Karfilzomib

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor proteasomów; karfilzomib należy do tetrapeptydowych epoksyketonów. Wiąże się wybiórczo i nieodwracalnie z resztą treoniny na końcu N miejsc aktywnych proteasomu 20S – rdzeniowego kompleksu katalitycznego proteasomu 26S – nie działając lub działając w niewielkim stopniu na proteazy innych klas. Działanie przeciwnowotworowe: w modelach nieklinicznych wykazuje właściwości antyproliferacyjne i proapoptotyczne w nowotworach układu krwiotwórczego; u zwierząt hamuje aktywność proteasomów we krwi i tkankach oraz tempo wzrostu guza w modelach szpiczaka mnogiego. W badaniach in vitro obserwowano niewielki toksyczny wpływ na układ nerwowy oraz minimalną reakcję na proteazy inne niż proteasomalne. Farmakodynamika: po podaniu dożylnym hamuje chymotrypsynopodobną (CT-L) aktywność proteasomów oznaczaną we krwi 1 godzinę po pierwszej dawce. W dawkach ≥ 15 mg/m2 pc. konsekwentnie hamuje (o ≥ 80%) aktywność chymotrypsynopodobną. Po dawce 20 mg/m2 pc. hamuje też aktywność podjednostek immunoproteasomu LMP2 i MECL1 – odpowiednio o 26–32% i 41–49%. Zahamowanie aktywności proteasomu utrzymuje się przez ≥ 48 godzin po pierwszej dawce w każdym tygodniu dawkowania. Zwiększenie dawki do 56 mg/m2 pc. daje silniejsze zahamowanie podjednostek CT-L (≥ 90%) oraz LMP7, MECL1 i LMP2 (odpowiednio o ok. 8%, 23% i 34%) w porównaniu z dawkami 15–20 mg/m2 pc. Skojarzenie z lenalidomidem i deksametazonem nie wpływa na stopień zahamowania aktywności proteasomów.

Szpiczak mnogi u dorosłych po zastosowaniu co najmniej jednego wcześniejszego schematu leczenia; w skojarzeniu z daratumumabem i deksametazonem, z lenalidomidem i deksametazonem albo tylko z deksametazonem.

Podawany wyłącznie dożylnie we wlewie; nie stosuje się we wstrzyknięciu ani w bolusie. Dawkę wylicza się na podstawie początkowego pola powierzchni ciała; przy pc. przekraczającym 2,2 m² dawkę oblicza się dla wartości 2,2 m². Zmiany masy ciała do 20% nie wymagają modyfikacji dawki. Dawka 20/27 mg/m² pc. podawana jest przez 10 minut, a dawka 20/56 mg/m² pc. przez 30 minut. Linię dożylną przepłukuje się roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy bezpośrednio przed podaniem i po nim; nie miesza się z innymi produktami ani nie podaje z nimi we wlewie. Cykl leczenia trwa 28 dni. W skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem: wlew trwający 10 minut podawany w dwa kolejne dni tygodnia przez trzy tygodnie (dni 1., 2., 8., 9., 15. i 16.), następnie 12-dniowa przerwa (dni 17.–28.). Dawka początkowa 20 mg/m² pc. w 1. i 2. dniu cyklu 1. (maksymalnie 44 mg). Przy dobrej tolerancji zwiększenie do 27 mg/m² pc. w 8. dniu cyklu 1. (maksymalnie 60 mg). Od 13. cyklu pomija się dawki przewidziane w 8. i 9. dniu. Lenalidomid doustnie 25 mg w dniach 1.–21., deksametazon doustnie lub dożylnie 40 mg w 1., 8., 15. i 22. dniu cyklu. Decyzję o leczeniu dłuższym niż 18 cykli podejmuje się indywidualnie w oparciu o stosunek korzyści do ryzyka, ze względu na ograniczone dane dotyczące tolerancji i toksyczności powyżej 18 cykli. W skojarzeniu z deksametazonem: wlew trwający 30 minut w dwa kolejne dni każdego tygodnia przez trzy tygodnie (dni 1., 2., 8., 9., 15. i 16.), po czym 12-dniowa przerwa (dni 17.–28.). Dawka początkowa 20 mg/m² pc. w 1. i 2. dniu cyklu 1. (maksymalnie 44 mg). Przy dobrej tolerancji zwiększenie do 56 mg/m² pc. w 8. dniu cyklu 1. (maksymalnie 123 mg). Deksametazon doustnie lub dożylnie 20 mg w 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. i 23. dniu cyklu. W skojarzeniu z daratumumabem i deksametazonem: wlew trwający 30 minut w dwa kolejne dni tygodnia przez trzy tygodnie (dni 1., 2., 8., 9., 15. i 16.), następnie 12-dniowa przerwa (dni 17.