Kaspofungina

Echinokandyna; półsyntetyczny lipopeptyd otrzymywany z produktu fermentacji Glarea lozoyensis. Należy do leków przeciwgrzybiczych o działaniu ogólnoustrojowym. Mechanizm: hamowanie syntezy beta-(1,3)-D-glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej wielu grzybów pleśniowych i drożdżaków, nieobecnego w komórkach ssaków. Jest to zahamowanie wytwarzania β-1,3-D-glukanu, niezbędnego elementu ściany komórkowej licznych grzybów. Efekt przeciwgrzybiczy: działanie grzybobójcze wobec drożdżaków z rodzaju Candida. Wobec grzybów z rodzaju Aspergillus ekspozycja na kaspofunginę prowadzi (in vitro i in vivo) do rozpadu i śmierci części szczytowej grzybni oraz miejsc jej rozgałęziania, w których zachodzi wzrost i podział komórek. Aktywność in vitro obejmuje liczne gatunki Aspergillus oraz działanie grzybobójcze wobec Candida, w tym szczepy inne niż albicans.

Inwazyjna kandydoza u dorosłych oraz dzieci i młodzieży. Inwazyjna aspergiloza u dorosłych oraz dzieci i młodzieży, gdy występuje oporność lub nietolerancja terapii amfoterycyną B, preparatami lipidowymi amfoterycyny B i (lub) itrakonazolem – za brak odpowiedzi uznaje się progresję zakażenia lub brak poprawy klinicznej po co najmniej 7 dniach właściwego leczenia przeciwgrzybiczego w dawkach terapeutycznych. Leczenie empiryczne przy podejrzeniu zakażenia grzybiczego (m.in. grzybami z rodzaju Candida lub Aspergillus) u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z gorączką i neutropenią.

Podawana wyłącznie we wlewie dożylnym raz na dobę; roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym około 1 godziny. Dorośli: w pierwszej dobie leczenia należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 70 mg, następnie stosuje się dawkę 50 mg na dobę. U pacjentów o masie ciała przekraczającej 80 kg, po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 70 mg, zalecane jest dalsze stosowanie w dawce 70 mg na dobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od płci czy rasy pacjenta. Dzieci i młodzież (12 miesięcy–17 lat): wielkość dawki należy wyliczyć na podstawie pola powierzchni ciała (wzór Mostellera). We wszystkich wskazaniach w dniu 1. należy podać jednorazową dawkę nasycającą 70 mg/m2 pc. (nie przekraczać dawki 70 mg), a następnie 50 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki 70 mg na dobę). Jeśli dawka 50 mg/m2 pc. na dobę jest dobrze tolerowana, ale nie zapewnia zadowalającej odpowiedzi klinicznej, można ją zwiększyć do 70 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki 70 mg na dobę). Noworodki i niemowlęta <12 mies.: nie przeprowadzono wystarczających badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u noworodków i niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy; zaleca się zachowanie środków ostrożności w tej grupie wiekowej. Ograniczone dane wskazują, że można rozważyć podawanie w dawce 25 mg/m2 pc. na dobę noworodkom i niemowlętom (poniżej 3 miesięcy) oraz w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę małym dzieciom (3–11 miesięcy). Czas trwania leczenia – empiryczne: określany na podstawie reakcji klinicznej; leczenie należy kontynuować przez co najmniej 72 godziny po ustąpieniu neutropenii (ANC ≥500). Pacjenci ze zdiagnozowanym zakażeniem grzybiczym powinni być leczeni przez co najmniej 14 dni, a leczenie kontynuowane co najmniej 7 dni po ustąpieniu zarówno neutropenii, jak i objawów klinicznych. Inwazyjna kandydoza: czas leczenia określany na podstawie reakcji klinicznej i mikrobiologicznej. Po poprawie objawów podmiotowych i przedmiotowych oraz ujemnych wynikach posiewów można rozważyć zmianę na doustne leczenie przeciwgrzybicze. Na ogół leczenie należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim dodatnim wyniku posiewu. Inwazyjna aspergiloza: czas leczenia ustalany indywidualnie w zależności od nasilenia choroby zasadniczej, ustępowania immunosupresji oraz odpowiedzi klinicznej. Na ogół leczenie powinno być kontynuowane przez co najmniej 7 dni po ustąpieniu objawów. Ilość danych dotyczących leczenia dłuższego niż 4 tygodnie jest ograniczona; dostępne dane wskazują, że stosowanie przez dłuższy czas (do 162 dni u dorosłych oraz do 87 dni u dzieci i młodzieży) jest dobrze tolerowane. