Karboplatyna

Cytostatyk z grupy związków platyny (kod ATC L01XA02). Nieorganiczny kompleks metalu ciężkiego z centralnym atomem platyny; pochodna cisplatyny drugiej generacji o potwierdzonej aktywności przeciwnowotworowej. Analog cisplatyny o zbliżonym działaniu i zastosowaniach. Mechanizm: właściwości biochemiczne zbliżone do cisplatyny – tworzenie głównie wewnątrzłańcuchowych i międzyłańcuchowych wiązań poprzecznych z DNA. Wytwarzane wiązania krzyżowe między niciami DNA modyfikują jego strukturę i zaburzają syntezę DNA. Metody elucji alkalicznej i badania wiązań DNA wykazały jakościowo podobne mechanizmy działania karboplatyny i cisplatyny; podobnie jak cisplatyna indukuje zmiany w nadspiralnej konformacji DNA, zgodne z „efektem skracającym DNA”. Aktywność: działanie porównywalne do cisplatyny wobec szerokiego zakresu nowotworów, niezależnie od miejsca implantacji. Wykazane w badaniach na hodowlach ludzkich i mysich linii komórkowych.

W monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Zaawansowany rak jajnika pochodzenia nabłonkowego – leczenie pierwszego rzutu oraz leczenie drugiego rzutu, po niepowodzeniu leczenia innymi lekami. W drugim rzucie także u pacjentek, które wcześniej otrzymywały schematy zawierające cisplatynę. Drobnokomórkowy rak płuca.

Droga podania: wyłącznie dożylnie. Karboplatynę należy stosować wyłącznie dożylnie. Można podawać w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami przeciwnowotworowymi. Dorośli, prawidłowa czynność nerek: u wcześniej nieleczonych dorosłych z prawidłową czynnością nerek, tj. z klirensem kreatyniny > 60 mL/min, zalecana dawka wynosi 400 mg/m² pc., jako pojedyncza dawka podawana w krótkim wlewie dożylnym trwającym od 15 do 60 minut. Wzór Calverta (alternatywa): dawka początkowa obliczana jest z wyjściowej oceny czynności nerek i docelowego AUC: Dawka (mg) = docelowa wartość AUC (mg/ml × min) × [GFR (ml/min) + 25]; dawka obliczona wzorem Calverta podana jest w mg, a nie w mg/m² pc. Docelowe AUC: 5–7 mg/mL × min – karboplatyna w monoterapii u wcześniej nieleczonych; 4–6 mg/mL × min – karboplatyna w monoterapii u wcześniej leczonych; 4–6 mg/mL × min – karboplatyna plus cyklofosfamid u wcześniej nieleczonych. Ograniczenia wzoru Calverta: nie powinien być stosowany u pacjentów poddanych intensywnemu leczeniu wstępnemu, tzn. otrzymujących którekolwiek z: mitomycynę C, nitrozomocznik, leczenie skojarzone doksorubicyną i (lub) cyklofosfamidem i (lub) cisplatyną, leczenie skojarzone pięcioma lub więcej lekami, radioterapię ≥ 4500 radów zogniskowaną w polu 20 × 20 cm lub na więcej niż jednym polu leczenia. Odstępy i kryteria hematologiczne kolejnego kursu: leczenia nie należy powtarzać przed upływem czterech tygodni od poprzedniego kursu i (lub) zanim liczba neutrofilów wyniesie co najmniej 2000 komórek/mm³, a liczba płytek krwi co najmniej 100 000 komórek/mm³. Przerwanie leczenia: w przypadku guza nieodpowiadającego na leczenie, progresji choroby i (lub) wystąpienia nietolerowanych działań niepożądanych. Redukcja dawki wg czynników ryzyka: zaleca się zmniejszenie dawki początkowej o 20–25% u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsze leczenie powodujące mielosupresję i niski stopień sprawności (skala ECOG-Zubrod 2–4 lub Karnofsky’ego poniżej 80). Do czynników ryzyka zalicza się także radioterapię i zaawansowany wiek. Monitorowanie nadiru: w celu dostosowania dawki zaleca się określenie hematologicznego nadiru za pomocą cotygodniowych badań morfologii krwi podczas początkowych cykli leczenia. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 60 mL/min istnieje zwiększone ryzyko ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego. częstość ciężkiej leukopenii, neutropenii lub trombocytopenii utrzymuje się na poziomie 25% wg dawkowania: klirens 41–59 mL/min – 250 mg/m² pc. dożylnie (dzień 1); klirens 16–40 mL/min – 200 mg/m² pc. dożylnie; brak wystarczających danych dla klirensu 15 mL/min lub mniejszego, aby zalecić leczenie. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Zaburzenia czynności szpiku: w przypadku umiarkowanej lub nasilonej toksyczności hematologicznej należy rozważyć zredukowanie dawki o 25% lub przerwanie leczenia – zarówno w monoterapii, jak i w schematach skojarzonych. Kolejne kursy: wszystkie powyższe zalecenia odnoszą się do początkowego cyklu; kolejne dawki należy dostosować do tolerancji pacjenta i dopuszczalnego poziomu zahamowania czynności szpiku kostnego. Leczenie skojarzone: optymalne stosowanie w skojarzeniu z innymi lekami hamującymi czynność szpiku wymaga dostosowania dawki zależnie od obranych zasad i schematu leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku: u pacjentów w wieku powyżej 65 lat konieczne jest dostosowanie dawki do ogólnego stanu zdrowia i czynności nerek podczas pierwszego oraz kolejnych cykli leczenia. Dzieci i młodzież: brak wystarczających danych pozwalających na ustalenie zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży. Rozcieńczanie: rozcieńcza się 5% roztworem glukozy do infuzji do stężenia 0,4–2 mg/ml lub 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji do stężenia 2 mg/ml. Roztwór do wstrzykiwań 10 mg/ml można rozcieńczać wodą do wstrzykiwań, 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy do krótkotrwałego wlewu dożylnego o stężeniach końcowych tak niskich jak 0,5 mg/ml. Nie zaleca się rozcieńczania w 0,9% roztworze chlorku sodu w przypadku długotrwałego wlewu dożylnego. Kontakt z aluminium: do przygotowania lub podawania nie należy używać igieł i zestawów do wlewów dożylnych zawierających aluminium, które może wchodzić w kontakt z karboplatyną – aluminium reaguje z karboplatyną, powodując strącanie osadu i (lub) utratę mocy.

Bezwzględne przeciwwskazania: - przebyta ciężka reakcja alergiczna na inne związki zawierające platynę - ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), o ile korzyści z leczenia nie przewyższają ryzyka - ciężka mielosupresja - krwawiące guzy - jednoczesne stosowanie szczepionki przeciw żółtej febrze - okres ciąży - karmienie piersią Ostrożnie: - wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe (zwłaszcza cisplatyną) – nasilenie mielosupresji i trombocytopenii, konieczność zmniejszenia dawki początkowej - zaburzenia czynności nerek przed leczeniem – zwiększona nefrotoksyczność oraz silniejszy i dłuższy wpływ na układ krwiotwórczy - jednoczesne stosowanie aminoglikozydów lub innych związków nefrotoksycznych - jednoczesne stosowanie innych leków ototoksycznych - jednoczesna chemioterapia mielosupresyjna – addytywne działanie hamujące szpik - wiek powyżej 65 lat – zwiększona częstość obwodowej neurotoksyczności - podeszły wiek – większe ryzyko ciężkiej trombocytopenii oraz częsta osłabiona czynność nerek - dzieci i młodzież – bardziej nasilona ototoksyczność i przypadki utraty słuchu o opóźnionym początku - wysokie ryzyko zespołu rozpadu guza (zwiększona proliferacja guza, duża podatność na środki cytotoksyczne) - wcześniejsze intensywne leczenie choroby, zły stan ogólny - stosowanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów z obniżoną odpornością

