Kaptopril

Inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE); zawiera grupę sulfhydrylową. Wysoce wybiórczy, konkurencyjny inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę. Mechanizm klasowy: korzystne działanie wynika głównie z hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron. Renina, endogenny enzym wytwarzany przez nerki i uwalniany do krwiobiegu, przekształca angiotensynogen w nieczynny dekapeptyd – angiotensynę I; angiotensyna I jest przekształcana przez konwertazę (peptydylodipeptydazę) do angiotensyny II. Angiotensyna II, o silnym działaniu naczynioskurczowym, odpowiada za zwężanie naczyń tętniczych i zwiększenie ciśnienia krwi oraz pobudza nadnercza do wydzielania aldosteronu. Efekty zahamowania ACE: zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu, prowadzące do osłabienia działania naczynioskurczowego i zmniejszenia wydzielania aldosteronu. Niewielki spadek wydzielania aldosteronu może dawać nieznaczne zwiększenie stężenia potasu w surowicy, z jednoczesną utratą sodu i wody. Zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego angiotensyny II na wydzielanie reniny prowadzi do wzrostu aktywności reninowej osocza. Układ kalikreina-kinina: konwertaza rozkłada również bradykininę, substancję o silnych właściwościach rozszerzających naczynia, do nieczynnych metabolitów. Zahamowanie ACE zwiększa więc aktywność układu kalikreina-kinina w osoczu i tkankach, co przyczynia się do rozszerzenia naczyń obwodowych przez aktywację układu prostaglandyn; mechanizm ten prawdopodobnie współuczestniczy w działaniu hipotensyjnym inhibitorów ACE i odpowiada za niektóre działania niepożądane. Hemodynamika: wyraźne zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego, bez istotnych klinicznie zmian przepływu osocza przez nerki i wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Obniżenie ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej, bez wpływu na częstość akcji serca oraz na zatrzymanie wody i sodu. Działanie obniżające ciśnienie kaptoprylu i tiazydowych leków moczopędnych sumuje się. W niewydolności serca: zmniejsza obwodowy opór naczyniowy i zwiększa pojemność żylną, co powoduje zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego (zmniejszenie ciśnienia napełniania komory); ponadto zwiększenie pojemności minutowej serca, poprawa wskaźnika sercowego i wydolności wysiłkowej. Prowadzi też do zmniejszenia przerostu lewej komory serca.

Nadciśnienie tętnicze. Przewlekła niewydolność serca z upośledzeniem czynności skurczowej komór – w skojarzeniu z lekami moczopędnymi oraz, w razie potrzeby, z glikozydami naparstnicy i beta-adrenolitykami. Zawał mięśnia sercowego: leczenie krótkotrwałe (4 tygodnie) u wszystkich pacjentów w stabilnym stanie klinicznym, rozpoczynane w ciągu 24 godzin od zawału; długotrwała profilaktyka objawowej niewydolności serca u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym, z bezobjawowym zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa ≤ 40%). Nefropatia cukrzycowa z białkomoczem w przebiegu cukrzycy typu I.

