Kapiwasertib

Lek przeciwnowotworowy; kod ATC L01EX27. Silny, selektywny inhibitor aktywności kinazowej wszystkich 3 izoform kinazy serynowo-treoninowej AKT (AKT1, AKT2, AKT3). AKT jest głównym przekaźnikiem sygnału w kaskadzie 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K), regulującej liczne procesy komórkowe: przeżycie komórek, proliferację, cykl komórkowy, metabolizm, transkrypcję genów i migrację komórek. Aktywacja AKT w nowotworach wynika z aktywacji wyższych etapów przez inne szlaki sygnałowe, mutacji w genie AKT1, utraty funkcji homologu fosfatazy i tensyny (PTEN) oraz mutacji w podjednostce katalitycznej PI3K (PIK3CA). Efekt przeciwnowotworowy: zmniejsza wzrost linii komórkowych wywodzących się z guzów litych i zaburzeń hematologicznych, w tym linii komórkowych raka piersi z mutacjami PIK3CA lub AKT1 bądź bez tych mutacji lub ze zmianami w genie PTEN. W skojarzeniu z fulwestrantem wykazuje odpowiedź przeciwnowotworową w modelach PDX ludzkiego raka piersi ER+ różnych podtypów, obejmujących modele z wykrywalnymi mutacjami lub zmianami w genach PIK3CA, PTEN lub AKT1 bądź bez tych zmian. Elektrofizjologia serca: przewidywane wydłużenie QTcF wyniosło 3,87 ms przy średnim Cmax w stanie stacjonarnym po dawce 400 mg dwa razy na dobę.

Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi ER-dodatni, HER2-ujemny, z co najmniej jedną zmianą w genach PIK3CA/AKT1/PTEN, po nawrocie lub progresji w trakcie lub po terapii hormonalnej – w skojarzeniu z fulwestrantem; dorośli. U kobiet przed- lub okołomenopauzalnych skojarzenie łączy się dodatkowo z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). U mężczyzn rozważa się podawanie agonisty LHRH zgodnie z obowiązującymi standardami postępowania klinicznego.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Kwalifikacja: w ER-dodatnim, HER2-ujemnym zaawansowanym raku piersi kwalifikacja na podstawie obecności co najmniej jednej zmiany w genach PIK3CA/AKT1/PTEN, ocenianej odpowiednim testem. Schemat: zalecana dawka 400 mg (dwie tabletki po 200 mg) dwa razy na dobę w odstępach około 12 godzin (całkowita dawka dobowa 800 mg) przez 4 dni, po których następują 3 dni bez leczenia. Przeznaczony do stosowania doustnego; tabletki można przyjmować z pokarmem lub bez. Połykać w całości, popijając wodą, nie żuć, nie rozgryzać, nie rozpuszczać ani nie dzielić; nie połykać tabletki wcześniej połamanej, rozgniecionej lub w inny sposób naruszonej. Skojarzenie: podawany jednocześnie z fulwestrantem w dawce 500 mg w 1., 15. i 29. dniu, a następnie raz na miesiąc. Czas trwania: leczenie kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki: dawkę można przyjąć w ciągu 4 godzin od zwykłej pory; po upływie ponad 4 godzin należy ją pominąć, a następną przyjąć o zwykłej porze. Zachować co najmniej 8 godzin przerwy między dawkami. Wymioty: nie przyjmować dodatkowej dawki, następną przyjąć o zwykłej porze. Modyfikacja dawki: leczenie można przerwać i rozważyć zmniejszenie dawki. Dawkę można zmniejszyć maksymalnie dwa razy. Poziomy: pierwsze zmniejszenie – 320 mg dwa razy na dobę przez 4 dni, a następnie 3 dni przerwy; drugie zmniejszenie – 200 mg dwa razy na dobę przez 4 dni, a następnie 3 dni przerwy. Hiperglikemia: stopień 2. – wstrzymać podawanie i rozpocząć lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe; przy poprawie do ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l) w ciągu 28 dni wznowić w tej samej dawce, a po 28 dniach – w dawce o jeden poziom mniejszej. Stopień 3. – jeśli FG zmniejszy się do ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l) w ciągu 28 dni, wznowić w dawce o jeden poziom mniejszej; jeśli FG nie zmniejszy się do tej wartości w ciągu 28 dni po odpowiednim leczeniu – trwale zakończyć leczenie. Stopień 4. – jeśli FG spadnie do ≤500 mg/dl (≤27,8 mmol/l) w ciągu 24 godzin, postępować wg właściwego stopnia nasilenia; jeśli FG >500 mg/dl (>27,8 mmol/l) potwierdzi się po 24 godzinach, trwale zakończyć leczenie. Leczenie przeciwcukrzycowe: preferowanym doustnym lekiem przeciwcukrzycowym przy hiperglikemii jest metformina. Jej skojarzenie z kapiwasertybem wymaga ostrożności. Z uwagi na możliwość interakcji (inhibicja transporterów nerkowych, np. OCT2) należy cotygodniowo monitorować kreatyninę po rozpoczęciu leczenia metforminą aż do trzech