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat): AUC jest większe o około 30%, jednak zazwyczaj nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby: u dorosłych z łagodnymi zaburzeniami (5–6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki. U dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami (7–9 punktów wg skali Child-Pugh) zalecane jest stosowanie w dawce 35 mg na dobę, przy czym w pierwszej dobie podaje się pojedynczą dawkę nasycającą 70 mg. Brak doświadczenia klinicznego u dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (więcej niż 9 punktów wg Childa i Pugha) oraz u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia. Jednoczesne stosowanie z induktorami enzymów metabolicznych: u dorosłych należy rozważyć zwiększenie dobowej dawki do 70 mg (po dawce nasycającej 70 mg) przy równoczesnym stosowaniu niektórych induktorów enzymów metabolizujących leki. U dzieci i młodzieży (12 miesięcy–17 lat) przy jednoczesnym stosowaniu tych samych induktorów należy rozważyć dawkę 70 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki rzeczywistej 70 mg na dobę).

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na kaspofunginę Ostrożnie: - wystąpienie anafilaksji w trakcie podawania, wymagające przerwania leczenia i wdrożenia odpowiedniej terapii - reakcje prawdopodobnie wywołane przez histaminę (wysypka, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, świąd, uczucie gorąca, skurcz oskrzeli), niekiedy wymagające przerwania podawania - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby u dorosłych (zwiększenie AUC o ok. 75%, wskazane zmniejszenie dawki do 35 mg/dobę) - ciężkie zaburzenia czynności wątroby u dorosłych (brak doświadczenia klinicznego, spodziewana większa ekspozycja) - zaburzenia czynności wątroby dowolnego stopnia u dzieci i młodzieży (brak doświadczenia klinicznego) - nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby (możliwe istotne klinicznie zaburzenia czynności, zapalenie i niewydolność wątroby, konieczne monitorowanie i ponowna ocena stosunku ryzyka do korzyści) - jednoczesne stosowanie z cyklosporyną (zalecane ścisłe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych) - reakcje alergiczne w wywiadzie (ryzyko zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka) - ciągłe leczenie nerkozastępcze z użyciem membran poliakrylonitrylowych (adsorpcja substancji zmniejszająca skuteczność, nieskorygowana zwiększeniem dawki, zalecana inna membrana lub inny lek przeciwgrzybiczy)

Kaspofungina nie hamuje żadnego z izoenzymów cytochromu P450 ani nie indukuje metabolizmu innych substancji poprzez CYP3A4; nie jest substratem glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Choć nie jest metabolizowana przez wątrobowy układ cytochromu P450, leki indukujące enzymy wątrobowe mogą zwiększać jej klirens. Cyklosporyna: w badaniach u zdrowych dorosłych cyklosporyna A (w dawce 4 mg/kg mc. lub w dwóch dawkach po 3 mg/kg mc. w odstępie 12 godzin) zwiększała AUC kaspofunginy o około 35%, co prawdopodobnie było spowodowane zmniejszonym wychwytem kaspofunginy przez wątrobę; kaspofungina nie powodowała zwiększenia stężenia cyklosporyny w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania zaobserwowano przejściowe zwiększenie aktywności AlAT i AspAT do wartości mniejszych lub równych trzykrotności górnej granicy normy, które ustępowało po odstawieniu leków. Podczas jednoczesnego podawania tych dwóch leków należy rozważyć monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych. Takrolimus: kaspofungina zmniejszała minimalne stężenie takrolimusu u zdrowych dorosłych ochotników o 26%; u pacjentów przyjmujących oba leki konieczne jest standardowe monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawek. Induktory enzymów/klirensu: ryfampicyna powodowała zwiększenie AUC kaspofunginy o 60% oraz