Dawkę ustala się indywidualnie wg reakcji na leczenie; maksymalna dawka dobowa wynosi 150 mg na dobę. Podanie doustne, niezależnie od posiłku – przed, podczas i po posiłku. Nadciśnienie tętnicze: dawka początkowa 25 do 50 mg na dobę, w dwóch dawkach podzielonych. Zwiększanie stopniowe, w odstępach co najmniej dwutygodniowych, do 100 mg do 150 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych, aby osiągnąć docelowe ciśnienie krwi. Możliwa monoterapia lub skojarzenie z innymi lekami przeciw nadciśnieniu, zwłaszcza z tiazydowymi lekami moczopędnymi; przy leczeniu skojarzonym z tiazydami możliwe podawanie raz na dobę. Duża aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron (hipowolemia, nadciśnienie naczyniowo-nerkowe, niewyrównana niewydolność serca): rozpoczęcie od pojedynczej dawki 6,25 mg lub 12,5 mg, pod ścisłym nadzorem lekarza; następnie 2 razy na dobę, ze stopniowym zwiększaniem do 50 mg/dobę, a w razie konieczności do 100 mg, w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. Niewydolność serca (pod ścisłym nadzorem lekarza): dawka początkowa 6,25 mg do 12,5 mg dwa lub trzy razy na dobę. Zwiększanie do dawki podtrzymującej 75–150 mg/dobę, maks. 150 mg/dobę w dawkach podzielonych, stopniowo, w odstępach co najmniej dwutygodniowych, wg reakcji i tolerancji. Zawał mięśnia sercowego – leczenie krótkotrwałe: rozpoczęcie w szpitalu jak najszybciej po wystąpieniu objawów, u pacjentów stabilnych hemodynamicznie. Dawka próbna 6,25 mg, po 2 h – 12,5 mg, po 12 h – 25 mg; przy braku niepożądanych objawów hemodynamicznych od następnego dnia 100 mg/dobę w dwóch dawkach podzielonych przez 4 tygodnie. Po zakończeniu czterotygodniowego leczenia ponowna ocena stanu przed decyzją o leczeniu pozawałowym. Zawał – leczenie długotrwałe: gdy nie rozpoczęto w ciągu pierwszych 24 godzin od ostrego zawału, rozpoczęcie między trzecią a szesnastą dobą, po wyrównaniu zaburzeń wymagających leczenia (stabilny stan hemodynamiczny i leczenie ewentualnego utrzymującego się niedokrwienia). W szpitalu, pod ścisłą kontrolą ciśnienia, do dawki 75 mg; dawka początkowa mała, zwłaszcza przy prawidłowym lub obniżonym ciśnieniu. Początkowo 6,25 mg, przez 2 doby 12,5 mg 3 razy na dobę, następnie 25 mg 3 razy na dobę przy braku niepożądanych objawów hemodynamicznych. Dawka kardioprotekcyjna w leczeniu przewlekłym 75–150 mg/dobę w dwóch lub trzech dawkach podzielonych. W razie objawowego niedociśnienia można zmniejszyć dawkę leków moczopędnych i (lub) innych leków rozszerzających naczynia, utrzymując stałą dawkę kaptoprylu. Możliwe skojarzenie z lekami trombolitycznymi, β-adrenolitycznymi i kwasem acetylosalicylowym. Nefropatia w przebiegu cukrzycy typu I: 75 do 100 mg na dobę w dawkach podzielonych; w razie potrzeby dalszego obniżenia ciśnienia można dodać inne leki przeciwnadciśnieniowe. Niewydolność nerek: ze względu na wydalanie głównie przez nerki dawkę należy zmniejszyć lub wydłużyć przerwę między dawkami. Przy koniecznym jednoczesnym stosowaniu leków moczopędnych w ciężkiej niewydolności nerek zaleca się diuretyki pętlowe (np. furosemid) zamiast tiazydów. Dawki dobowe wg klirensu kreatyniny (ml/min/1,73 m²): >40 – początkowa 25–50 mg, maks. 150 mg; 21–40 – 25 mg, maks. 100 mg; 10–20 – 12,5 mg, maks. 75 mg; <10 – 6,25 mg, maks. 37,5 mg. Osoby w podeszłym wieku (możliwe osłabienie czynności nerek): rozpoczęcie od mniejszej dawki początkowej 6,25 mg 2 razy na dobę. Dawkę ustala się wg ciśnienia, stosując najmniejszą skuteczną dawkę. Dzieci i młodzież (skuteczność i bezpieczeństwo nieocenione w pełni): stosowanie pod ścisłym nadzorem lekarza; dawka początkowa 0,3 mg/kg mc. U wymagających szczególnych środków ostrożności (dzieci z zaburzeniami czynności nerek, wcześniaki, noworodki i niemowlęta) dawka początkowa 0,15 mg/kg mc. Zwykle podawany 3 razy na dobę, z indywidualnym doborem dawki i odstępów wg reakcji.