–28.). Dawka początkowa 20 mg/m² pc. (maksymalnie 44 mg) w 1. i 2. dniu cyklu 1. Przy dobrej tolerancji zwiększenie do 56 mg/m² pc. (maksymalnie 123 mg) w 8. dniu cyklu 1. Deksametazon doustnie lub dożylnie 20 mg w 1., 2., 8., 9., 15. i 16. dniu oraz 40 mg w 22. dniu każdego cyklu; u pacjentów w wieku >75 lat po pierwszym tygodniu deksametazon 20 mg doustnie lub dożylnie raz na tydzień. Daratumumab dożylnie lub podskórnie; dożylnie 16 mg/kg rzeczywistej masy ciała w dawce dzielonej 8 mg/kg w 1. i 2. dniu cyklu 1., następnie 16 mg/kg raz na tydzień w 8., 15. i 22. dniu cyklu 1. oraz w 1., 8., 15. i 22. dniu cyklu 2., dalej co 2 tygodnie przez cykle 3.–6., a potem co 4 tygodnie do progresji choroby. Podskórnie 1800 mg w 1., 8., 15. i 22. dniu cyklu 1. oraz w 1., 8., 15. i 22. dniu cyklu 2., dalej co 2 tygodnie przez cykle 3.–6., a następnie co 4 tygodnie do progresji choroby. Deksametazon we wszystkich schematach: podaje się w czasie od 30 minut do 4 godzin przed podaniem karfilzomibu. W dniach podawania kilku leków zalecana kolejność to: deksametazon, leki podawane przed wlewem daratumumabu, karfilzomib, daratumumab i leki podawane po wlewie. Czas leczenia: kontynuacja do wykazania progresji choroby lub wystąpienia nietolerowanych objawów toksyczności. Nawodnienie i elektrolity: przed podaniem w cyklu 1. konieczne odpowiednie nawodnienie, zwłaszcza u osób z wysokim ryzykiem zespołu rozpadu guza lub nefrotoksyczności. Zaleca się nawodnienie doustne (30 ml/kg pc. na dobę przez 48 godzin przed pierwszym dniem cyklu 1.) oraz dożylne (250–500 ml odpowiedniego płynu przed każdą dawką w cyklu 1.). W razie potrzeby po podaniu w cyklu 1. dodatkowo 250–500 ml płynów dożylnych; w kolejnych cyklach nawadnianie doustne i (lub) dożylne stosownie do potrzeb. Przy skojarzeniu z daratumumabem dożylnym nawadnianie nie jest wymagane w dniach podawania daratumumabu dożylnego. U pacjentów z niewydolnością serca lub ryzykiem jej rozwoju całkowitą objętość płynów można zmodyfikować odpowiednio do wskazań klinicznych. Stężenie potasu w surowicy kontroluje się raz w miesiącu lub częściej zależnie od wskazań klinicznych, wyjściowego stężenia potasu, leczenia skojarzonego zwiększającego ryzyko hipopotasemii oraz chorób towarzyszących. U pacjentów dializowanych karfilzomib podaje się po zakończeniu sesji dializy. Modyfikacja dawki wg toksyczności – schemat zmniejszania: dla schematu z lenalidomidem i deksametazonem od 27 mg/m² pc.: pierwsze zmniejszenie do 20 mg/m², drugie do 15 mg/m²; dla schematów z deksametazonem oraz z daratumumabem i deksametazonem od 56 mg/m² pc.: pierwsze zmniejszenie do 45 mg/m², drugie do 36 mg/m², trzecie do 27 mg/m². Jeśli objawy nie ustąpią, leczenie należy przerwać. Czas trwania wlewu pozostaje niezmienny podczas zmniejszania dawki. Leczenie: powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - karmienie piersią Ostrożnie: - niewydolność serca oraz jej zaostrzenie, w tym zastoinowa niewydolność serca, obrzęk płuc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, niedokrwienie i zawał mięśnia sercowego - podeszły wiek (≥ 75 lat) ze zwiększonym ryzykiem niewydolności serca - pochodzenie azjatyckie ze zwiększonym ryzykiem niewydolności serca - niewydolność serca stopnia III i IV wg NYHA, stan po niedawnym zawale mięśnia sercowego oraz niekontrolowane zaburzenia przewodzenia – zwiększone ryzyko powikłań