Kapecytabina

Cytostatyk z grupy antymetabolitów, analog pirymidyn. Pozbawiony cytotoksyczności karbaminian fluoropirymidyny, działający jako doustny prekursor cytotoksycznego 5-fluorouracylu (5-FU). Prolek przekształcany do fluorouracylu w tkankach organizmu. Aktywacja: aktywowana w kilku następujących po sobie reakcjach enzymatycznych; enzymem odpowiedzialnym za końcową konwersję do 5-FU jest fosforylaza tymidynowa (ThyPase), obecna w tkance guza, ale występująca także w tkankach prawidłowych, choć w niższym stężeniu. Szlak metaboliczny: w wątrobie ulega hydrolizie do 5′-deoksy-5-fluorocytydyny (5′-DFCR), następnie do 5′-deoksy-5-fluorourydyny (5′-DFUR; doksyfluridyna), a w tkankach organizmu do 5-fluorouracylu. Mechanizm cytotoksyczny (5-FU): w szlaku anabolicznym dochodzi do blokady metylacji kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego, co zaburza syntezę DNA. Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek. Wywołany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki; skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, szybko metabolizujących 5-FU. Synergizm: w modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych wykazano synergistyczne działanie w skojarzeniu z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej powodowanym przez docetaksel.

Rak okrężnicy: leczenie uzupełniające po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa). Rak jelita grubego i odbytnicy: chorzy na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. Rak żołądka: leczenie pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny. Rak piersi: - w skojarzeniu z docetakselem – u pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego; przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny; - w monoterapii – u pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.

Leczenie wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w chemioterapii przeciwnowotworowej, ze starannym monitorowaniem wszystkich pacjentów w czasie pierwszego cyklu leczenia. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. Postać: tabletki powlekane; połykane w całości, popijając wodą, w ciągu 30 minut po posiłku. Nie należy ich rozkruszać ani przecinać. Dawki oblicza się na podstawie powierzchni ciała. Monoterapia (rak okrężnicy, rak jelita grubego i odbytnicy, rak piersi): zalecana dawka początkowa w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy, raka jelita grubego z przerzutami oraz miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m2 pc. podawana 2 razy na dobę (rano i wieczorem; całkowita dawka dobowa 2500 mg/m2 pc.) przez 14 dni, następnie 7-dniowa przerwa. Leczenie uzupełniające raka okrężnicy w stadium III powinno trwać 6 miesięcy. Leczenie skojarzone (rak okrężnicy, rak jelita grubego, rak żołądka): zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 800–1000 mg/m2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, lub do 625 mg/m2 pc. dwa razy na dobę przy podawaniu bez przerwy. W skojarzeniu z irynotekanem: dawka początkowa kapecytabiny 800 mg/m2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, a irynotekan 200 mg/m2 pc. w 1. dniu. Dołączenie bewacyzumabu nie wymaga zmiany dawki początkowej kapecytabiny. W skojarzeniu z cisplatyną: przed podaniem cisplatyny zastosować wstępnie leczenie utrzymujące właściwe nawodnienie oraz przeciwwymiotne, zgodnie z charakterystyką cisplatyny. W skojarzeniu z oksaliplatyną: zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji. Rak piersi w skojarzeniu z docetakselem: dawka początkowa kapecytabiny 1250 mg/m2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni, następnie 7-dniowa przerwa, a docetaksel 75 mg/m2 pc. w 1-godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie. Przed podaniem docetakselu podać wstępnie doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon. Dostosowanie