tygodni, a następnie pierwszego dnia każdego cyklu. Metforminę podawać wyłącznie w dni podawania kapiwasertybu (okres półtrwania kapiwasertybu ok. 8 godzin) i odstawić przy odstawieniu kapiwasertybu, z wyjątkiem innych wskazań klinicznych. Biegunka: stopień 2. – przerwać stosowanie na maksymalnie 28 dni do ustąpienia do stopnia ≤1., następnie wznowić w tej samej lub o jeden poziom mniejszej dawce. Stopień 3. – przerwać stosowanie; przy poprawie objawów do stopnia ≤1. w ciągu 28 dni wznowić w dawce o jeden poziom mniejszej, a w razie braku poprawy do stopnia ≤1. w ciągu 28 dni trwale zakończyć leczenie. Stopień 4. – trwale zakończyć leczenie. Wysypka i polekowe reakcje skórne: stopień 2. – rozpocząć lub zintensyfikować miejscowe leczenie steroidami i rozważyć włączenie doustnych niesedatywnych leków przeciwhistaminowych; przy braku poprawy przerwać stosowanie i wznowić w tej samej dawce po uzyskaniu klinicznej tolerancji wysypki. Stopień 3. – przy poprawie objawów do stopnia ≤1. w ciągu 28 dni wznowić w dawce o jeden poziom mniejszej; brak poprawy do stopnia ≤1. w ciągu 28 dni – trwale zakończyć leczenie. U pacjentów z nawrotem niemożliwej do tolerowania wysypki stopnia ≥3. rozważyć trwałe zakończenie leczenia. Stopień 4. – trwale zakończyć leczenie. Inne działania toksyczne: stopień 2. – przerwać do poprawy objawów do stopnia ≤1. Stopień 3. – przerwać do poprawy objawów do stopnia ≤1., następnie wznowić w tej samej lub o jeden poziom mniejszej dawce. Stopień 4. – trwale zakończyć leczenie. Inhibitory CYP3A4: unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4; jeśli konieczne, zmniejszyć dawkę do 320 mg dwa razy na dobę (640 mg/dobę). Przy umiarkowanych inhibitorach CYP3A4 zmniejszyć dawkę do 320 mg dwa razy na dobę (640 mg/dobę). Po odstawieniu inhibitora (po upływie 3 do 5 okresów półtrwania) wznowić dawkowanie sprzed jego wprowadzenia. Populacje szczególne: u osób w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawki; dane dla wieku ≥75 lat są ograniczone. Brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek; niezalecany w ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Brak dostosowania w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby; w umiarkowanych stosować tylko gdy korzyści przewyższają ryzyko, ze ścisłym monitorowaniem toksyczności. Niezalecany w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku 0-18 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na kapiwasertyb Ostrożnie: - współistniejąca cukrzyca typu 1 lub cukrzyca typu 2 wymagająca insuliny bądź HbA1c >8,0% - wyjściowe HbA1c ≥6,5% z uwagi na częstsze występowanie hiperglikemii - biegunka występująca u większości leczonych, mogąca prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i ostrego uszkodzenia nerek - zaburzenia rytmu serca, z hipokaliemią jako czynnikiem ryzyka - polekowe reakcje skórne, w tym rumień wielopostaciowy i uogólnione złuszczające zapalenie skóry - objawowe zajęcie narządów trzewnych - klinicznie istotna choroba serca w wywiadzie, w tym QTcF >470 ms, oraz czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia QTc lub arytmii - jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 zwiększające ekspozycję na kapiwasertyb i ryzyko toksyczności - jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4, których należy unikać z powodu zmniejszenia ekspozycji na kapiwasertyb

Metabolizm głównie przez CYP3A4 i UGT2B7. In vivo słaby, zależny od czasu inhibitor CYP3A. Leki zwiększające stężenie kapiwasertybu: silne inhibitory CYP3A4 zwiększają jego stężenie, co może nasilać ryzyko toksyczności. Należy unikać jednoczesnego podania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (m.in. boceprewir, cerytynib, klarytromycyna, kobicystat, koniwaptan, ensitrelwir, idelalizyb, indynawir, itrakonazol, josamycyna, ketokonazol, lonafarnib, mibefradyl, mifepriston, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rybocyklib, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, troleandomycyna, tukatynib, worykonazol, grejpfrut i sok z grejpfruta). Gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy zmniejszyć dawkę. Itrakonazol w dawce wielokrotnej 200 mg zwiększał AUCinf i Cmax kapiwasertybu odpowiednio o 95% i 70%. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 również zwiększają stężenie kapiwasertybu z ryzykiem toksyczności; konieczne zmniejszenie dawki (m.in. aprepitant, cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, fluwoksamina, tofizopam, werapamil). Leki zmniejszające stężenie kapiwasertybu: unikać silnych induktorów CYP3A4 (karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca). Enzalutamid jako silny induktor zmniejszał AUC kapiwasertybu o ok. 40–50%. Umiarkowane induktory CYP3A4 mogą zmniejszać stężenie i skuteczność kapiwasertybu; należy ich unikać (m.in. bozentan, cenobamat, dabrafenib, elagoliks, etrawiryna, lersywiryna, lesinurad, lopinawir, lorlatynib, metamizol, mitapiwat, modafinil, nafcylina, peksydartynib, fenobarbital, ryfabutyna, semagacestat, sotorasib, telotristatu etyl, tiorydazyna). Wpływ kapiwasertybu na inne leki. Substraty CYP3A: stężenie leków eliminowanych głównie przez CYP3A może wzrastać, z ryzykiem nasilenia toksyczności zależnie od okna terapeutycznego. Kapiwasertyb zwiększał AUC midazolamu o 15–77%, co czyni go słabym inhibitorem CYP3A. Może być konieczne dostosowanie dawki substratów CYP3A o wąskim oknie terapeutycznym (m.in. karbamazepina, cyklosporyna, fentanyl, pimozyd, simwastatyna, takrolimus). Substraty CYP2D6: in vitro potencjał hamowania CYP2D6. Ostrożnie z wrażliwymi substratami CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, gdyż możliwy wzrost ich ekspozycji ogólnoustrojowej. Substraty CYP2B6: in vitro potencjał indukcji CYP2B6. Ostrożnie z wrażliwymi substratami CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. bupropion), gdyż możliwe zmniejszenie ich ekspozycji. Substraty UGT1A1: in vitro potencjał hamowania UGT1A1. Ostrożnie z wrażliwymi substratami UGT1A1 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. irynotekan), gdyż możliwy wzrost ich ekspozycji. Transportery. Może zwiększać ekspozycję na leki wrażliwe na hamowanie BCRP, OATP1B1 i (lub) OATP1B3, jeśli są metabolizowane przez CYP3A4 (np. simwastatyna), z możliwą koniecznością dostosowania dawki zależnie od okna terapeutycznego. Może zwiększać ekspozycję na leki wrażliwe na hamowanie MATE1, MATE2K i (lub) OCT2 (np. dofetylid, prokainamid), z możliwą koniecznością dostosowania dawki. Wskutek hamowania OCT2, MATE1 i MATE2K możliwe przejściowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.

Bardzo często: zakażenie układu moczowego (w tym zapalenie pęcherza moczowego); niedokrwistość; hiperglikemia (obejmująca zwiększenie stężenia glukozy we krwi, cukrzycę, cukrzycę typu 2); zmniejszone łaknienie; ból głowy; biegunka; nudności; wymioty; zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (owrzodzenie aftowe, owrzodzenie jamy ustnej); wysypka (rumieniowa, plamista, plamisto-grudkowa, grudkowa, ze świądem); świąd; zmęczenie (w tym astenia). Często: nadwrażliwość; hipokaliemia; zaburzenia smaku; zawroty głowy; omdlenia; niestrawność; suchość błony śluzowej jamy ustnej; ból brzucha; suchość skóry; rumień wielopostaciowy; ostre uszkodzenie nerek; gorączka; zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; zmniejszenie masy ciała; zwiększenie stężenia hemoglobiny glikowanej. Niezbyt często: cukrzycowa kwasica ketonowa; wykwity polekowe; zapalenie skóry; uogólnione złuszczające zapalenie skóry; toksyczne wykwity skórne. Do najczęstszych działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. należą: wysypka, biegunka, niedokrwistość, hipokaliemia, hiperglikemia oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Ciężkie działania niepożądane obejmują przede wszystkim wysypkę, biegunkę i wymioty. Hiperglikemia: dowolnego stopnia u 19,2%, a stopnia 3. lub 4. u 2,5% leczonych. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wynosi 16 dni (zakres 1–1221). Ok. połowa pacjentów z hiperglikemią wymagała leczenia antyhiperglikemicznego, w tym insuliny. Biegunka: u 72,4% leczonych, w tym stopnia 3. lub 4. u 10,4%. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia to 8 dni (zakres 1–519); u większości chorych konieczne było zastosowanie leków przeciwbiegunkowych w celu opanowania objawów. Wysypka: u 40,6% pacjentów, mediana czasu do wystąpienia 12 dni (zakres 1–1529), zdarzenia stopnia 3. lub 4. u 12,4%. Odnotowano także rumień wielopostaciowy (1,7%, z maksymalnym nasileniem stopnia 3.) oraz uogólnione złuszczające zapalenie skóry (0,6%, stopień 3.).