zwiększenie jej stężenia minimalnego o 170% u zdrowych dorosłych ochotników, w pierwszym dniu jednoczesnego podawania, po czym przy wielokrotnym podawaniu obu leków minimalne stężenia kaspofunginy stopniowo się zmniejszały, a po dwóch tygodniach były o 30% mniejsze niż u dorosłych przyjmujących samą kaspofuninę. Mechanizm prawdopodobnie polega na początkowym hamowaniu, a następnie indukcji białek transportowych; podobnego efektu można spodziewać się podczas stosowania innych leków indukujących enzymy metabolizujące. Jednoczesne stosowanie z takimi induktorami jak efawirenz, newirapina, ryfampicyna, deksametazon, fenytoina lub karbamazepina może zmniejszać AUC kaspofunginy. U dorosłych należy wówczas rozważyć zwiększenie dawki dobowej do 70 mg, po zastosowaniu zwykłej dawki nasycającej 70 mg. U dzieci i młodzieży jednoczesne stosowanie z deksametazonem może spowodować znaczące klinicznie zmniejszenie minimalnego stężenia kaspofunginy. W wieku od 12 miesięcy do 17 lat, przy jednoczesnym stosowaniu induktorów klirensu takich jak ryfampicyna, efawirenz, newirapina, fenytoina, deksametazon czy karbamazepina, należy rozważyć podanie dawki 70 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczając rzeczywistej dawki 70 mg na dobę). Bez istotnych klinicznie zmian farmakokinetyki: itrakonazol, amfoterycyna B, mykofenolan, nelfinawir i takrolimus nie zmieniały farmakokinetyki kaspofunginy w stopniu istotnym klinicznie, a kaspofungina nie miała wpływu na farmakokinetykę amfoterycyny B, itrakonazolu, ryfampicyny lub mykofenolanu mofetylu. Nie wydaje się konieczne zachowywanie szczególnych środków ostrożności podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy z amfoterycyną B, itrakonazolem, nelfinawirem lub mykofenolanem mofetylu.

Reakcje nadwrażliwości: zgłaszano reakcje nadwrażliwości – anafilaksję oraz działania niepożądane prawdopodobnie spowodowane przez histaminę. Wśród objawów o podłożu histaminowym opisywano wysypkę, obrzęk twarzy, świąd, uczucie ciepła lub skurcz oskrzeli. U pacjentów z inwazyjną aspergilozą: obrzęk płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS) oraz nacieki widoczne w badaniach radiologicznych. Reakcje w miejscu podania: często – zapalenie żyły w miejscu podania; do innych reakcji miejscowych należą rumień, ból i (lub) wrażliwość na dotyk, świąd, wydzielina i uczucie pieczenia. Ogólnie zaburzenia kliniczne i laboratoryjne były na ogół łagodne i rzadko wymagały przerwania leczenia. Dorośli – często: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby białych krwinek; hipokaliemia; ból głowy; zapalenie żył; duszność; nudności, biegunka, wymioty; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy zasadowej we krwi, bilirubiny związanej, bilirubiny we krwi); wysypka, świąd, rumień, nadmierne pocenie się; ból stawów; gorączka, dreszcze, świąd w miejscu wlewu; zmniejszenie stężenia potasu we krwi, zmniejszenie stężenia albumin. Niezbyt często – krew i układ chłonny: niedokrwistość, trombocytopenia, koagulopatia, leukopenia, zwiększenie liczby eozynofilów, zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych. Metabolizm: przeciążenie płynami, hipomagnezemia, jadłowstręt, zaburzenie równowagi elektrolitowej, hiperglikemia, hipokalcemia, kwasica metaboliczna. Zaburzenia psychiczne: niepokój, dezorientacja, bezsenność. Układ nerwowy: zawroty głowy, zaburzenie smaku, parestezje, senność, drżenie, niedoczulica. Oko: zażółcenie oczu, niewyraźne widzenie, obrzęk powiek, nadmierne łzawienie. Serce: palpitacje, tachykardia, arytmia, migotanie przedsionków, zastoinowa niewydolność serca. Naczynia: zakrzepowe zapalenie żył, zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze. Układ oddechowy: nieżyt nosa, ból gardła i krtani, szybkie oddychanie, skurcz oskrzeli, kaszel, nocna duszność napadowa, niedotlenienie narządów i tkanek, szmery oddechowe, świszczący oddech. Żołądek i jelita: ból brzucha, ból w górnej części brzucha, suchość w jamie ustnej, niestrawność, dyskomfort w żołądku, rozdęcie brzucha, puchlina