dawki wg toksyczności: działania toksyczne można zmniejszyć poprzez leczenie objawowe i (lub) dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawka raz obniżona nie powinna być zwiększana w dalszym leczeniu. W przypadku działań o małym prawdopodobieństwie stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie można kontynuować na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania czy opóźniania. Konieczne natychmiastowe przerwanie leczenia w razie umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Dawek pominiętych z powodu toksyczności nie uzupełnia się. Schemat redukcji dawek (cykl 3-tygodniowy lub terapia ciągła), wg stopnia i kolejnego wystąpienia toksyczności: stopień 1 – bez zmian; stopień 2: 1. wystąpienie – przerwać do ustąpienia do stopnia 0–1, następny cykl 100%, 2. wystąpienie 75%, 3. wystąpienie 50%, 4. wystąpienie – odstawić na stałe; stopień 3: 1. wystąpienie – przerwać do ustąpienia do stopnia 0–1, następnie 75%, 2. wystąpienie 50%, 3. wystąpienie – odstawić na stałe; stopień 4: 1. wystąpienie – odstawić na stałe lub, jeśli kontynuacja jest w najlepszym interesie chorego, przerwać do ustąpienia do stopnia 0–1 i wznowić w dawce 50%, 2. wystąpienie – odstawić na stałe. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min w momencie planowania leczenia) częstość działań niepożądanych stopnia 3.–4. jest zwiększona i wskazane jest obniżenie dawki do 75% dawki początkowej 1250 mg/m2. Dla dawki początkowej 1000 mg/m2 nie ma potrzeby obniżania dawki. W łagodnej niewydolności nerek (klirens kreatyniny 51–80 ml/min) modyfikacja dawki nie jest wymagana. Jeśli klirens kreatyniny podczas leczenia zmniejszy się poniżej 30 ml/min, leczenie należy przerwać. Modyfikacje dawek w niewydolności nerek dotyczą zarówno monoterapii, jak i leczenia skojarzonego. Zaburzenia czynności wątroby: brak dostatecznych danych nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek; brak też informacji o stosowaniu w uszkodzeniu wątroby w przebiegu marskości lub zapalenia wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku: w monoterapii nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej. Częstsze działania niepożądane 3.–4. stopnia u pacjentów ≥60 lat niż u młodszych. W skojarzeniu z innymi lekami u pacjentów ≥65 lat częstsze działania niepożądane 3. i 4. stopnia, w tym powodujące przerwanie leczenia; zaleca się staranne kontrolowanie leczenia u pacjentów ≥60 lat. W skojarzeniu z docetakselem u pacjentów >60 lat częstsze poważne działania niepożądane oraz objawy 3.–4. stopnia; zalecane zmniejszenie dawki początkowej do 75% (950 mg/m2 pc. dwa razy na dobę). Przy braku działań niepożądanych dawkę można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m2 pc. dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież: stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak okrężnicy, jelita grubego, żołądka i piersi.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie i nietypowe odczyny na leczenie fluoropirymidynami w wywiadzie - nadwrażliwość na fluorouracyl - całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) - okres ciąży i laktacji - ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia - ciężka niewydolność wątroby - ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) - niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (konieczny odstęp co najmniej 4 tygodni) Ostrożnie: - łagodna do umiarkowanej niewydolność wątroby (konieczne dokładne monitorowanie) - umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) – częstsze działania niepożądane 3. i 4. stopnia - częściowy niedobór DPD (zwiększone ryzyko ciężkiej, zagrażającej życiu toksyczności) - ciężka choroba serca, arytmia lub choroba wieńcowa w wywiadzie - uprzednio stwierdzona hipo- lub hiperkalcemia - choroby ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, w tym przerzuty do OUN lub neuropatia - cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe (możliwe nasilenie w trakcie leczenia) - jednoczesne stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny (konieczne monitorowanie parametrów krzepnięcia) - choroby oczu w wywiadzie (ryzyko powikłań okulistycznych, np. zapalenia rogówki) - jednoczesne stosowanie leków o działaniu nefrotoksycznym

