Kariprazyna

Lek przeciwpsychotyczny; grupa psycholeptyków, inne leki przeciwpsychotyczne (kod ATC N05AX15). Mechanizm nie w pełni wyjaśniony. Efekt terapeutyczny prawdopodobnie wynika z częściowego agonizmu wobec receptorów dopaminowych D3 i D2 (Ki odpowiednio 0,085–0,3 nM oraz 0,49–0,71 nM) oraz serotoninowych 5-HT1A (Ki 1,4–2,6 nM), a także antagonizmu wobec receptorów serotoninowych 5-HT2B, 5-HT2A oraz histaminowych H1 (Ki odpowiednio 0,58–1,1 nM, 18,8 nM i 23,3 nM). Powinowactwo do receptorów serotoninowych 5-HT2C oraz adrenergicznych α1 niskie (Ki odpowiednio 134 nM i 155 nM). Brak istotnego powinowactwa do cholinergicznych receptorów muskarynowych (IC50 >1000 nM). Preferencyjne oddziaływanie dopaminergiczne: u pacjentów ze schizofrenią (dawki terapeutyczne przez 15 dni) obserwowano zależne od dawki wiązanie z receptorami D3 i D2 w mózgu, z preferencyjnym wiązaniem w obszarach o większej ekspresji D3. Metabolity: dwa główne czynne metabolity – demetylokariprazyna i didemetylokariprazyna – wykazują in vitro podobne wiązanie z receptorami i zbliżony profil aktywności do substancji macierzystej.

Schizofrenia u dorosłych.

Podanie doustne. Zalecana dawka początkowa wynosi 1,5 mg raz na dobę. Dawkę można następnie powoli zwiększać o 1,5 mg, do dawki maksymalnej 6 mg/dobę, w razie potrzeby. Zaleca się utrzymywanie najmniejszej skutecznej dawki zgodnie z oceną kliniczną. Podanie raz na dobę o tej samej porze, z pokarmem lub niezależnie od posiłku. Monitorowanie: ze względu na długi okres półtrwania kariprazyny i jej czynnych metabolitów stężenie w osoczu przez kilka tygodni nie odzwierciedla w pełni zmian dawkowania; przez kilka tygodni po rozpoczęciu leczenia oraz po każdej zmianie dawki należy monitorować pod kątem działań niepożądanych i odpowiedzi na leczenie. Zamiana leczenia: przy zmianie innego leku przeciwpsychotycznego na kariprazynę należy rozważyć stopniowe dostosowanie dawek obu leków – stopniowe odstawianie poprzedniego leczenia w trakcie rozpoczynania kariprazyny. Przy zmianie kariprazyny na inny lek przeciwpsychotyczny stopniowe dostosowanie dawek obu leków nie jest konieczne; po odstawieniu kariprazyny nowe leczenie rozpoczyna się od najmniejszej dawki. Stężenie kariprazyny i jej czynnych metabolitów w osoczu zmniejsza się o 50% w ciągu ok. 1 tygodnia. Pominięcie dawki: pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej, jeśli jednak zbliża się pora kolejnej dawki, dawkę pominiętą się pomija i przyjmuje następną wg regularnego schematu; nie zaleca się dawki podwójnej dla uzupełnienia dawki pominiętej. Zaburzenia czynności nerek: nie jest wymagane dostosowanie dawki przy łagodnym do umiarkowanego zaburzeniu (CrCl ≥30 mL/min). Postacie doustne: kapsułki twarde oraz tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej – u osób z trudnościami w połykaniu kapsułek lub preferujących tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej można zamiast kapsułek twardych stosować postać tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Alternatywnie tabletkę można rozpuścić w wodzie i wypić powstałą zawiesinę. W trakcie leczenia należy unikać spożywania alkoholu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 - jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 Ostrożnie: - pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zachowań samobójczych, wymagający ścisłego nadzoru - skłonność do akatyzji lub jej występowanie - objawy dyskinez późnych, wymagające rozważenia przerwania leczenia - choroba Parkinsona, z uwagi na możliwe zaostrzenie choroby podstawowej - objawy potencjalnie związane z zaćmą - złośliwy zespół neuroleptyczny, wymagający natychmiastowego odstawienia - napady drgawek w wywiadzie lub stany obniżające próg drgawkowy - pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem, z uwagi na zwiększone ryzyko zgonu - czynniki ryzyka udaru naczyniowego mózgu - choroby układu sercowo-naczyniowego predysponujące do zmian ciśnienia tętniczego - stwierdzona choroba układu sercowo-naczyniowego lub dodatni wywiad rodzinny w kierunku wydłużenia odstępu QT - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT - czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - cukrzyca lub czynniki ryzyka jej rozwoju, z monitorowaniem glikemii - jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4

