Karbamazepina

Pochodna dibenzazepiny; lek przeciwpadaczkowy o działaniu neurotropowym i psychotropowym. Karbamazepina jest pochodną dibenzazepiny o właściwościach przeciwpadaczkowych i psychotropowych. Mechanizm poznany tylko częściowo. Stabilizuje błony komórek nerwowych w stanie nadpobudliwości, hamuje powtarzalne wyładowania neuronów oraz zmniejsza przekaźnictwo synaptyczne bodźców pobudzających. Główny mechanizm działania przeciwpadaczkowego polega na hamowaniu zależnych od potencjału kanałów sodowych w zdepolaryzowanych neuronach poprzez warunkowaną zużyciem oraz napięciem blokadę kanałów sodowych. Za działanie przeciwpadaczkowe odpowiada głównie hamowanie uwalniania glutaminianu i stabilizacja błon neuronalnych, natomiast działanie w manii może warunkować hamowanie szybkości obrotu dopaminy i noradrenaliny.

Padaczka: napady częściowe proste i złożone; napady uogólnione toniczno-kloniczne; mieszane postaci napadów. Zarówno w nowo rozpoznanej padaczce, jak i u pacjentów niekontrolowanych lub nietolerujących dotychczasowej terapii przeciwdrgawkowej. Możliwe stosowanie w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym. Zazwyczaj nieskuteczna w napadach nieświadomości (petit mal) oraz w napadach mioklonicznych. Neuralgia: idiopatyczny nerwoból nerwu trójdzielnego oraz nerwoból nerwu trójdzielnego w przebiegu stwardnienia rozsianego (postaci typowe i nietypowe); idiopatyczny nerwoból nerwu językowo-gardłowego. Ból w przebiegu neuropatii cukrzycowej. Psychiatria: zespół maniakalny oraz zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (psychozy maniakalno-depresyjnej). Profilaktyka psychozy maniakalno-depresyjnej u pacjentów niereagujących na leczenie litem. Alkoholowy zespół abstynencyjny.

Zasady ogólne: leczenie rozpoczyna się stopniowo, od małej dawki początkowej dobranej indywidualnie zależnie od rodzaju i nasilenia choroby, następnie dawkę zwiększa się stopniowo aż do najskuteczniejszej dawki podtrzymującej. Dawkę dobową podaje się zwykle w 1 lub 2 dawkach pojedynczych. Całkowita dawka dobowa mieści się w zakresie 400–1200 mg; nie należy przekraczać 1600 mg/dobę, ponieważ większe dawki zwiększają liczbę działań niepożądanych. Dawkę terapeutyczną ustala się, zwłaszcza w leczeniu skojarzonym, na podstawie stężenia w osoczu i skuteczności; terapeutyczne stężenie mieści się w zakresie 4–12 mikrogramów/ml (17–50 mikromoli/litr). Padaczka: najlepiej stosować w monoterapii. Przy zmianie na karbamazepinę należy stopniowo zmniejszać dawkę odstawianego leku przeciwpadaczkowego. Dorośli – dawka początkowa 100–200 mg raz lub dwa razy na dobę, stopniowo zwiększana do zwykle 400 mg 2–3 razy na dobę; u niektórych pacjentów konieczne 1600 mg, a nawet 2000 mg/dobę. W postaci o przedłużonym uwalnianiu: dawka początkowa 200–400 mg/dobę, zwiększana stopniowo do dawki podtrzymującej 800–1200 mg/dobę. Dzieci (padaczka): dawka podtrzymująca 10–20 mg/kg mc./dobę, w dawkach podzielonych. Dla dzieci w wieku 4 lat i młodszych dostępna zawiesina doustna; zalecana dawka początkowa 20–60 mg/dobę, zwiększana o 20–60 mg co drugi dzień. Powyżej 4. roku życia leczenie można rozpocząć od 100 mg/dobę, zwiększając o 100 mg w odstępach tygodniowych. Orientacyjne dawki podtrzymujące zależnie od wieku: do 1. roku życia 100–200 mg/dobę; 1–5 lat 200–400 mg/dobę; 6–10 lat 400–600 mg/dobę; 11–15 lat 600–1000 mg/dobę; powyżej 15 lat 800–1200 mg/dobę. Dawki maksymalne: do 6 lat 35 mg/kg mc./dobę; 6–15 lat 1000 mg/dobę; powyżej 15 lat 1200 mg/dobę. Nie zaleca się tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci poniżej 6 lat ze względu na brak doświadczenia. Zespół maniakalny i profilaktyka nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej: zakres 400–1600 mg/dobę, zwykle 400–600 mg/dobę w 2–3 dawkach podzielonych. W ostrych stanach maniakalnych dawki zwiększa się dość szybko, natomiast w profilaktyce zaburzeń dwubiegunowych zaleca się wolniejsze zwiększanie w celu lepszej tolerancji. W postaci o przedłużonym uwalnianiu (profilaktyka psychoz maniakalno-depresyjnych u pacjentów niereagujących na lit): dawka początkowa, zwykle wystarczająca też jako podtrzymująca, 200–400 mg/dobę; w razie potrzeby można zwiększyć do 800 mg dwa razy na dobę. Neuralgia nerwu trójdzielnego (oraz nerwu językowo-gardłowego): dawkę początkową 200–400 mg/dobę powoli zwiększa się aż do ustąpienia bólu (zazwyczaj 200 mg 3–4 razy na dobę), następnie stopniowo zmniejsza do najmniejszej dawki podtrzymującej; dawka maksymalna 1200 mg/dobę. W niektórych przypadkach konieczne może być 1600 mg/dobę. Po ustąpieniu bólu dąży się do stopniowego zaprzestania leczenia, aż do kolejnego ataku. U pacjentów w