Brywudyna: hamuje dehydrogenazę pirymidynową, co prowadzi do istotnej klinicznie zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn (m.in. kapecytabiny, 5-fluorouracylu, tegafuru) i może spowodować zgon; jednoczesne stosowanie z kapecytabiną jest zakazane – między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem kapecytabiny wymagany odstęp co najmniej 4 tygodni, a brywudynę można wznowić dopiero 24 h po ostatniej dawce kapecytabiny. Substraty CYP2C9: poza warfaryną nie badano interakcji z innymi substratami CYP2C9; wymagana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu (np. z fenytoiną). Doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny (warfaryna, fenoprokumon): opisano zaburzenia krzepnięcia i (lub) krwawienia, występujące od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w części przypadków także do miesiąca po jego zakończeniu. W badaniu farmakokinetycznym po pojedynczej dawce 20 mg warfaryny kapecytabina zwiększała AUC S-warfaryny o 57% z 91% zwiększeniem INR; efekt wynika ze zmniejszenia aktywności izoenzymu 2C9, bez wpływu na 1A2 i 3A4. Konieczne regularne monitorowanie parametrów krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednia modyfikacja dawek leków przeciwzakrzepowych. Fenytoina: w pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższony poziom fenytoiny w surowicy powodujący objawy zatrucia fenytoiną; wymaga regularnego monitorowania stężenia fenytoiny w surowicy. Kwas folinowy/foliowy: nie wpływa istotnie na farmakokinetykę kapecytabiny i jej metabolitów, ale modyfikuje jej farmakodynamikę i może nasilać toksyczność – maksymalna dawka tolerowana w monoterapii schematem „z przerwami" wynosi 3000 mg/m² pc./dobę, a przy jednoczesnym podaniu kwasu folinowego (30 mg doustnie dwa razy na dobę) tylko 2000 mg/m² pc./dobę. Nasilenie toksyczności może być istotne przy zmianie schematu z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat z kapecytabiną oraz przy suplementacji kwasem foliowym w niedoborze folianów, ze względu na podobieństwo kwasu foliowego i folinowego. Leki zobojętniające zawierające wodorotlenek glinu i magnezu: powodują niewielki wzrost stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5'-DFCR), bez wpływu na 3 główne metabolity (5'-DFUR, 5-FU i FBAL). Allopurynol: obserwowano interakcję z 5-FU z możliwym zmniejszeniem jego skuteczności; należy unikać jednoczesnego stosowania z kapecytabiną. Interferon alfa: maksymalna dawka tolerowana kapecytabiny w skojarzeniu z interferonem alfa-2a (3 mln j.m./m² pc./dobę) wynosiła 2000 mg/m² pc./dobę wobec 3000 mg/m² pc./dobę w monoterapii. Radioterapia: maksymalna dawka tolerowana w skojarzeniu z radioterapią raka odbytnicy wynosi 2000 mg/m² pc./dobę (wobec 3000 mg/m² pc./dobę w monoterapii schematem przerywanym), przy podaniu ciągłym lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego kursu radioterapii. Oksaliplatyna i bewacyzumab: nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na kapecytabinę, jej metabolity oraz wolną i całkowitą platynę przy skojarzeniu z oksaliplatyną lub z oksaliplatyną i bewacyzumabem; bewacyzumab nie wpływał istotnie na farmakokinetykę kapecytabiny ani jej metabolitów w obecności oksaliplatyny. Interakcje z pokarmem: zaleca się przyjmowanie w ciągu 30 minut po posiłku; jednoczesne spożycie pokarmu zmniejsza wchłanianie kapecytabiny.