Metabolizm: kariprazyna oraz jej czynne metabolity – demetylokariprazyna (DCAR) i didemetylokariprazyna (DDCAR) – zachodzi głównie przy udziale CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP2D6. Inhibitory CYP3A4: silny inhibitor ketokonazol powodował dwukrotne zwiększenie całkowitej ekspozycji w osoczu na kariprazynę (narażenie łączne na kariprazynę i jej czynne metabolity) podczas krótkotrwałego jednoczesnego podawania (4 dni). Ze względu na długie okresy półtrwania czynnych metabolitów można spodziewać się dalszego zwiększenia całkowitej ekspozycji w osoczu w przypadku jednoczesnego podawania przez dłuższy czas. Skojarzenie z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane – np. boceprewirem, klarytromycyną, kobicystatem, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, pozakonazolem, rytonawirem, sakwinawirem, telaprewirem, telitromycyną, worykonazolem. Umiarkowane inhibitory CYP3A4: erytromycyna w dawce 500 mg dwa razy na dobę powodowała średnio 1,4-krotny (zakres 1,03–2,32-krotny) wzrost ekspozycji na całkowitą kariprazynę w osoczu po 3 tygodniach jednoczesnego podawania. Przy jednoczesnym stosowaniu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 – np. erytromycyną, flukonazolem, diltiazemem, werapamilem – zaleca się monitorowanie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji oraz, w razie potrzeby, (tymczasowe) zmniejszenie dawki kariprazyny. Ze względu na długi okres półtrwania kariprazyny i jej aktywnych metabolitów, rozpoczęcie lub przerwanie leczenia umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 lub zmiana dawki będą w pełni odzwierciedlone w stężeniu leku w osoczu dopiero po kilku tygodniach; monitorowanie działań niepożądanych i odpowiedzi na leczenie zaleca się przez kilka tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania leku wchodzącego w interakcje lub po każdej zmianie dawki. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego. Induktory CYP3A4: jednoczesne podawanie z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 może powodować znaczące zmniejszenie całkowitej ekspozycji na kariprazynę. Skojarzenie takie jest przeciwwskazane – np. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca lekarskiego (Hypericum perforatum), bosentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafinilem, nafcyliną. Inhibitory CYP2D6: szlak z udziałem CYP2D6 odgrywa nieznaczną rolę w metabolizmie kariprazyny, wobec czego inhibitory CYP2D6 prawdopodobnie nie wywierają istotnego klinicznie wpływu na jej metabolizm. Substraty P-glikoproteiny: in vitro kariprazyna jest inhibitorem P-gp w swym teoretycznie maksymalnym stężeniu występującym w jelitach. Stosowanie substratów P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak dabigatran i digoksyna, może wymagać specjalnego monitorowania i dostosowania dawki. Hormonalne środki antykoncepcyjne: 28-dniowe leczenie kariprazyną w dawce 6 mg na dobę nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu). Interakcje farmakodynamiczne: z uwagi na działanie na ośrodkowy układ nerwowy zalecana jest ostrożność w skojarzeniu z innymi lekami działającymi na OUN i z alkoholem.