brzuszna, zaparcie, utrudnienie połykania, wzdęcia. Wątroba i drogi żółciowe: zastój żółci, powiększenie wątroby, hiperbilirubinemia, żółtaczka, zaburzenie czynności wątroby, toksyczne działanie na wątrobę, zaburzenie dotyczące wątroby, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy. Skóra: rumień wielopostaciowy, wysypka plamkowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka świądowa, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, świąd uogólniony, wysypka rumieniowata, wysypka uogólniona, wysypka odropodobna, zmiana skórna. Układ mięśniowo-szkieletowy: ból pleców, ból kończyn, ból kości, osłabienie mięśni, ból mięśni. Nerki i drogi moczowe: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i miejsce podania: ból, ból w miejscu cewnikowania, zmęczenie, uczucie zimna, uczucie gorąca, rumień w miejscu wlewu, stwardnienie w miejscu wlewu, ból w miejscu wlewu, obrzmienie w miejscu wlewu, zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk obwodowy, tkliwość, dyskomfort w klatce piersiowej, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, uczucie zmiany temperatury ciała, stwardnienie, wynaczynienie w miejscu wlewu, podrażnienie w miejscu wlewu, wysypka w miejscu wlewu, pokrzywka w miejscu wlewu, rumień w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzmienie w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie, obrzęk. Badania diagnostyczne: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, obecność krwinek czerwonych w moczu, zmniejszenie stężenia całkowitego białka, obecność białka w moczu, wydłużenie czasu protrombinowego, skrócenie czasu protrombinowego, zaburzenia stężenia sodu, wapnia, chlorków, magnezu i fosforu we krwi, zwiększenie stężenia glukozy i mocznika we krwi, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie ciśnienia krwi, zmniejszenie stężenia kwasu moczowego we krwi, obecność krwi w moczu, nieprawidłowe odgłosy oddechowe, zmniejszenie stężenia dwutlenku węgla, zwiększenie stężenia leków immunosupresyjnych, zwiększenie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego, wałeczki moczowe, obecność białych krwinek w moczu oraz zwiększenie pH moczu. Częstość nieznana: martwica toksyczno-rozpływna naskórka i zespół Stevensa-Johnsona. Dzieci i młodzież: profil działań niepożądanych jest prawdopodobnie inny niż u dorosłych; najczęściej zgłaszano gorączkę (11,7%), wysypkę (4,7%) oraz ból głowy (2,9%). W tej populacji częstość klinicznych zdarzeń niepożądanych (26,3%) nie była większa niż u dorosłych (43,1%). Bardzo często: gorączka. Często: zwiększenie liczby eozynofilów; ból głowy; tachykardia; uderzenia gorąca, niedociśnienie tętnicze; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT); wysypka, świąd; dreszcze, ból w miejscu cewnikowania; zmniejszenie stężenia potasu, hipomagnezemia, zwiększenie stężenia glukozy, zmniejszenie lub zwiększenie stężenia fosforu. Dodatkowo w profilu klasy opisywano pojedyncze przypadki hepatotoksyczności – u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami prób wątrobowych należy monitorować pogarszanie się czynności wątroby. W badaniu z zastosowaniem dużej dawki 150 mg/dobę bezpieczeństwo było ogólnie podobne jak przy 50 mg/dobę, a odsetki ciężkich reakcji niepożądanych oraz reakcji prowadzących do przerwania leczenia były porównywalne w obu grupach.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub brak ich całkowicie; nie zaleca się stosowania u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na potomstwo (toksyczność rozwojowa). W badaniach na zwierzętach wykazano też przenikanie przez barierę łożyskową. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka ludzkiego; na podstawie danych farmakodynamicznych i (lub) toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie do mleka. Karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie terapii. Płodność: w badaniach na samcach i samicach szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność zwierząt; brak danych klinicznych umożliwiających ocenę wpływu na płodność u ludzi.