podeszłym wieku: dawka początkowa 100 mg dwa razy na dobę, zwiększana codziennie powoli aż do ustąpienia bólu. Alkoholowy zespół abstynencyjny: przeciętnie 200 mg 3 razy na dobę; w ciężkich przypadkach w pierwszych dniach do 400 mg 3 razy na dobę. W początkowym okresie, przy nasileniu objawów, podaje się w skojarzeniu z lekami uspokajająco-nasennymi (np. klometiazol, chlordiazepoksyd). Po ustąpieniu ostrej fazy kontynuuje się w monoterapii. Leczenie należy zakończyć w ciągu 7–10 dni przez stopniowe zmniejszanie dawki. Ból w neuropatii cukrzycowej: zwykle 600 mg/dobę; w wyjątkowych przypadkach do 1200 mg/dobę. W bólu w neuropatii cukrzycowej i napadach niepadaczkowych w stwardnieniu rozsianym obowiązują takie same zasady jak w leczeniu nerwobólu. Pacjenci w podeszłym wieku i wrażliwi: dawka początkowa 200 mg rano lub wieczorem. U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub więcej), z powodu interakcji i odmiennej farmakokinetyki, dawki należy dobierać szczególnie ostrożnie. U pacjentów z ciężkimi chorobami układu krążenia, wątroby i nerek oraz u osób w podeszłym wieku wskazane jest stosowanie mniejszej dawki. Sposób podawania: tabletki o przedłużonym uwalnianiu połyka się w całości, nie żując ani nie krusząc, podczas lub po posiłku, popijając płynem. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu są podzielne; można je rozpuścić w wodzie, gdyż zachowują wtedy właściwości przedłużonego uwalniania w zawiesinie. Zawiesinę doustną można przyjmować w trakcie, po lub między posiłkami; przed użyciem należy wstrząsnąć. Ta sama dawka w postaci zawiesiny powoduje większe stężenia maksymalne w surowicy niż w postaci tabletki, dlatego leczenie zaczyna się od małych dawek, powoli je zwiększając. Przy zamianie tabletek na zawiesinę podaje się tę samą ilość dobową (w mg), lecz w mniejszych dawkach jednorazowych i częściej, np. zawiesinę trzy razy na dobę zamiast tabletek dwa razy na dobę. W niektórych przypadkach szczególnie skuteczne bywa podzielenie dawki dobowej na 4–5 dawek pojedynczych; wtedy korzystniejsze niż postacie o przedłużonym uwalnianiu są postacie o natychmiastowym uwalnianiu. Czas leczenia: zależy od wskazania i indywidualnej reakcji pacjenta. Terapia przeciwpadaczkowa jest zasadniczo długoterminowa. Zmniejszenie dawki i odstawienie rozważa się najwcześniej po dwóch–trzech latach od ustąpienia napadów, przeprowadzając je poprzez stopniowe zmniejszanie dawki w ciągu jednego–dwóch lat; u dzieci można utrzymywać stałą dawkę, zmniejszając dawkę na kilogram masy ciała w miarę przyrostu masy ciała, nie dopuszczając do pogorszenia zapisu EEG. W neuralgii: leczenie prowadzi się przez kilka tygodni dawką podtrzymującą wystarczającą do uwolnienia od bólu, ostrożnie ją zmniejszając w celu ustalenia, czy doszło do samoistnej remisji; w razie nawrotu bólu kontynuuje się pierwotną dawkę podtrzymującą. Profilaktyka faz maniakalno-depresyjnych stanowi leczenie długotrwałe. Uwaga genetyczna: przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów pochodzenia Han chińskiego lub tajskiego należy, o ile to możliwe, wykonać badanie przesiewowe w kierunku allelu HLA-B*1502, będącego silnym czynnikiem prognostycznym ryzyka ciężkiego zespołu Stevensa-Johnsona związanego z karbamazepiną.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na leki o zbliżonej strukturze, np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne - blok przedsionkowo-komorowy - uszkodzenie lub zahamowanie czynności szpiku kostnego, także w wywiadzie - porfiria wątrobowa (m.in. porfiria ostra przerywana, mieszana, skórna późna), również w wywiadzie - jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy - noworodki poniżej 4. tygodnia życia (urodzone o czasie) lub poniżej 44 tygodni od ostatniej miesiączki u wcześniaków - stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, o ile korzyść nie przewyższa ryzyka po rozważeniu innych metod leczenia - napady nieświadomości oraz mieszane postacie padaczki obejmujące te napady Ostrożnie: - choroby hematologiczne oraz reakcje hematologiczne na inne leki w wywiadzie - zaburzenia metabolizmu sodu - zaburzenia czynności serca, wątroby lub nerek, także w wywiadzie - wcześniejsze przerwanie leczenia karbamazepiną - dystrofia miotoniczna z uwagi na częste zaburzenia przewodzenia w sercu - nosicielstwo allelu HLA-A*3101 u osób pochodzenia europejskiego i Japończyków (zwiększone ryzyko reakcji skórnych, w tym SJS, TEN, DRESS, AGEP) - nosicielstwo allelu HLA-B*1502 u Chińczyków Han, Tajlandczyków i innych populacji azjatyckich (zaleca się badanie i unikanie leczenia przy dodatnim wyniku) - wcześniejsza nadwrażliwość na karbamazepinę wiąże się