Najczęściej występujące objawy to zaburzenia pozapiramidowe: akatyzja (19%) i parkinsonizm (17,5%); w większości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Bardzo często (≥1/10): akatyzja, parkinsonizm. Często (≥1/100): dyslipidemia, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie lub zwiększenie łaknienia; zaburzenia snu, lęk; sedacja, zawroty głowy, dystonia oraz inne objawy pozapiramidowe i zaburzenia ruchu; niewyraźne widzenie; tachyarytmia; nadciśnienie tętnicze; wymioty, nudności, zaparcia; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; zwiększenie stężenia kinazy fosfokreatynowej we krwi; zmęczenie. Niezbyt często: niedokrwistość, eozynofilia; zmniejszenie stężenia tyreotropiny we krwi; nieprawidłowe stężenie sodu we krwi, cukrzyca, zwiększenie stężenia glukozy we krwi; zachowania samobójcze, majaczenie, depresja, zmniejszenie lub zwiększenie libido, zaburzenia wzwodu; dyskineza późna, dyskineza, zaburzenia czucia, letarg; zwiększone ciśnienie śródgałkowe, zaburzenia akomodacji, zmniejszona ostrość widzenia, podrażnienie oka; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; zaburzenia przewodzenia w sercu, bradyarytmia, wydłużenie odcinka QT na EKG, nieprawidłowe wartości załamka T na EKG; niedociśnienie tętnicze; czkawka; choroba refluksowa przełyku; zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; świąd, wysypka; dyzuria, częste oddawanie moczu; pragnienie. Rzadko: neutropenia; nadwrażliwość; niedoczynność tarczycy; drgawki, amnezja, afazja; zaćma, fotofobia; dysfagia; rabdomioliza. Częstość nieznana: złośliwy zespół neuroleptyczny; toksyczne zapalenie wątroby; noworodkowy zespół odstawienia. Jako charakterystyczne dla klasy leków przeciwpsychotycznych opisano żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, w tym zatorowość płucną i zakrzepicę żył głębokich – o częstości nieznanej. Objawy pozapiramidowe: większość przypadków miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i odpowiadała na typowe leczenie, a częstość przerwania leczenia z ich powodu była niska. Ze strony narządu wzroku zgłaszano nieliczne przypadki zaćmy z jedynie niewielkim zmętnieniem soczewki bez zaburzeń widzenia (0,4%), a najczęstszym objawem ocznym było niewyraźne widzenie (1,1%). Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) występowało u 2,2% leczonych, jednak u żadnego pacjenta nie stwierdzono uszkodzenia wątroby. W dedykowanym badaniu nie wykryto wydłużenia odstępu QT względem placebo, a w innych badaniach zgłoszono jedynie kilka niecienkich przypadków wydłużenia QT.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone lub niedostępne. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozród, w tym wady rozwojowe u szczurów. Stosowanie w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji nie jest zalecane. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się unikanie ciąży w trakcie terapii; wymagana jest wysoce skuteczna metoda antykoncepcji przez cały czas leczenia i przez co najmniej 10 tygodni po jego zakończeniu, ze względu na powolną eliminację substancji czynnych z ustroju. Ekspozycja w III trymestrze: noworodki narażone na leki przeciwpsychotyczne, w tym kariprazynę, w trzecim trymestrze są w grupie ryzyka działań niepożądanych – objawów pozapiramidowych i (lub) objawów odstawienia o różnej ciężkości i czasie trwania po porodzie. Opisywano: pobudzenie, wzmożone lub obniżone napięcie, drżenie, senność, zaburzenia oddechowe oraz zaburzenia związane z karmieniem. Powikłania te różniły się nasileniem – niekiedy ustępowały samoistnie, w innych przypadkach wymagały intensywnej opieki i przedłużonej hospitalizacji; uzasadnia to ścisłe monitorowanie noworodków. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy kariprazyna lub jej czynne metabolity przenikają do mleka kobiecego. Kariprazyna i jej metabolity przenikają do mleka szczurów w okresie laktacji. Ryzyka dla noworodków i (lub) niemowląt nie można wykluczyć, dlatego w trakcie terapii należy przerwać karmienie piersią. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie oceniano. W badaniach na szczurach obserwowano niższe wskaźniki płodności i zapłodnienia u samic.