Brak danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się unikanie zajścia w ciążę podczas leczenia. Przed rozpoczęciem terapii konieczny ujemny test ciążowy; z rozważeniem powtarzania testu przez cały czas trwania leczenia. Skuteczna antykoncepcja podczas leczenia i przez pewien czas po jego zakończeniu: co najmniej 4 tygodnie u kobiet i 16 tygodni u mężczyzn. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy kapiwasertyb lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ekspozycję na kapiwasertyb potwierdzono u karmionych piersią młodych szczura, co może wskazywać na jego wydzielanie do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią – karmienie należy przerwać na czas leczenia. Płodność: brak danych klinicznych. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działań niepożądanych na żeńskie narządy rozrodcze, jednak wpływu na płodność samic szczura nie badano. Kapiwasertyb działał toksycznie na jądra i może zaburzać płodność mężczyzn w wieku rozrodczym.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; wynika z możliwości wystąpienia zmęczenia, zawrotów głowy oraz omdleń podczas leczenia.

Wchłanianie: szybkie, z osiągnięciem Cmax po ok. 1–2 h; średnia bezwzględna biodostępność 29%. Wpływ pokarmu klinicznie nieistotny – po posiłku bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym stosunek po posiłku/na czczo dla AUC i Cmax wyniósł odpowiednio 1,32 i 1,23, po posiłku ubogotłuszczowym, niskokalorycznym 1,14 i 1,21; jednoczesne podanie z pokarmem nie powoduje klinicznie istotnych zmian ekspozycji. Kinetyka dawki: po dawce pojedynczej 80–800 mg AUC i Cmax rosną proporcjonalnie; po dawkach wielokrotnych 80–600 mg dwa razy na dobę AUC rośnie nieco bardziej niż proporcjonalnie. W dniach bez podawania stężenia w osoczu niskie (ok. 0,5–15% Cmax w stanie stacjonarnym). Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji 2,6 l/kg po podaniu dożylnym; słabe wiązanie z białkami osocza (frakcja niezwiązana 22%), stosunek stężenia w osoczu do stężenia we krwi 0,71. Metabolizm: głównie przez CYP3A4 i UGT2B7. Główny metabolit osoczowy – glukuronid eteru (83% materiału związanego z lekiem); mniejszy metabolit utleniania 2%, kapiwasertyb 15%. Nie zidentyfikowano aktywnych metabolitów. Eliminacja: efektywny okres półtrwania po dawkach wielokrotnych 8,3 h; średni całkowity klirens z osocza 38 l/h po pojedynczej dawce dożylnej; po podaniu doustnym 60 l/h po dawce pojedynczej, zmniejszający się o 8% po wielokrotnym podaniu 400 mg dwa razy na dobę. Po doustnej dawce 400 mg średni odzysk radioaktywności: 45% z moczem i 50% z kałem; klirens nerkowy stanowi 21% klirensu całkowitego; wydalanie głównie na drodze przemian metabolicznych. Populacje szczególne: rasa, płeć i wiek nie mają istotnego wpływu na ekspozycję. Istotna statystycznie korelacja klirensu pozornego z masą ciała – przy 47 kg vs 66 kg AUC większe o 12%, jednak modyfikacja dawki wg masy ciała nie jest wymagana ze względu na niewielki wpływ. Czynność nerek: przy łagodnych zaburzeniach (klirens kreatyniny 60 do 89 ml/min) AUC i Cmax większe o 1% w porównaniu z prawidłową czynnością nerek; przy umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny 30 do 59 ml/min) większe o 16%. Brak danych dla ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek. Czynność wątroby: przy łagodnych zaburzeniach (bilirubina ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina > 1 GGN do ≤ 1,5 GGN) AUC i Cmax większe o 5% w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby; przy umiarkowanych zaburzeniach (bilirubina > 1,5 GGN do ≤ 3 GGN) AUC większe o 17%, Cmax o 13%. Dane dla umiarkowanych zaburzeń ograniczone; brak danych dla ciężkich zaburzeń czynności wątroby. Potencjał interakcyjny in vitro: hamowanie CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 i UGT1A1 oraz indukcja CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4; hamowanie transporterów BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2K. Wielokrotne podanie rabeprazolu (20 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) nie zmieniło klinicznie istotnie ekspozycji na kapiwasertyb.