z ryzykiem reakcji krzyżowej na okskarbazepinę (ok. 25–30%) - możliwa nadwrażliwość krzyżowa z aromatycznymi lekami przeciwpadaczkowymi (fenytoina, prymidon, fenobarbital) - ryzyko hiponatremii, zwłaszcza przy istniejącej chorobie nerek z małym stężeniem sodu lub jednoczesnym stosowaniu leków moczopędnych i leków zaburzających wydzielanie ADH - niedoczynność tarczycy (indukcja enzymatyczna zmniejsza stężenie hormonów tarczycy) - jaskra i zatrzymanie moczu z uwagi na słabe działanie przeciwcholinergiczne - możliwość uczynnienia utajonej psychozy oraz stanów splątania lub pobudzenia, szczególnie u osób w podeszłym wieku - ryzyko myśli i zachowań samobójczych - pacjenci w podeszłym wieku - możliwość uczulenia na światło i konieczność ochrony przed silnym światłem słonecznym - ryzyko upadków z powodu ataksji, zawrotów głowy, senności, niedociśnienia, splątania i sedacji - konieczność stopniowego odstawiania z powodu ryzyka napadu drgawkowego po nagłym przerwaniu - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy - dziedziczna nietolerancja fruktozy

Interakcje z inhibitorami MAO: skojarzenie karbamazepiny z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) jest przeciwwskazane; przed jej podaniem należy odstawić inhibitory MAO na co najmniej 2 tygodnie lub dłużej, jeśli pozwala na to sytuacja kliniczna. Karbamazepina jako induktor enzymatyczny: jest silnym induktorem CYP3A4 oraz innych układów enzymatycznych wątroby I i II fazy, przez co może zmniejszać stężenia w osoczu innych jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych głównie przez CYP3A4, przyspieszając ich metabolizm. Może to ograniczać, a nawet znosić działanie tych leków. Leki, których stężenie/skuteczność karbamazepina może zmniejszać (może wymagać dostosowania dawki): leki przeciwbólowe i przeciwzapalne – buprenorfina, metadon, paracetamol (długotrwałe podawanie karbamazepiny i paracetamolu może wiązać się z hepatotoksycznością), fenazon, tramadol; antybiotyki – doksycyklina, ryfabutyna; doustne leki przeciwzakrzepowe – warfaryna, fenprokumon, dikumarol, acenokumarol; leki przeciwdepresyjne – bupropion, citalopram, mianseryna, sertralina, nefazodon, trazodon oraz trójpierścieniowe (imipramina, amitryptylina, nortryptylina, klomipramina); lek przeciwwymiotny aprepitant; inne leki przeciwpadaczkowe – klobazam, klonazepam, etosuksymid, felbamat, lamotrygina, eslikarbazepina, okskarbazepina, prymidon, tiagabina, topiramat, kwas walproinowy, zonisamid. Ponadto: leki przeciwgrzybicze – itrakonazol, worykonazol (u pacjentów nimi leczonych może być zalecony alternatywny lek przeciwdrgawkowy); leki przeciw robakom – prazykwantel, albendazol; leki przeciwnowotworowe – imatynib, cyklofosfamid, lapatynib, temsyrolimus; leki przeciwpsychotyczne – klozapina, haloperydol, bromperydol, olanzapina, kwetiapina, rysperydon, zyprazydon, arypiprazol, paliperydon; inhibitory proteazy HIV – indynawir, rytonawir, sakwinawir; anksjolityki – alprazolam, midazolam; teofilina; hormonalne środki antykoncepcyjne (należy rozważyć inne metody antykoncepcji); leki sercowo-naczyniowe – antagoniści wapnia z grupy dihydropirydyn (np. felodypina), digoksyna, simwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna, ceriwastatyna, iwabradyna; kortykosteroidy (prednizolon, deksametazon); tadalafil; leki immunosupresyjne – cyklosporyna, ewerolimus, takrolimus, syrolimus; lewotyroksyna; produkty zawierające estrogeny i (lub) progesteron. Doustne środki antykoncepcyjne: poza zmniejszeniem skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych może wystąpić nagłe krwawienie międzymiesiączkowe, dlatego zaleca się stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji. Bezpośrednio działające doustne leki przeciwzakrzepowe (DOAC): jednoczesne stosowanie z rywaroksabanem, dabigatranem, apiksabanem lub edoksabanem może obniżać stężenie tych leków w osoczu i powodować ryzyko zakrzepicy; jeśli takie skojarzenie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie oznak i objawów zakrzepicy. Fenytoina i mefenytoina: karbamazepina może zarówno zwiększać, jak i zmniejszać stężenie fenytoiny w osoczu, co w wyjątkowych przypadkach może prowadzić do stanów splątania, a nawet śpiączki. W celu uniknięcia zatrucia fenytoiną oraz subterapeutycznych stężeń karbamazepiny zaleca się dostosować stężenie fenytoiny w surowicy do 13 mikrogramów/mL przed włączeniem karbamazepiny. Istnieją rzadkie doniesienia o zwiększeniu stężenia mefenytoiny w osoczu. Bupropion i zotepina: karbamazepina może zmniejszać stężenie bupropionu w osoczu i zwiększać stężenie metabolitu hydroksybupropionu, obniżając skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo bupropionu. Może też przyspieszać metabolizm zotepiny. Substancje zmniejszające stężenie karbamazepiny (indukcja CYP3A4): jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może przyspieszyć metabolizm karbamazepiny, prowadząc do zmniejszenia jej stężenia i efektu terapeutycznego, a przerwanie stosowania induktora CYP3A4 może spowolnić ten metabolizm i zwiększyć stężenie karbamazepiny. Do substancji obniżających jej stężenie należą: leki przeciwpadaczkowe – felbamat, metsuksymid, okskarbazepina, fenobarbital, fensuksymid, fenytoina i fosfenytoina, prymidon oraz – mimo częściowo sprzecznych danych – być może klonazepam; leki przeciwnowotworowe – cisplatyna, doksorubicyna; ryfampicyna; teofilina, aminofilina; izotretynoina; preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego. Wpływ na czynny metabolit 10,11-epoksyd: kwas walproinowy i prymidon mogą zwiększać stężenie w osoczu farmakologicznie czynnego metabolitu 10,11-epoksydu karbamazepiny. Podanie felbamatu może zmniejszać stężenie karbamazepiny i zwiększać stężenie jej 10,11-epoksydu, jednocześnie zmniejszając stężenie felbamatu. Enzymem odpowiedzialnym za powstawanie pochodnej 10,11-trans-diolowej z 10,11-epoksydu jest ludzka mikrosomalna hydrolaza epoksydowa, a jednoczesne podawanie jej inhibitorów może zwiększać stężenie 10,11-epoksydu w osoczu. Podwyższone stężenie 10,11-epoksydu może wywoływać działania niepożądane (zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z prymidonem, progabidem, kwasem walproinowym, walnoktamidem, walpromidem, brywaracetamem, a także loksapiną i kwetiapiną należy dostosować dawkę i (lub) monitorować stężenia. Ze względu na wzajemne oddziaływania, zwłaszcza przy jednoczesnym podawaniu kilku leków przeciwpadaczkowych, zaleca się monitorowanie stężenia karbamazepiny w osoczu i w razie potrzeby dostosowanie dawki. Substancje zwiększające stężenie karbamazepiny (hamowanie CYP3A4): jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 może zwiększać stężenie karbamazepiny w osoczu, wywołując działania niepożądane. Zwiększenie stężenia (z ryzykiem zawrotów głowy, senności, ataksji, podwójnego widzenia) może wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu z: dekstropropoksyfenem i ibuprofenem; danazolem; antybiotykami makrolidowymi (erytromycyna, troleandomycyna, jozamycyna, klarytromycyna) i cyprofloksacyną; lekami przeciwdepresyjnymi (dezypramina, fluoksetyna, fluwoksamina, nefazodon, paroksetyna, trazodon, wiloksazyna); styrypentolem i wigabatryną; azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, worykonazol; u leczonych worykonazolem lub itrakonazolem może być zalecony alternatywny lek przeciwdrgawkowy); terfenadyną; olanzapiną; izoniazydem; inhibitorami proteazy HIV (rytonawir); acetazolamidem; diltiazemem i werapamilem; oksybutyniną i dantrolenem; tyklopidyną; a także z sokiem grejpfrutowym i nikotynamidem w dużych ilościach. Wśród leków przeciwhistaminowych wymienia się także loratadynę. Lewetyracetam i izoniazyd: jednoczesne stosowanie karbamazepiny i lewetyracetamu zwiększa jej toksyczne działanie. Jednoczesne stosowanie z izoniazydem zwiększa jego toksyczne działanie na wątrobę. Lit, metoklopramid i neuroleptyki: równoczesne podawanie karbamazepiny z solami litu lub metoklopramidem oraz z neuroleptykami (np. haloperydolem, tiorydazyną) może nasilać niepożądane objawy neurologiczne (w przypadku neuroleptyków nawet przy terapeutycznych stężeniach w osoczu). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi karbamazepina może zmniejszać ich stężenie w osoczu i powodować pogorszenie obrazu klinicznego, co może wymagać dostosowania dawki neuroleptyku. Skojarzenie litu i karbamazepiny może szczególnie nasilać działanie neurotoksyczne obu substancji, nawet gdy stężenie litu mieści się w zakresie terapeutycznym, dlatego konieczne jest uważne monitorowanie stężeń obu leków we krwi. Wcześniejsze leczenie lekami przeciwpsychotycznymi powinno zakończyć się ponad 8 tygodni przed rozpoczęciem podawania karbamazepiny i nie powinno odbywać się jednocześnie z nią. Objawami neurotoksycznymi wymagającymi obserwacji są: niepewny chód, ataksja, poziomy oczopląs, wzmożone odruchy mięśniowe i drżenia pęczkowe. W piśmiennictwie donoszono, że przy wcześniejszym leczeniu neuroleptykami dodatkowe przyjmowanie karbamazepiny zwiększa ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego lub zespołu Stevensa-Johnsona. Leki moczopędne: równoczesne stosowanie karbamazepiny z niektórymi lekami moczopędnymi (hydrochlorotiazyd, furosemid) może powodować objawową hiponatremię. Leki zwiotczające mięśnie: karbamazepina może antagonizować działanie niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie (np. pankuronium); w razie potrzeby należy stosować je w większych dawkach i obserwować pacjenta pod kątem szybszego niż zwykle ustąpienia blokady nerwowo-mięśniowej. Izotretynoina i paracetamol: przy jednoczesnym podawaniu izotretynoiny i karbamazepiny należy monitorować stężenie karbamazepiny w osoczu. Jednoczesne podawanie karbamazepiny z paracetamolem może zmniejszać biodostępność paracetamolu. Hormony tarczycy: karbamazepina wydaje się zwiększać eliminację hormonów tarczycy i zapotrzebowanie na nie u pacjentów z niedoczynnością tarczycy, dlatego u osób otrzymujących terapię zastępczą należy oznaczać parametry czynności tarczycy na początku i na końcu leczenia oraz w razie potrzeby dostosować dawkę. Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny: jednoczesne podawanie leków przeciwdepresyjnych z grupy SSRI (np. fluoksetyny) może prowadzić do toksycznego zespołu serotoninowego. Nefazodon: nie zaleca się skojarzenia z nefazodonem, ponieważ karbamazepina może znacznie zmniejszać jego stężenie w osoczu, aż do utraty skuteczności; jednocześnie stężenie karbamazepiny wzrasta, a stężenie jej czynnego metabolitu 10,11-epoksydu maleje. Zaburzenia przewodzenia w sercu: jednoczesne stosowanie karbamazepiny z lekami przeciwarytmicznymi, cyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi lub erytromycyną zwiększa ryzyko zaburzeń przewodzenia w sercu. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: z powodu interferencji karbamazepina może dawać fałszywie dodatnie wyniki oznaczania stężenia perfenazyny metodą HPLC. Karbamazepina i jej metabolit 10,11-epoksyd mogą powodować fałszywie dodatnie wyniki oznaczania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych metodą immunologicznej polaryzacji fluorescencyjnej.

Na początku terapii, zwłaszcza przy zbyt dużej dawce początkowej oraz u osób w podeszłym wieku, bardzo często lub często pojawiają się objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (bóle i zawroty głowy, niezborność ruchowa, senność, znużenie, podwójne widzenie), zaburzenia żołądka i jelit (nudności i wymioty) oraz alergiczne odczyny skórne. Działania niepożądane związane z wielkością dawki zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni, samoistnie lub po przejściowym zmniejszeniu dawki; objawy ze strony OUN mogą być następstwem względnego przedawkowania albo znacznych zmian stężenia leku w osoczu. Występowanie działań niepożądanych jest większe w przypadku leczenia skojarzonego niż monoterapii. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często leukopenia; często trombocytopenia, eozynofilia; rzadko leukocytoza, limfadenopatia; bardzo rzadko agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, aplazja linii czerwonokrwinkowej szpiku, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, retykulocytoza, niedokrwistość hemolityczna. Z częstością nieznaną niewydolność szpiku kostnego. Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko opóźniona nadwrażliwość wielonarządowa przebiegająca z gorączką, wysypkami, zapaleniem naczyń, limfadenopatią, chłoniakiem rzekomym, bólem stawów, leukopenią, eozynofilią, powiększeniem wątroby i śledziony oraz nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych wątroby, z możliwym zajęciem także innych narządów (np. płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego, okrężnicy); bardzo rzadko reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, niedobór gammaglobulin we krwi. Z częstością nieznaną opisano wysypkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Zaburzenia endokrynologiczne: często obrzęk, zatrzymanie płynów, zwiększenie masy ciała, hiponatremia i zmniejszona osmolarność krwi w następstwie efektu przypominającego działanie hormonu antydiuretycznego (ADH), w rzadkich przypadkach prowadzące do zatrucia wodnego z towarzyszącą śpiączką, wymiotami, bólami głowy, splątaniem i zaburzeniami neurologicznymi; bardzo rzadko mlekotok, ginekomastia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: rzadko niedobór kwasu foliowego, zmniejszony apetyt; bardzo rzadko porfiria ostra (przerywana i mieszana) oraz porfiria nieostra (porfiria skórna późna); z częstością nieznaną hiperamonemia. Zaburzenia psychiczne: rzadko omamy (wzrokowe lub słuchowe), depresja, agresja, niepokój, pobudzenie, stany splątania; bardzo rzadko aktywacja psychozy. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ataksja, zawroty głowy, senność; często podwójne widzenie, bóle głowy; niezbyt często nietypowe ruchy mimowolne (np. drżenie, asteryksja, dystonia, tiki), oczopląs; rzadko dyskineza, zaburzenia ruchów oczu, zaburzenia wymowy (dyzartria, niewyraźna mowa), choreoatetoza, neuropatia obwodowa, parestezje, niedowład; bardzo rzadko złośliwy zespół neuroleptyczny, jałowe zapalenie opon mózgowych z miokloniami i eozynofilią obwodową, zaburzenia smaku. Z częstością nieznaną uspokojenie polekowe, zaburzenia pamięci. Zaburzenia oka: często zaburzenia akomodacji (np. nieostre widzenie); bardzo rzadko zmętnienie soczewki, zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika: bardzo rzadko zaburzenia słuchu, np. szumy uszne, przeczulica słuchowa, niedosłuch, zmiana odczuwania wysokości tonów. Zaburzenia serca: rzadko zaburzenia przewodzenia serca; bardzo rzadko zaburzenia rytmu, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, rzadkoskurcz, zastoinowa niewydolność serca, nasilenie objawów choroby wieńcowej. Zaburzenia naczyniowe: rzadko nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie tętnicze; bardzo rzadko zapaść naczyniowa, zator (np. zator tętnicy płucnej), zakrzepowe zapalenie żył. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo rzadko nadwrażliwość płucna charakteryzująca się m.in. gorączką, dusznością, zapaleniem płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często wymioty, nudności; często suchość jamy ustnej; niezbyt często biegunka, zaparcie; rzadko ból brzucha; bardzo rzadko zapalenie trzustki, zapalenie języka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; z częstością nieznaną zapalenie jelita grubego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: rzadko cholestatyczne, miąższowe (wątrobowokomórkowe) lub mieszane postaci zapalenia wątroby, żółtaczka; bardzo rzadko niewydolność wątroby, ziarniniakowe zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często pokrzywka, która może być znacznie nasilona, alergiczne zapalenie skóry; niezbyt często złuszczające zapalenie skóry; rzadko toczeń rumieniowaty układowy, świąd; bardzo rzadko zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, nadwrażliwość na światło, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, zaburzenia pigmentacji skóry, plamica, trądzik, nadmierne pocenie się, łysienie, hirsutyzm. Z częstością nieznaną ostra uogólniona krostkowica (AGEP), rogowacenie liszajowate, rozmiękanie paznokci. Ryzyko ciężkich reakcji skórnych, takich jak SJS, TEN, DRESS, AGEP oraz wysypka grudkowo-plamista, wykazuje związek z markerami genetycznymi – u pacjentów pochodzenia japońskiego i europejskiego reakcje odnotowano u nosicieli allelu HLA-A*3101, a allel HLA-B*1502 wykazuje silny związek z SJS i TEN u osób pochodzenia chińskiego (grupa Han), tajskiego oraz z innych krajów azjatyckich. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: rzadko osłabienie mięśni; bardzo rzadko zaburzenia metabolizmu kości (zmniejszenie stężenia wapnia i 25-hydroksycholekalcyferolu w surowicy) prowadzące do demineralizacji kości/osteoporozy, bóle stawów, ból mięśniowy, kurcze mięśni; z częstością nieznaną złamania oraz zmniejszenie gęstości kości. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: bardzo rzadko zaburzenia czynności nerek (np. białkomocz, krwiomocz, skąpomocz i zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi/azotemia), zatrzymanie moczu, częste oddawanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: bardzo rzadko zaburzenia seksualne/zaburzenia erekcji, zaburzenia spermatogenezy (ze zmniejszoną ilością nasienia i (lub) ruchliwością plemników). Zaburzenia ogólne: bardzo często zmęczenie. Badania diagnostyczne: bardzo często zwiększenie stężenia gamma-glutamylotransferazy (z powodu indukcji enzymów wątrobowych), zazwyczaj bez znaczenia klinicznego; często zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej; niezbyt często zwiększenie stężenia aminotransferaz; bardzo rzadko zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, zwiększenie stężenia cholesterolu, lipoprotein o wysokiej gęstości i triglicerydów we krwi, nieprawidłowe wyniki czynności tarczycy (zmniejszenie stężenia L-tyroksyny oraz zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę, zwykle bez objawów klinicznych) oraz zwiększenie stężenia prolaktyny we krwi. Do zakażeń i zarażeń pasożytniczych o częstości nieznanej należy reaktywacja zakażenia człowieka herpeswirusem 6. Wśród urazów o częstości nieznanej opisano upadki, które towarzyszą wywołanej przez lek ataksji, zawrotom głowy, senności, niedociśnieniu, zaburzeniom świadomości i sedacji. W kontekście przedawkowania: objawy dotyczą głównie OUN i mogą prowadzić do stuporu, śpiączki, drgawek, depresji oddechowej oraz zgonu. W rzadkich przypadkach opisano także nasilenie napadów u pacjentów z padaczką o typie mieszanym.