kardiologicznych - niekontrolowana dławica piersiowa lub zaburzenia rytmu serca - wydłużenie odstępu QT - toksyczność płucna, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej, ostra niewydolność oddechowa oraz zapalenie płuc i śródmiąższowe zapalenie płuc, niekiedy śmiertelne - nadciśnienie płucne, w tym przypadki śmiertelne - duszność, wymagająca wykluczenia niewydolności serca i zespołów płucnych - nadciśnienie, w tym przełom nadciśnieniowy i stan zagrożenia, niekiedy śmiertelne - ostra niewydolność nerek, w tym przypadki śmiertelne - niska wartość klirensu kreatyniny na początku leczenia ze zwiększonym ryzykiem ostrej niewydolności nerek - rozległe zmiany nowotworowe ze zwiększonym ryzykiem zespołu rozpadu guza, w tym śmiertelnego - reakcje na wlew, w tym groźne dla życia - krwotoki, w tym z przewodu pokarmowego, płucne i wewnątrzczaszkowe, często związane z małopłytkowością, niekiedy śmiertelne - małopłytkowość z nadirem liczby płytek w 8. lub 15. dniu cyklu - zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył głębokich i zator tętnicy płucnej, zwłaszcza u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie - hepatotoksyczność, w tym śmiertelna niewydolność wątroby oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz - mikroangiopatia zakrzepowa, w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy, niekiedy śmiertelne - zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) - reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B – konieczne badania przesiewowe przed leczeniem - wcześniejsze lub równoczesne leczenie immunosupresyjne ze zwiększonym ryzykiem postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) - jednoczesne stosowanie z lenalidomidem – wymagane testy ciążowe i zapobieganie ciąży

Metabolizm głównie przez peptydazę i hydrolazę epoksydową sprawia, że jednoczesne stosowanie inhibitorów lub induktorów cytochromu P-450 prawdopodobnie nie wpływa na profil farmakokinetyczny karfilzomibu. Wpływ na CYP: nie hamuje metabolizmu substratów CYP3A4/5 i nie jest induktorem aktywności CYP3A4; potwierdzone brakiem wpływu na farmakokinetykę doustnego midazolamu. In vitro nie hamuje aktywności CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2D6, dlatego nie przewiduje się wpływu na ekspozycję na substraty tych enzymów. Natomiast nie wiadomo, czy w stężeniach terapeutycznych indukuje aktywność CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2B6 – ostrożnie w skojarzeniu z substratami tych enzymów, np. doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Zaleca się skuteczne unikanie zajścia w ciążę, a u kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne zastosowanie alternatywnej skutecznej metody antykoncepcji. Transportery: jest substratem glikoproteiny P (P-gp), ale nie białka oporności raka piersi (BCRP). Ze względu na podanie dożylne i znaczny metabolizm wpływ inhibitorów lub induktorów P-gp albo BCRP na farmakokinetykę karfilzomibu jest mało prawdopodobny. In vitro w stężeniach mniejszych (3 µM) niż terapeutyczne hamuje o 25% transport digoksyny (substratu P-gp) poza komórkę – ostrożnie w skojarzeniu z substratami P-gp, np. digoksyną, kolchicyną. Białka transportujące i UGT: in vitro hamuje wychwyt wątrobowego białka transportowego OATP1B1 o 50% przy stężeniu 2,01 µM; hamuje ludzki UGT1A1 o 50% przy stężeniu 5,5 µM, nie hamuje UGT2B7. Wobec szybkiej eliminacji i gwałtownego spadku stężenia ogólnoustrojowego 5 minut po zakończeniu infuzji ryzyko klinicznie istotnych interakcji z substratami OATP1B1 i UGT1A1 jest prawdopodobnie niewielkie.

