiek, masa ciała, płeć, rasa: brak klinicznie istotnego wpływu na narażenie. Zaburzenia czynności nerek: badano pacjentów o GFR >80 ml/min; nie badano osób ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: brak wpływu na narażenie po pojedynczej dawce 200 mg u osób z łagodnymi zaburzeniami. W zaburzeniach umiarkowanych i ciężkich stwierdzano większe stężenia (AUC ~2,5–5,2-krotnie większe niż u osób z prawidłową czynnością wątroby). Ostrożność w zaburzeniach umiarkowanych i ciężkich; zalecana mniejsza dawka początkowa.