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne inhibitory ACE - obrzęk naczynioruchowy związany z wcześniejszym stosowaniem inhibitora ACE - dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy - II i III trymestr ciąży - okres karmienia piersią - skojarzenie z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek - jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan Ostrożnie: - stany z zaburzeniami gospodarki wodno-elektrolitowej: leczenie diuretykami, dieta niskosolna, dializa, biegunka lub wymioty - ciężkie nadciśnienie reninozależne - objawowa niewydolność serca, zwłaszcza przy dużych dawkach diuretyków pętlowych, hiponatremii lub zaburzeniu czynności nerek - choroba niedokrwienna serca oraz zaburzenia krążenia mózgowego - zaburzenia czynności nerek - obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki oraz nadciśnienie naczyniowo-nerkowe - hemodializa z użyciem błon o dużej przepuszczalności - zwężenie zastawki mitralnej i aortalnej oraz zwężenie drogi odpływu z lewej komory w kardiomiopatii przerostowej - wcześniejszy obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z inhibitorem ACE - jednoczesne stosowanie racekadotrylu, inhibitorów mTOR (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub wildagliptyny ze względu na ryzyko obrzęku naczynioruchowego - afereza lipoprotein LDL z użyciem siarczanu dekstranu - odczulanie jadem owadów błonkoskrzydłych - kolagenoza naczyń oraz leczenie środkami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem, szczególnie przy współistniejącym zaburzeniu czynności nerek - zabiegi chirurgiczne i znieczulenie ze środkami obniżającymi ciśnienie - stany zwiększające ryzyko hiperkaliemii: zaburzenia czynności nerek, cukrzyca, hipoaldosteronizm, suplementy potasu, leki moczopędne oszczędzające potas, heparyna, trimetoprym lub kotrimoksazol - cukrzyca leczona doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną - jednoczesne stosowanie litu - podwójna blokada układu RAA (skojarzenie z antagonistą receptora angiotensyny II lub aliskirenem) - nefropatia cukrzycowa przy jednoczesnym stosowaniu z antagonistą receptora angiotensyny II - żółtaczka lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych podczas leczenia (ryzyko postępującej martwicy wątroby) - pacjenci rasy czarnej ze względu na mniejszą skuteczność hipotensyjną

Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego: jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego; łączenie z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub wildagliptyną może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Podwójna blokada układu RAA: jednoczesne zastosowanie z antagonistą receptora angiotensyny II lub aliskirenem wiąże się z większą częstością niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) niż monoterapia. Leki i suplementy zwiększające potas: u części leczonych może wystąpić hiperkaliemia, a leki moczopędne oszczędzające potas (spironolakton, triamteren, amiloryd), suplementy potasu oraz substytuty soli kuchennej zawierające potas mogą istotnie zwiększać stężenie potasu w surowicy. Skojarzenie nie jest zalecane, a gdy jest konieczne – wymaga ostrożności i częstej kontroli potasu. Ostrożność dotyczy także trimetoprimu i kotrimoksazolu (trimetoprim z sulfametoksazolem), gdyż trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzający potas; kotrimoksazol zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Hiperkaliemia możliwa również przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny oraz heparyny – zaleca się kontrolę stężenia potasu w surowicy. Leki moczopędne (tiazydowe, pętlowe): na początku leczenia może dojść do nadmiernego spadku ciśnienia, zwłaszcza przy zaburzeniach gospodarki wodno-elektrolitowej; ryzyko zmniejsza przerwanie diuretyku, zwiększenie objętości płynów lub podaży soli oraz rozpoczęcie od małych, stopniowo zwiększanych dawek. W badaniach z hydrochlorotiazydem i furosemidem nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji. Lit: opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i nasilenie jego toksyczności. Współistniejące stosowanie tiazydów może dodatkowo zwiększać ryzyko toksyczności litu. Skojarzenie nie jest zalecane; gdy konieczne – należy często oznaczać stężenie litu. NLPZ, w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g na dobę: mogą osłabiać działanie hipotensyjne. Działanie addycyjne zwiększa stężenie potasu i może pogarszać