Leki mielosupresyjne oraz radioterapia: jednoczesne podawanie z innymi lekami mielosupresyjnymi lub z radioterapią może nasilać działanie mielosupresyjne karboplatyny i (lub) innych leków; równoczesne stosowanie z innymi lekami upośledzającymi czynność szpiku kostnego może spowodować konieczność modyfikacji dawki w celu ograniczenia kumulacyjnego efektu toksycznego. Leki nefrotoksyczne: u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki nefrotoksyczne istnieje większe prawdopodobieństwo nasilenia i przedłużenia mielotoksyczności spowodowanej zmniejszeniem klirensu nerkowego karboplatyny. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z lekami nefrotoksycznymi lub ototoksycznymi, ponieważ może to spowodować nasilenie lub zwiększenie toksyczności w wyniku wywołanych przez karboplatynę zmian klirensu nerkowego tych leków, zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek. Aminoglikozydy: należy rozważyć jednoczesne podawanie karboplatyny z antybiotykami aminoglikozydowymi z powodu skumulowanej nefrotoksyczności i ototoksyczności, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Diuretyki pętlowe: należy rozważyć jednoczesne podawanie z diuretykami pętlowymi z powodu skumulowanej nefrotoksyczności i ototoksyczności. Szczepionka przeciw żółtej febrze – przeciwwskazana: ryzyko wystąpienia śmiertelnego uogólnionego odczynu poszczepiennego. Żywe atenuowane szczepionki (poza żółtą febrą) – niezalecane: ryzyko wystąpienia choroby ogólnoustrojowej, mogącej prowadzić do zgonu; ryzyko większe u pacjentów z obniżoną odpornością w wyniku choroby podstawowej; w takich przypadkach należy stosować szczepionkę inaktywowaną, jeśli dostępna. Fenytoina, fosfenytoina – niezalecane: ryzyko nasilenia drgawek w wyniku zmniejszenia wchłaniania fenytoiny z przewodu pokarmowego przez cytotoksyczny produkt leczniczy albo ryzyko zwiększenia toksyczności lub utraty skuteczności produktu cytotoksycznego wskutek nasilenia jego metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę. Cyklosporyna (oraz przez ekstrapolację takrolimus i syrolimus): nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. Związki chelatujące: należy unikać równoczesnego podawania z karboplatyną, ponieważ może to teoretycznie prowadzić do zmniejszenia jej działania przeciwnowotworowego; jednak sole dietylo-ditiokarbaminianu w doświadczeniach na zwierzętach i w klinicznym stosowaniu nie wpływały na działanie przeciwnowotworowe karboplatyny. Doustne leki przeciwzakrzepowe (antagoniści witaminy K): ze względu na zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów w chorobach nowotworowych często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe; przy leczeniu antagonistami witaminy K duża wewnątrzosobnicza zmienność krzepliwości w czasie choroby oraz możliwość interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi a lekami przeciwnowotworowymi wymaga zwiększenia częstości kontroli wartości INR. Podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i karboplatyny obserwowano zwiększenie wartości INR, dlatego zaleca się ostrożność i częstsze kontrolowanie INR. Niezgodność z aluminium: karboplatyna może reagować z aluminium, tworząc czarny osad, dlatego do przygotowywania i podawania nie należy stosować igieł, strzykawek, cewników ani zestawów dożylnych zawierających części aluminiowe.