Najczęstsze i klinicznie istotne działania obejmują zaburzenia przewodu pokarmowego – zwłaszcza biegunkę, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej; zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń nerkowych u osób z wcześniej upośledzoną czynnością nerek oraz zakrzepicę/zatorowość. Poniżej profil dla monoterapii wg częstości. Bardzo często: jadłowstręt; biegunka, wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, bóle brzucha; zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej; zmęczenie, astenia. Często: neutropenia, niedokrwistość; odwodnienie, zmniejszenie masy ciała; bezsenność, depresja; ból głowy, letarg, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku; zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oka; zakrzepowe zapalenie żył; duszność, krwawienie z nosa, kaszel, wodnisty wyciek z nosa; krwawienie z przewodu pokarmowego, zaparcia, ból w górnej części brzucha, objawy dyspeptyczne, wzdęcia, suchość w ustach, luźne stolce; hiperbilirubinemia, odchylenia wyników testów wątrobowych; wysypka, łysienie, rumień, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja, wysypka plamista, łuszczenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zmiany w obrębie paznokci; ból kończyn, ból pleców, ból stawów; gorączka, obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej. Niezbyt często (ciężkie i/lub zagrażające życiu – stopień 3–4 – lub uznane za istotne medycznie): posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, nieżyt żołądkowo-jelitowy, zakażenia grzybicze, ropień zęba; tłuszczak; gorączka neutropeniczna, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zwiększenie wartości INR/wydłużenie czasu protrombinowego; nadwrażliwość; cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia łaknienia, niedożywienie, hipertriglicerydemia. Stan splątania, napady paniki, nastrój przygnębienia, zmniejszenie libido; afazja, pogorszenie pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa; zmniejszenie ostrości widzenia, podwójne widzenie; zawroty głowy, ból uszu. Ze strony serca (niezbyt często): niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie/zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe (niezbyt często): zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, wybroczyny punkcikowate, niedociśnienie, uderzenia gorąca, obwodowe uczucie zimna. Układ oddechowy (niezbyt często): zatorowość płucna, odma płucna, krwioplucie, astma, duszność wysiłkowa. Przewód pokarmowy (niezbyt często): niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania, ból w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, uczucie dyskomfortu w obrębie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie okrężnicy, krew w stolcu. Wątroba (niezbyt często): żółtaczka. Skóra (niezbyt często): pęcherz, owrzodzenie skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na światło, rumień dłoniowy, obrzęk twarzy, plamica, nawrót objawów popromiennych po kolejnym podaniu leku. Mięśniowo-szkieletowe (niezbyt często): obrzęk stawów, ból kości, ból twarzy, sztywność mięśniowo-szkieletowa, osłabienie mięśni. Nerki i drogi moczowe (niezbyt często): wodonercze, nietrzymanie moczu, krwiomocz, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Ponadto (niezbyt często): krwawienia z narządów rodnych; obrzęki, dreszcze, objawy grypopodobne, sztywnienie mięśni, zwiększenie temperatury ciała. Rzadko/bardzo rzadko (doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu): obrzęk naczynioruchowy (rzadko); toksyczna leukoencefalopatia (bardzo rzadko); zwężenie przewodu łzowego, zaburzenia rogówki, zapalenie rogówki oraz punktowe zapalenie rogówki (rzadko). Migotanie komór (rzadko), wydłużenie odstępu QT (rzadko), częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes (rzadko), bradykardia (rzadko), skurcz naczynia (rzadko). Wątroba (rzadko): niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby. Skóra: toczeń rumieniowaty skórny (rzadko); ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (bardzo rzadko). W leczeniu skojarzonym – dodatkowo do powyższych lub w wyższej grupie częstości niż w monoterapii. Bardzo często: neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, gorączka neutropeniczna, małopłytkowość; zmniejszenie łaknienia; parestezje, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, nieprawidłowe odczuwanie smaku, ból głowy; nadmierne łzawienie; obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze, zatorowość i zakrzepica; ból gardła, zaburzenia czucia w obrębie gardła; zaparcia, niestrawność; łysienie, zaburzenia dotyczące paznokci; ból mięśni, bóle stawów, bóle kończyn; gorączka, osłabienie, senność, nietolerancja temperatur. Często: depresja szpiku kostnego; nadwrażliwość; hipokalemia, hiponatremia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia; zaburzenia snu, niepokój; neurotoksyczność, drżenia, nerwoból, reakcje