Karbamazepina przenika przez łożysko; narażenie prenatalne może zwiększać ryzyko wad wrodzonych i innych niekorzystnych oddziaływań na rozwój. Ekspozycja w okresie ciąży wiąże się z 2–3-krotnie większą częstością poważnych wad rozwojowych niż w populacji ogólnej (2–3%). Zgłaszane wady: wady cewy nerwowej (rozszczep kręgosłupa), wady twarzoczaszki (rozszczep wargi lub podniebienia), wady układu krążenia, spodziectwo, hipoplazja palców, mikrocefalia i inne nieprawidłowości różnych układów. Wg amerykańskiego rejestru ciąż ciężkie wady wrodzone rozpoznane w ciągu 12 tygodni od porodu występują u 3,0% (95% CI 2,1–4,2%) dzieci matek narażonych na karbamazepinę w monoterapii w I trymestrze wobec 1,1% (95% CI 0,35–2,5%) dzieci kobiet nieprzyjmujących leków przeciwpadaczkowych (ryzyko względne 2,7; 95% CI 1,1–7,0). Dane z badania rejestrowego w krajach skandynawskich sugerują zwiększone ryzyko urodzenia dziecka za małego w stosunku do wieku ciążowego (SGA, masa urodzeniowa poniżej 10. centyla) – 12,8% u dzieci kobiet z padaczką otrzymujących karbamazepinę wobec 10,9% u nieotrzymujących leku przeciwdrgawkowego. U dzieci matek chorych na padaczkę leczonych karbamazepiną w monoterapii lub w skojarzeniu zgłaszano zaburzenia neurorozwojowe; wyniki badań są sprzeczne i ryzyka nie można wykluczyć. Ryzyko wad rozwojowych może zależeć od dawki. Istnieją dowody na zależność ryzyka wad wrodzonych od dawki. Nie należy stosować w ciąży, chyba że po starannym rozważeniu alternatywnych metod leczenia uzna się, że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko; kobietę należy w pełni poinformować o ryzyku i powinna je zrozumieć. Ciężarne z padaczką należy leczyć ze szczególną ostrożnością; przy zajściu w ciążę, planowaniu ciąży lub konieczności rozpoczęcia leczenia u ciężarnej należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia, zwłaszcza w I trymestrze. Jeśli nie da się wybrać odpowiedniej alternatywy i kontynuuje się leczenie, należy stosować monoterapię i najmniejszą skuteczną dawkę oraz kontrolować stężenie w osoczu. Stężenie można utrzymywać w dolnej części zakresu terapeutycznego 4–12 mikrogramów/mL, pod warunkiem kontroli napadów. U kobiet w wieku rozrodczym preferowana jest monoterapia, gdyż częstość wad u dzieci matek leczonych wieloma lekami jest większa; ryzyko przy terapii wielolekowej zależy od stosowanych leków i może być większe w skojarzeniu z walproinianem. Karbamazepina zmniejsza stężenie folianów w surowicy, co może przyczyniać się do zwiększonej częstości wad wrodzonych; przed zajściem w ciążę i w jej trakcie zaleca się podawanie kwasu foliowego. W celu zapobiegania powikłaniom krwotocznym u dziecka zaleca się podawanie witaminy K1 matce w ostatnich tygodniach ciąży oraz noworodkowi. U noworodków matek stosujących karbamazepinę w skojarzeniu z innym lekiem przeciwpadaczkowym odnotowano przypadki napadów drgawkowych i (lub) depresji oddechowej, a także wymiotów, biegunki i (lub) zmniejszonego przyjmowania pokarmu; reakcje te mogą wskazywać na zespół odstawienia. Kobiety w wieku rozrodczym: nie należy stosować, chyba że korzyści przewyższają ryzyko; kobietę należy poinformować o ryzyku uszkodzenia płodu i znaczeniu planowania ciąży; przed rozpoczęciem leczenia rozważyć wykonanie testu ciążowego. Konieczna skuteczna antykoncepcja podczas leczenia i przez dwa tygodnie po jego zakończeniu; z powodu indukcji enzymatycznej może wystąpić nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego należy poinformować o innych metodach. Karbamazepina może znieść działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen i (lub) progesteron. Należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę (np. wkładkę wewnątrzmaciczną) lub dwie uzupełniające się metody, w tym metodę mechaniczną. Planując ciążę należy dążyć do zmiany leczenia na alternatywne przed poczęciem i odstawieniem antykoncepcji; po zajściu w ciążę skierować do specjalisty w celu ponownej oceny leczenia. Laktacja: ograniczone – karbamazepina i jej aktywny metabolit przenikają do mleka (stosunek mleko/osocze 0,24–0,69). Należy rozważyć korzyści z karmienia wobec niewielkiego ryzyka działań niepożądanych u dziecka; karmienie jest możliwe pod warunkiem obserwacji dziecka pod kątem działań niepożądanych (zmniejszenie przyrostu masy ciała, senność, alergiczne reakcje skórne). W razie wystąpienia takich objawów należy zaprzestać karmienia. U noworodków narażonych prenatalnie lub podczas karmienia zgłoszono kilka przypadków cholestatycznego zapalenia wątroby, dlatego dzieci karmione piersią należy obserwować w kierunku działań niepożądanych ze strony wątroby i dróg żółciowych. Donoszono o żółtaczce u noworodków narażonych na karbamazepinę w okresie przedporodowym i (lub) podczas karmienia piersią. Płodność: odnotowano pojedyncze przypadki zaburzeń czynności seksualnych (impotencja, zmniejszone libido) oraz bardzo rzadko zmniejszenie płodności u mężczyzn i (lub) nieprawidłową spermatogenezę.