Podanie w ciąży może uszkodzić płód. Wykazano embriotoksyczne i teratogenne działanie karboplatyny u szczurów przyjmujących karboplatynę w czasie organogenezy. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Karboplatyny nie wolno podawać kobietom w okresie ciąży lub kobietom w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę, chyba, że przewidywane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. W razie stosowania w ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie leczenia – należy powiadomić pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane, aby unikały zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania karboplatyny oraz o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia karboplatyną oraz przez co najmniej 7 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni posiadający partnerki w wieku rozrodczym powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia karboplatyną oraz przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo do końca, czy karboplatyna lub jej metabolity zawierające platynę przenikają do mleka ludzkiego. Wg innych danych karboplatynę i jej czynne metabolity wykryto w mleku matek przyjmujących lek. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt w przypadku przeniknięcia do mleka ludzkiego, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia karboplatyną. Płodność: leczenie karboplatyną może mieć wpływ na płodność mężczyzn i kobiet. U pacjentów otrzymujących leczenie przeciwnowotworowe może wystąpić zahamowanie czynności gonad powodujące brakiem miesiączki lub azospermią. Działania te wydają się być zależne od dawki oraz długości trwania leczenia i mogą być nieodwracalne. Ze względu na stosowanie kombinacji przeciwnowotworowych produktów leczniczych ciężko jest przewidzieć stopień zaburzenia czynności jąder lub jajników przez konkretny produkt leczniczy. Karboplatyna jest genotoksyczna. Zaleca się, aby mężczyźni leczeni karboplatyną nie planowali mieć dzieci w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Powinni oni też przed leczeniem zasięgnąć porady dotyczącej przechowywania nasienia, ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności spowodowanej leczeniem karboplatyną. Przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady w sprawie możliwości zachowania płodności.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Karboplatyna może jednak powodować nudności i wymioty, zaburzenia widzenia oraz ototoksyczność, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Eliminacja dwufazowa według kinetyki pierwszego rzędu; po trwającej jedną godzinę infuzji (20–520 mg/m² pc.) stężenia platyny całkowitej i wolnej (ultraprzesączalnej) w osoczu zmniejszają się dwufazowo zgodnie z kinetyką reakcji pierwszego rzędu. Końcowe okresy półtrwania eliminacji wolnej ultrafiltrowanej platyny i karboplatyny u człowieka wynoszą odpowiednio około 6 godzin i 1,5 godziny. Dla wolnej platyny okres półtrwania w fazie początkowej (t alfa) wynosi około 90 minut, a w fazie późniejszej (t beta) około 6 godzin. Eliminacja platyny całkowitej zachodzi z podobnym czasem półtrwania w pierwszej fazie, natomiast w drugiej fazie czas półtrwania platyny całkowitej w osoczu może wynosić około 5 dni. Platyna z karboplatyny powoli wiąże się z białkami i jest następnie wydalana z okresem półtrwania 5 dni lub dłuższym. Wolna platyna: cała wolna platyna występuje w postaci karboplatyny w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu. Wiązanie z białkami: karboplatyna wiąże się z białkami w mniejszym stopniu niż cisplatyna; początkowo wiązanie jest słabe – około 29% karboplatyny wiąże się z białkami w pierwszych 4 godzinach po podaniu. Po upływie 24 godzin odsetek związanego leku wynosi 85–89%. Wydalanie głównie nerkowe: większa część leku jest wydalana w trakcie pierwszych sześciu godzin po podaniu, a około 59–70% podanej karboplatyny może być odzyskane z moczu w ciągu 24 godzin. Około 32% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej. Klirens całkowity i nerkowy wolnej ultrafiltrowanej platyny koreluje ze wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego, ale nie koreluje ze wskaźnikiem wydzielania przez kanaliki nerkowe. Brak kumulacji: ponowne podawanie podczas czterech kolejnych dni nie powodowało kumulacji platyny w osoczu. Liniowość: liniowa zależność między dawką i stężeniem w osoczu całkowitej i wolnej ultrafiltrowanej platyny. Pole pod krzywą stężenia całkowitego platyny w osoczu, zależnego od czasu, również wykazuje związek liniowy z dawką leku w przypadku klirensu kreatyniny ≥ 60 mL/min. Czynność nerek: pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą wymagać dostosowania dawkowania ze względu na zmienioną farmakokinetykę karboplatyny. Mielosupresja może być cięższa i przedłużona u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek, dlatego u tych pacjentów należy podawać zredukowane dawki, a stosowania należy unikać przy klirensie kreatyniny 20 ml/min lub mniejszym. Dawkę w mg można wyznaczyć wg wzoru Calverta: dawka (mg) = docelowe AUC × (GFR + 25); wynik podaje się w mg, a nie w mg/m². Dawkowanie oparte na czynności nerek: przy klirensie kreatyniny 40 ml/min lub więcej – 400 mg/m², a przy 20–39 ml/min – 250 mg/m². Dzieci: klirens karboplatyny różni się od 3 do 4 razy u dzieci i młodzieży. Dane z piśmiennictwa wskazują, że u dorosłych pacjentów czynność nerek może przyczyniać się do zróżnicowania klirensu karboplatyny. U dzieci dawkowanie oparte na oznaczeniu GFR daje bardziej spójną ekspozycję na karboplatynę niż dawkowanie oparte na powierzchni ciała.