Kariprazyna wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się ostrożność podczas obsługiwania niebezpiecznych urządzeń, w tym pojazdów, do czasu upewnienia się, że leczenie nie wywiera niekorzystnego wpływu na te czynności.

Dwa czynne farmakologicznie metabolity o aktywności podobnej do związku macierzystego: demetylokariprazyna (DCAR) oraz didemetylokariprazyna (DDCAR). W stanie stacjonarnym ekspozycja na DDCAR jest około dwukrotnie do trzykrotnie większa niż na kariprazynę, natomiast ekspozycja na DCAR wynosi około 30% ekspozycji na kariprazynę. Wchłanianie: bezwzględna dostępność biologiczna kariprazyny nie jest znana; po podaniu doustnym dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenie kariprazyny i jej głównych czynnych metabolitów po podaniu wielokrotnym na ogół po ok. 3–8 godzinach. Posiłek o dużej zawartości tłuszczu (900–1000 kcal) nie powodował istotnych zmian Cmax i AUC (zwiększenie AUC0-∞ o 12%); względna objętość dystrybucji (V/f) wynosi 916 l dla kariprazyny, 475 l dla DCAR oraz 1568 l dla DDCAR, co wskazuje na szeroką dystrybucję kariprazyny i jej głównych czynnych metabolitów. Silne wiązanie z białkami osocza: 96–97% dla kariprazyny, 94–97% dla DCAR i 92–97% dla DDCAR. Metabolizm: obejmuje demetylację (DCAR, DDCAR), hydroksylację (HCAR) oraz połączenie demetylacji i hydroksylacji (HDCAR, HDDCAR). Metabolity HCAR, HDCAR i HDDCAR są następnie metabolizowane do odpowiednich pochodnych siarczanowych i glukuronidowych. Dodatkowy metabolit, kwas dedichlorofenylopiperazynowy kariprazyny (DDCPPCAR), powstaje na drodze dealkilacji, a następnie oksydacji. Szlaki enzymatyczne: kariprazyna metabolizowana przez CYP3A4 i, w mniejszym stopniu, CYP2D6 do DCAR i HCAR; DCAR następnie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP2D6 do DDCAR i HDCAR; DDCAR dalej metabolizowany do HDDCAR przez CYP3A4. Transportery: kariprazyna i główne czynne metabolity nie są substratami P-gp, OATP1B1, OATP1B3 ani BCRP, co wskazuje na małe prawdopodobieństwo interakcji z inhibitorami tych transporterów. Kariprazyna i jej główne czynne metabolity nie indukowały CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4 i nie były inhibitorami CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4 in vitro. Nie są też inhibitorami OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT2 oraz OAT1 i OAT3. DCAR i DDCAR nie hamują P-gp, natomiast kariprazyna była inhibitorem P-gp w jelitach. Eliminacja: głównie na drodze metabolizmu wątrobowego. Po dawce 12,5 mg/dobę u pacjentów ze schizofrenią 20,8% dawki wydalone z moczem jako kariprazyna i jej metabolity. W postaci niezmienionej z moczem wydalane 1,2%, a z kałem 3,7% podanej dawki. Okres półtrwania: średni okres półtrwania w fazie eliminacji 1–3 dni dla kariprazyny i DCAR oraz 13–19 dni dla DDCAR. Bardziej istotny efektywny (funkcjonalny) okres półtrwania: ~2 doby dla kariprazyny i DCAR, 8 dób dla DDCAR oraz ~1 tydzień dla kariprazyny całkowitej. Po odstawieniu stężenie kariprazyny całkowitej w osoczu zmniejsza się o 50% w ciągu ~1 tygodnia, a o ponad 90% w ciągu ~3 tygodni. Liniowość: ekspozycja na kariprazynę oraz DCAR i DDCAR wzrasta proporcjonalnie w zakresie dawek terapeutycznych (1,5–6 mg). Zaburzenia czynności nerek: nie stwierdzono istotnego związku pomiędzy klirensem kariprazyny w osoczu a klirensem kreatyniny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz z łagodnymi (CrCl 60–89 mL/min) i umiarkowanymi (CrCl 30–59 mL/min) zaburzeniami czynności nerek.