czynność nerek (zwykle odwracalnie); rzadko ostra niewydolność nerek, szczególnie u osób w podeszłym wieku lub odwodnionych. Inne leki przeciwnadciśnieniowe i rozszerzające naczynia: mogą nasilać działanie przeciwnadciśnieniowe, a nitrogliceryna i inne azotany lub inne leki rozszerzające naczynia – dodatkowo obniżać ciśnienie. Leki przeciwcukrzycowe: jednoczesne stosowanie z insuliną lub doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi może nasilać obniżenie glikemii z ryzykiem hipoglikemii, głównie w pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego oraz u osób z zaburzeniami czynności nerek. W razie wystąpienia tej interakcji może być konieczne zmniejszenie dawki leku przeciwcukrzycowego. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, leki znieczulające ogólnie: mogą dodatkowo obniżać ciśnienie tętnicze. Możliwe niedociśnienie posturalne. Sympatykomimetyki: mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe. Allopurynol, prokainamid, cytostatyki i leki immunosupresyjne: jednoczesne stosowanie, zwłaszcza w dawce większej niż zalecana, może zwiększać ryzyko leukopenii. Możliwe bezpieczne skojarzenia: kaptopryl można stosować jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym w dawkach kardiologicznych, lekami trombolitycznymi, beta-adrenolitykami i azotanami. Wpływ na badania laboratoryjne: możliwy fałszywie dodatni wynik testu na obecność acetonu w moczu.

Krew i układ chłonny: bardzo rzadko neutropenia/agranulocytoza, pancytopenia (szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek), niedokrwistość (w tym aplastyczna i hemolityczna), małopłytkowość, powiększenie węzłów chłonnych, eozynofilia, zaburzenia autoimmunologiczne i/lub dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych. Metabolizm: rzadko anoreksja; bardzo rzadko hiperkaliemia, hipoglikemia. Psychika: często zaburzenia snu; bardzo rzadko splątanie, depresja. Układ nerwowy: często zaburzenia smaku, zawroty głowy; rzadko senność, bóle głowy, parestezje; bardzo rzadko incydenty naczyniowo-mózgowe, w tym udar, oraz omdlenie. Narząd wzroku: bardzo rzadko niewyraźne widzenie. Serce: niezbyt często tachykardia lub tachyarytmia, dławica piersiowa, kołatanie serca; bardzo rzadko zatrzymanie czynności serca, wstrząs kardiogenny. Naczynia: niezbyt często niedociśnienie tętnicze, zespół Raynauda, nagłe zaczerwienienie, bladość. Układ oddechowy: często suchy, uporczywy kaszel i duszność; bardzo rzadko skurcz oskrzeli, nieżyt błony śluzowej nosa, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych/eozynofilowe zapalenie płuc. Przewód pokarmowy: często nudności, wymioty, podrażnienie błony śluzowej żołądka, bóle brzucha, biegunka, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej; rzadko zapalenie jamy ustnej/owrzodzenia aftowe; bardzo rzadko zapalenie języka, wrzód trawienny, zapalenie trzustki. Wątroba i drogi żółciowe: bardzo rzadko zaburzenia czynności wątroby i zastój żółci (w tym żółtaczka), zapalenie wątroby w tym martwica, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny. Skóra i tkanka podskórna: często świąd z wysypką lub bez wysypki, wysypka i łysienie; niezbyt często obrzęk naczynioruchowy; bardzo rzadko pokrzywka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, nadwrażliwość na światło, erytrodermia, zmiany skórne podobne do pęcherzycy i złuszczające zapalenie skóry. Układ mięśniowo-szkieletowy: bardzo rzadko bóle mięśni, bóle stawów. Nerki i drogi moczowe: rzadko zaburzenia czynności nerek, w tym niewydolność nerek, wielomocz, skąpomocz, zwiększenie częstości oddawania moczu; bardzo rzadko zespół nerczycowy. Układ rozrodczy: bardzo rzadko impotencja, ginekomastia. Zaburzenia ogólne: niezbyt często ból w klatce piersiowej, zmęczenie, złe samopoczucie; bardzo rzadko gorączka. Badania: bardzo rzadko białkomocz, eozynofilia, zwiększenie stężenia potasu w surowicy, zmniejszenie stężenia sodu w surowicy, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny i bilirubiny w surowicy, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu, liczby leukocytów i płytek krwi, dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych, przyspieszone OB.