Zdolność reagowania może być upośledzona zarówno przez same napady, jak i przez działania niepożądane: zawroty głowy, senność, ataksję, podwójne widzenie, zaburzoną akomodację oraz niewyraźne widzenie, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia lub podczas ustalania dawkowania. Ryzyko rośnie także w przypadku stosowania większych dawek i (lub) podczas przyjmowania innych leków, które również wpływają na ośrodkowy układ nerwowy; w efekcie ograniczona może być zdolność do aktywnego uczestniczenia w ruchu drogowym lub obsługiwania maszyn lub pracy bez bezpiecznego oparcia. Wpływ ten dotyczy w szczególności stosowania w połączeniu z alkoholem. Zalecana szczególna ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych.

Wchłania się stosunkowo powoli i prawie całkowicie; okres półtrwania w fazie wchłaniania średnio 8,5 h, z dużą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą (ok. 1,72–12 h). Biodostępność 85–100%. Maksymalne stężenie w osoczu u dorosłych po 4–16 h (bardzo rzadko po 35 h), u dzieci po ok. 4–6 h; stężenia nie wykazują zależności liniowej od dawki, po większych dawkach krzywa spłaszcza się. Po tabletkach o przedłużonym uwalnianiu stężenia w osoczu są mniejsze. Po zawiesinie doustnej średnie maksymalne stężenie osiągane w ciągu 2 h. Stan stacjonarny po 2–8 dniach, bez ścisłego związku między dawką a stężeniem w osoczu; pokarm nie wpływa istotnie na szybkość i stopień wchłaniania. Dystrybucja: objętość dystrybucji 0,8–1,9 l/kg m.c. Wiązanie z białkami osocza 70–80%; frakcja niezwiązana stała przy stężeniach do 50 µg/ml. Aktywny metabolit 10,11-epoksyd wiąże się z białkami w 48–53% (ok. 0,74 l/kg m.c.). Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi 33% stężenia w osoczu; stężenie w ślinie odpowiada frakcji niezwiązanej (ok. 20–30% stężenia w osoczu). Przenika przez łożysko i do mleka matki (stężenie ok. 58% stężenia w osoczu). Metabolizm: metabolizowana w wątrobie, głównie na drodze biotransformacji do epoksydu, z powstaniem pochodnej 10,11-trans-diolowej i jej glukuronidu. Głównym izoenzymem odpowiedzialnym za powstawanie 10,11-epoksydu z karbamazepiny jest CYP3A4, a za jego przekształcenie w pochodną 10,11-trans-diolową ludzka mikrosomalna hydrolaza epoksydowa. W metabolizmie uczestniczą izoenzymy CYP3A4 i CYP2C8. Inne szlaki prowadzą do związków monohydroksylowanych oraz N-glukuronidu wytwarzanego przez UGT2B7. Zidentyfikowano 7 metabolitów w moczu; największą część stanowi nieaktywny trans-10,11-dihydroksy-10,11-dihydrokarbamazepina, natomiast 10,11-epoksyd (ok. 0,1–2%) wykazuje działanie przeciwdrgawkowe. Indukuje własny metabolizm, wskutek czego okres półtrwania w osoczu może ulec znacznemu skróceniu po dawkach powtarzanych. Eliminacja: po pojedynczej dawce okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 36 h (zakres 18–65 h). Podczas długotrwałego leczenia skraca się o ok. 50% (10–20 h) z powodu indukcji enzymatycznej; krótszy (średnio 6–10 h) w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi niż w monoterapii (11–13 h), krótszy u dzieci niż u dorosłych, dłuższy u noworodków niż u niemowląt. Średni okres półtrwania metabolitu 10,11-epoksydu wynosi ok. 6 h po jednorazowym podaniu samego epoksydu. Klirens osoczowy u osób zdrowych ok. 19,8 ± 2,7 ml/h/kg m.c., w monoterapii ok. 54,6 ± 6,7 ml/h/kg m.c., w terapii skojarzonej ok. 113,3 ± 33,4 ml/h/kg m.c. Po pojedynczej dawce doustnej 400 mg 72% wydalane z moczem i 28% z kałem, częściowo w postaci niezmienionej; ok. 2–3% dawki w moczu w postaci niezmienionej. W moczu ok. 1% w postaci czynnego metabolitu 10,11-epoksydu. Usuwalność pozaustrojowa: ze względu na silne wiązanie z białkami skuteczna okazała się ciągła żylno-żylna hemodializa wzbogacona albuminą, zastosowana u 10-letniego dziecka po zatruciu; hemodializa lub hemoperfuzja mogą być wskazane u pacjentów z niestabilnym stanem kardiologicznym lub ze stanem padaczkowym z niedrożnością jelit, niereagujących na leczenie konwencjonalne. Szczególne grupy: u dzieci, z powodu zwiększonej eliminacji, do utrzymania stężenia terapeutycznego mogą być konieczne większe dawki (w mg/kg m.c.) niż u dorosłych. U osób w podeszłym wieku farmakokinetyka nie ulega zmianie w porównaniu z młodymi dorosłymi. Brak danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.