nadwrażliwości, niedoczulica; szumy uszne, niedosłuch; migotanie przedsionków, niedokrwienie/zawał serca; uderzenia gorąca, hipotonia, przełom nadciśnieniowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, zapalenie żyły; czkawka, ból gardła i krtani, dysfonia; zaburzenia czynności wątroby; nadmierna potliwość, wysypka rumieniowa, pokrzywka, poty nocne; ból szczęki, skurcze mięśni, szczękościsk, osłabienie mięśni; krwiomocz, białkomocz, spadek klirensu nerkowego kreatyniny, dyzuria; stłuczenia. W leczeniu skojarzonym (rzadko, po wprowadzeniu do obrotu): ostra niewydolność nerek wtórna po odwodnieniu. Zespół dłoniowo-podeszwowy: przy dawce 1250 mg/m² dwa razy na dobę w dniach 1–14 co 3 tygodnie, w monoterapii częstość w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 53% do 60%, natomiast w grupie kapecytabina/docetaksel w raku piersi z przerzutami – 63%. Przy dawce 1000 mg/m² dwa razy na dobę w dniach 1–14 co 3 tygodnie w leczeniu skojarzonym częstość ta wynosiła od 22% do 30%. W metaanalizie 14 badań (ponad 4700 pacjentów) zespół dłoniowo-podeszwowy (wszystkie stopnie) wystąpił u 2066 (43%) pacjentów po medianie 239 dni od rozpoczęcia leczenia. Ze zwiększonym ryzykiem wiązały się: większa dawka początkowa, mniejsza dawka skumulowana, większa względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach, dłuższy czas trwania leczenia, starszy wiek, płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali ECOG. Utrzymujący się lub ciężki zespół może w efekcie prowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców). Biegunka: obserwowano ją u odsetka pacjentów sięgającego 50%. Ze zwiększonym ryzykiem wiązały się: większa dawka początkowa, dłuższy czas trwania leczenia, starszy wiek i płeć żeńska, natomiast ze zmniejszonym ryzykiem – większa dawka skumulowana i większa względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach. Kardiotoksyczność: w monoterapii, z częstością poniżej 0,1%, obserwowano kardiomiopatię, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze komorowe. Encefalopatia: stosowanie w monoterapii wiązało się z encefalopatią występującą z częstością poniżej 0,1%. Po ekspozycji na rozkruszone lub przecięte tabletki zgłaszano podrażnienie oczu, obrzęk wokół oczu, wysypkę skórną, ból głowy, parestezje, biegunkę, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty. Szczególne populacje: u pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych w monoterapii oraz w skojarzeniu z docetakselem stwierdzono zwiększenie częstości działań niepożądanych stopnia 3. i 4. oraz poważnych działań niepożądanych związanych z leczeniem. Płeć żeńska wiązała się istotnie ze zwiększonym ryzykiem zespołu ręka-stopa i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem neutropenii. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stwierdzono zwiększenie częstości działań niepożądanych stopnia 3. i 4. w porównaniu z prawidłową czynnością nerek (36% przy prawidłowej czynności, 41% przy łagodnym i 54% przy umiarkowanym zaburzeniu); w grupie z umiarkowanym zaburzeniem częściej zmniejszano dawkę (44% wobec 33% i 32%) oraz częściej przedterminowo przerywano leczenie (21% w czasie pierwszych dwóch cykli wobec 5% i 8%). Z farmakokinetyki: niewydolność nerek zwiększa układową ekspozycję na metabolit 5′-deoxy-5-fluorourydynę, a nasilenie działań niepożądanych koreluje ze spadkiem czynności nerek i wzrostem ekspozycji na ten metabolit. Ze stosowaniem opisywano też ciężką hipertriglicerydemię (u pacjentów z podwyższonym wyjściowym stężeniem trójglicerydów, utrzymującą się mimo leczenia hipolipemizującego i ustępującą dopiero po kilku tygodniach od odstawienia), ciężkie podrażnienie oka z odkładaniem złogów w rogówce i pogorszeniem ostrości widzenia (ustępujące w ciągu kilku tygodni po odstawieniu) oraz zakończony zgonem zespół rozpadu guza.

Przeciwwskazana w ciąży. Nie prowadzono badań nad stosowaniem u kobiet w ciąży; należy jednak przyjąć, że podawana kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość u zwierząt powodowała wady rozwojowe płodu i obumieranie zarodka; działania te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Kobietom w okresie rozrodczym zaleca się zapobieganie ciąży podczas leczenia; w razie zajścia w ciążę pacjentka musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu. Skuteczną antykoncepcję należy stosować w czasie leczenia oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Wyniki badań toksyczności genetycznej wskazują, że mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego; nie oceniano wpływu na wytwarzanie mleka ani jej obecności w mleku kobiecym. U samic myszy w okresie laktacji stwierdzono znaczące ilości substancji i jej metabolitów w mleku. Ze względu na nieznany potencjalny szkodliwy wpływ na niemowlę karmione piersią zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia oraz przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano zmiany płodności.

Niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; możliwe zawroty głowy, uczucie zmęczenia oraz nudności.

Wchłanianie: szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, ze szczytowym stężeniem w osoczu ok. 1,5 h; jednoczesny pokarm zmniejsza szybkość wchłaniania, co jednak tylko nieznacznie wpływa na AUC metabolitów 5'-DFUR i 5-FU. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza (głównie albuminą) dla kapecytabiny, 5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU wynosi odpowiednio 54%, 10%, 62% i 10%. Biotransformacja: prolek – przekształcany do fluorouracylu w tkankach organizmu. Metabolizowany początkowo w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5'-DFCR, następnie przekształcany w 5'-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, obecnej głównie w wątrobie i w tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja 5'-DFUR zachodzi pod wpływem fosforylazy tymidynowej (ThyPase); enzymy aktywujące występują w tkankach guza oraz w tkankach zdrowych, zwykle w niższym stężeniu. Sekwencyjna biotransformacja do 5-FU prowadzi do wyższego stężenia leku w tkankach guza. Aktywność fosforylazy tymidynowej jest ok. 4-krotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego i odbytnicy niż w otaczających tkankach prawidłowych. Katabolizm 5-FU: 5-FU jest katabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD) do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2); dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, dając kwas 5-fluoroureidopropionowy (FUPA), a β-ureidopropionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL) wydalanej z moczem. Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapecytabiny. Eliminacja: okres półtrwania (t1/2 w godz.) kapecytabiny, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio: 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23. Wydalane głównie z moczem (95,5% dawki), wydalanie ze stolcem minimalne (2,6%); głównym metabolitem w moczu jest FBAL, odpowiadający 57% dawki. Ok. 3% dawki wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności nerek: zwiększona ekspozycja układowa na 5'-DFUR, metabolit kapecytabiny; nasilenie działań niepożądanych koreluje z pogorszeniem czynności nerek i większą ekspozycją na ten metabolit. Klirens kreatyniny wpływa na ekspozycję układową na 5'-DFUR (35% wzrost AUC przy spadku klirensu poniżej 50% wartości należnej) oraz na FBAL (114% wzrost AUC), przy czym FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego. Dostosowanie dawki wg klirensu kreatyniny (CC): łagodne zaburzenia (CC 51–80 ml/min) – bez modyfikacji dawki; umiarkowane (CC 30–50 ml/min) – przy dawce początkowej 1,25 g/m2 dwa razy na dobę zaleca się redukcję o 25% (do ok. 950 mg/m2 dwa razy na dobę), natomiast przy dawce 1 g/m2 dwa razy na dobę redukcja nie jest wymagana; ciężkie (CC poniżej 30 ml/min) – kapecytabina jest przeciwwskazana. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby z powodu przerzutów biodostępność kapecytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą się zwiększać w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby; brak danych farmakokinetycznych u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. lek jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności nerek lub wątroby. Populacje szczególne: wiek nie wpływa na farmakokinetykę 5'-DFUR i 5-FU; obserwowano wzrost AUC dla FBAL wraz z wiekiem (20% wzrost wieku odpowiadał 15% wzrostowi AUC FBAL), prawdopodobnie wskutek zmian czynności nerek. u chorych Japończyków stwierdzono ok. 36% mniejsze Cmax i 24% mniejsze AUC kapecytabiny oraz ok. 25% mniejsze Cmax i 34% mniejsze AUC dla FBAL niż u rasy kaukaskiej; znaczenie kliniczne tych różnic nie jest znane. Leczenie skojarzone: brak wzajemnego wpływu kapecytabiny i docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę (Cmax, AUC), w tym brak wpływu docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę 5'-DFUR.