Do ciężkich działań niepożądanych należą: niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie akcji serca, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroba śródmiąższowa płuc, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, ostra niewydolność oddechowa, nadciśnienie płucne, duszność, nadciśnienie w tym przełom nadciśnieniowy, ostre uszkodzenie nerek, zespół rozpadu guza, reakcja na infuzję, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok wewnątrzczaszkowy, krwotok płucny, małopłytkowość, niewydolność wątroby, reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, PRES, mikroangiopatia zakrzepowa i TTP/HUS. Działania kardiotoksyczne i duszność występowały zazwyczaj we wczesnej fazie leczenia. Najczęstsze (>20%): niedokrwistość, zmęczenie, małopłytkowość, nudności, biegunka, gorączka, duszność, zakażenie dróg oddechowych, kaszel i neutropenia. Bardzo często: zakażenia – zapalenie płuc, zakażenie dróg oddechowych; zaburzenia krwi – małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, limfopenia, leukopenia; zaburzenia metaboliczne – hipokaliemia, zmniejszenie łaknienia; bezsenność; zaburzenia układu nerwowego – zawroty głowy, neuropatia obwodowa, bóle głowy; zaburzenia naczyniowe – nadciśnienie; zaburzenia oddechowe – duszność, kaszel; zaburzenia żołądkowo-jelitowe – wymioty, biegunka, zaparcie, ból brzucha, nudności; zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – ból pleców, bóle stawów, ból kończyn, skurcze mięśni; zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; zaburzenia ogólne – gorączka, obrzęk obwodowy, osłabienie, zmęczenie, dreszcze. Często: zakażenia – posocznica, zakażenie płuc, grypa, wirus półpaśca, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie wirusowe, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zapalenie błony śluzowej nosa; nadwrażliwość na lek; gorączka neutropeniczna; zaburzenia metaboliczne – odwodnienie, hiperkaliemia, hipomagnezemia, hiponatremia, hiperkalcemia, hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperurykemia, hipoalbuminemia, hiperglikemia; zaburzenia lękowe, splątanie; parestezje, niedoczulica; zaburzenia oka – zaćma, niewyraźne widzenie; szumy uszne; zaburzenia serca – niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, tachykardia, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, kołatanie serca; zaburzenia naczyniowe – zakrzepica żył głębokich, niedociśnienie, zaczerwienienie twarzy; zaburzenia oddechowe – zatorowość płucna, obrzęk płuc, krwawienie z nosa, ból jamy ustnej i gardła, dysfonia, świszczący oddech, nadciśnienie płucne; zaburzenia żołądkowo-jelitowe – krwotok z przewodu pokarmowego, niestrawność, ból zęba; zaburzenia wątroby – zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, gamma-glutamylotransferazy, hiperbilirubinemia; zaburzenia skóry – wysypka, świąd, rumień, nadmierna potliwość; zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – ból kostno-mięśniowy, ból kostno-mięśniowy w obrębie klatki piersiowej, ból kości, ból mięśni, osłabienie siły mięśni; zaburzenia nerek – ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zmniejszenie klirensu nerkowego kreatyniny; zaburzenia ogólne – ból w klatce piersiowej, ból, odczyny w miejscu podania infuzji, objawy grypopodobne, złe samopoczucie; badania – zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi; reakcja na infuzję. Niezbyt często: zakażenia – zapalenie jelita grubego spowodowane zakażeniem bakterią Clostridium difficile, zakażenie cytomegalowirusem, reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B; zaburzenia krwi – HUS, TTP; TLS; zaburzenia układu nerwowego – krwotok wewnątrzczaszkowy, incydenty naczyniowo-mózgowe, PRES; zaburzenia serca – zatrzymanie akcji serca, kardiomiopatia, niedokrwienie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, częstoskurcz komorowy; zaburzenia naczyniowe – przełom nadciśnieniowy, krwotok; zaburzenia oddechowe – ARDS, ostra niewydolność oddechowa, krwotok płucny, choroba śródmiąższowa płuc, zapalenie płuc; zaburzenia żołądkowo-jelitowe – perforacja przewodu pokarmowego, ostre zapalenie trzustki; zaburzenia wątroby – niewydolność wątroby, cholestaza; zaburzenia ogólne – zespół dysfunkcji wielonarządowych. Rzadko: zaburzenia krwi – mikroangiopatia zakrzepowa; zaburzenia naczyniowe – stan zagrożenia w przebiegu nadciśnienia; zaburzenia skóry – obrzęk naczynioruchowy. Opis wybranych: niewydolność serca zgłoszona u około 5% pacjentów (u około 3% zdarzenia ≥ 3. stopnia), zawał mięśnia sercowego u około 1% (u około 1% zdarzenia ≥ 3. stopnia). U pacjentów w podeszłym wieku pewne zdarzenia niepożądane – w tym zaburzenia rytmu serca, niewydolność serca, duszność, leukopenia i małopłytkowość – występowały z większą częstością u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Ryzyko zdarzeń niepożądanych ze skutkiem śmiertelnym było większe u osób w wieku ≥ 65 lat.