Nie zaleca się stosowania w I trymestrze ciąży. W II i III trymestrze przeciwwskazany. Ryzyko teratogenne po ekspozycji w I trymestrze pozostaje nierozstrzygnięte – dane epidemiologiczne nie są jednoznaczne, choć niewielkiego zwiększenia ryzyka nie można wykluczyć. U planujących ciążę, gdy kontynuacja inhibitora ACE nie jest niezbędna, wskazana zamiana na lek przeciwnadciśnieniowy o ustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. Przy planowaniu lub potwierdzeniu ciąży należy jak najszybciej wdrożyć inne leczenie. Ekspozycja w II i III trymestrze wywiera u ludzi działanie toksyczne na płód (zaburzenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości czaszki) oraz na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia). Po narażeniu od II trymestru zalecane badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki. Noworodki matek przyjmujących inhibitory ACE wymagają ścisłego monitorowania z uwagi na możliwość niedociśnienia tętniczego. Laktacja: ograniczone dane farmakokinetyczne wskazują na bardzo małe stężenia w mleku matki. Mimo że stężenia te wydają się klinicznie nieistotne, nie zaleca się stosowania podczas karmienia piersią wcześniaków oraz noworodków w pierwszych kilku tygodniach po porodzie – ze względu na przypuszczalne ryzyko działań sercowo-naczyniowych i nerkowych oraz brak wystarczającego doświadczenia klinicznego. U starszego niemowlęcia można rozważyć stosowanie u matki karmiącej, gdy leczenie jest dla niej konieczne, z obserwacją dziecka pod kątem działań niepożądanych.

Możliwe upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia, po zmianie dawkowania oraz po połączeniu z alkoholem; zależnie od indywidualnych predyspozycji pacjenta.

Wchłanianie po podaniu doustnym; czynny farmakologicznie bez potrzeby biotransformacji, średnie minimalne wchłanianie ok. 75%. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane w ciągu 60–90 minut. Pokarm zmniejsza wchłanianie o ok. 30–40%, choć może to nie być klinicznie istotne, gdyż spożycie pokarmu nie wpływa na działanie przeciwnadciśnieniowe. Wiązanie z białkami osocza ok. 25–30%. Przenika przez łożysko i występuje w mleku na poziomie ok. 1% stężenia we krwi matki; w badaniach na zwierzętach nie przenika przez barierę krew-mózg w istotnym stopniu. Eliminacja głównie nerkowa: okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 2 godzin; ponad 95% wchłoniętej dawki wydalane z moczem w ciągu 24 godzin – 40–50% w postaci niezmienionej, reszta jako nieczynne metabolity dwusiarczkowe. Usuwany podczas hemodializy. Zaburzenia czynności nerek: okres półtrwania wydłuża się w niewydolności nerek. U pacjentów dializowanych z przewlekłą niewydolnością nerek maksymalne stężenia kaptoprylu były 2,5-krotnie, a metabolitów dwusiarczkowych 4-krotnie wyższe niż przy prawidłowej czynności nerek; pozorny okres półtrwania całkowitego kaptoprylu wynosił 46 godzin wobec 2,95 godziny przy prawidłowej czynności nerek. Ryzyko kumulacji – konieczne zmniejszenie dawki i (lub) wydłużenie odstępów między dawkami. Dostosowanie dawki wg klirensu kreatyniny (CC) u dorosłych: CC 21–40 ml/min/1,73 m² – dawka początkowa 25 mg/dobę, maks. 100 mg/dobę; CC 10–20 ml/min/1,73 m² – początkowo 12,5 mg/dobę, maks. 75 mg/dobę; CC poniżej 10 ml/min/1,73 m² – początkowo 6,25 mg/dobę, maks. 37,5 mg/dobę; przy równoczesnym leczeniu moczopędnym preferowany diuretyk pętlowy zamiast tiazydu.