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Nie ma danych dotyczących stosowania karfilzomibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozrodczość. Na podstawie mechanizmu działania oraz wyników badań na zwierzętach ustalono, że podawany kobietom w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód. Stosowanie w czasie ciąży dopuszczalne wyłącznie wtedy, gdy oczekiwane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. W razie zajścia w ciążę podczas leczenia lub stosowania u ciężarnej należy poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym [i (lub) ich partnerzy] muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu. Nie można wykluczyć, że w trakcie leczenia karfilzomibem skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych będzie zmniejszona. Ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych kobiety powinny unikać hormonalnych środków antykoncepcyjnych związanych z ryzykiem zakrzepicy; w razie ich aktualnego stosowania zalecana zmiana na inną skuteczną metodę. Mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu, jeśli partnerka jest w ciąży lub w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznej antykoncepcji. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy karfilzomib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; w oparciu o właściwości farmakokinetyczne ryzyka dla karmionego dziecka nie można wykluczyć. Karmienie piersią przeciwwskazane w czasie leczenia i przez co najmniej 2 dni po jego zakończeniu. Płodność: nie przeprowadzono badań płodności u zwierząt.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe zmęczenie, zawroty głowy, omdlenia, niewyraźne widzenie, senność oraz obniżenie ciśnienia tętniczego – wystąpienie któregokolwiek z tych objawów stanowi wskazanie do powstrzymania się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie i ekspozycja: po podaniu wielokrotnym w dawkach 15 i 20 mg/m² pc. ekspozycja ustrojowa (AUC) oraz okres półtrwania były podobne w 1. i 15. lub 16. dniu cyklu 1., co wskazuje na brak kumulacji karfilzomibu. W zakresie dawek 20–56 mg/m² pc. obserwowano zależny od dawki wzrost ekspozycji. Przy infuzji 30-minutowej okres półtrwania i AUC były podobne, a Cmax 2–3-krotnie mniejsze niż przy infuzji 2–10-minutowej tej samej dawki. Dystrybucja: po dawce 20 mg/m² pc. średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 28 l; in vitro karfilzomib wiązał się w ok. 97% z białkami osocza w zakresie stężeń 0,4–4 µmol. Metabolizm: karfilzomib jest metabolizowany szybko i w znacznym stopniu; głównymi metabolitami w osoczu i moczu oraz in vitro w hepatocytach są fragmenty peptydowe i diol karfilzomibu, powstające przede wszystkim w wyniku rozszczepiania przez peptydazę i hydrolizy przez hydrolazę epoksydową. Enzymy cytochromu P-450 odgrywają niewielką rolę w metabolizmie. Metabolity nie wykazują aktywności biologicznej. Eliminacja: po podaniu dożylnym w dawkach ≥ 15 mg/m² pc. karfilzomib był szybko usuwany z krążenia, z okresem półtrwania ≤ 1 godz. w 1. dniu cyklu 1. Klirens ustrojowy 151–263 l/godz. przekraczał wątrobowy przepływ krwi, co wskazuje na znaczny udział mechanizmów pozawątrobowych w eliminacji. W eliminacji dominują przemiany metaboliczne, a powstałe metabolity wydalane są z moczem. Szczególne grupy: wiek, płeć i rasa nie wpływają na farmakokinetykę karfilzomibu. Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyki nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina > 3 × GGN, dowolna wartość AspAT). Wyjściowy stan czynności wątroby nie miał istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję (AUClast) po podaniu pojedynczym lub wielokrotnym. Jednak u pacjentów z guzami litymi i łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby na początku leczenia stwierdzono większą częstość zaburzeń czynności wątroby, zdarzeń niepożądanych ≥ 3. stopnia oraz ciężkich zdarzeń niepożądanych niż u osób z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek: stan czynności nerek nie miał istotnego wpływu na ekspozycję na karfilzomib po podaniu pojedynczym lub wielokrotnym. Metabolit M14 (najobficiej krążący fragment białkowy) występował w ilości 2- i 3-krotnie większej u pacjentów z, odpowiednio, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami nerek oraz 7-krotnie większej u wymagających dializ; metabolit ten nie ma znanej aktywności biologicznej. Ciężkie zdarzenia niepożądane związane z pogorszeniem czynności nerek występowały częściej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek na początku leczenia.