Nie prowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Kaspofungina w znacznym stopniu wiąże się z albuminami; frakcja niezwiązanej kaspofunginy w osoczu wynosi od 3,5% u zdrowych ochotników do 7,6% u pacjentów z inwazyjną kandydozą. Dystrybucja decyduje o przebiegu fazy alfa i beta; maksymalne przenikanie do tkanek następuje po 1,5–2 dniach od podania, gdy do tkanek przenika 92% dawki. Jedynie niewielka frakcja substancji obecnej w tkankach powraca do osocza w postaci pierwotnej, przez co eliminacja zachodzi przy braku równowagi dystrybucji, a rzeczywistej objętości dystrybucji nie da się obliczyć. Metabolizm: samoistny rozpad do związku z otwartym pierścieniem, a dalej hydroliza peptydu i N-acetylacja. Dwa związki pośrednie powstające podczas rozpadu wiążą się kowalencyjnie z białkami osocza, tworząc niewielką ilość nieodwracalnych połączeń. Nie hamuje izoenzymów CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3A4. W badaniach klinicznych nie indukowała ani nie hamowała metabolizmu innych leków z udziałem CYP3A4. Nie jest substratem glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Eliminacja: powolna, klirens osoczowy 10–12 ml/min. Po jednorazowej 1-godzinnej infuzji dożylnej stężenia w osoczu maleją wielofazowo: krótka faza alfa bezpośrednio po infuzji, faza beta z okresem półtrwania 9–11 h oraz dodatkowa faza gamma z okresem półtrwania 45 h. O klirensie osoczowym decyduje dystrybucja, a nie wydalanie czy biotransformacja. Około 75% dawki radioaktywnej odzyskiwano w ciągu 27 dni (41% w moczu, 34% w kale), przy czym w pierwszych 30 h wydalanie i biotransformacja są nieznaczne. Okres półtrwania radioaktywności w końcowej fazie eliminacji wynosi 12–15 dni; w postaci niezmienionej w moczu wydalane jest około 1,4% dawki. Farmakokinetyka umiarkowanie nieliniowa – kumulacja rośnie wraz z dawką, a czas osiągnięcia stanu równowagi po dawkowaniu wielokrotnym zależy od dawki. Szczególne grupy: u pacjentów z niewydolnością nerek, łagodnym zaburzeniem czynności wątroby, u kobiet oraz u osób w podeszłym wieku stwierdzano umiarkowanie zwiększoną ekspozycję, na ogół niewymagającą dostosowania dawki. Masa ciała: wpływa na farmakokinetykę – stężenia w osoczu maleją wraz ze wzrostem masy ciała, a przewidywana średnia ekspozycja u dorosłego o masie 80 kg jest o 23% mniejsza niż u dorosłego o masie 60 kg. Zaburzenia czynności wątroby: u dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami AUC jest zwiększone odpowiednio o około 20% i 75%. Brak doświadczenia klinicznego u dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz u dzieci i młodzieży z zaburzeniami dowolnego stopnia. W badaniach z wielokrotnym dawkowaniem zmniejszenie dobowej dawki podtrzymującej do 35 mg u dorosłych z umiarkowaną niewydolnością wątroby zapewniało wartości AUC zbliżone do występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby leczonych zalecanym dawkowaniem. Zaburzenia czynności nerek: przy pojedynczej dawce 70 mg farmakokinetyka u dorosłych z łagodnymi zaburzeniami (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) była zbliżona do grupy kontrolnej. Dzieci i młodzież: u młodzieży stężenia w osoczu były niższe niż u dorosłych przyjmujących dawkę 70 mg na dobę. U dzieci w wieku 2–11 lat otrzymujących 50 mg/m² pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę) wartość AUC0–24h po dawkach wielokrotnych była porównywalna z obserwowaną u dorosłych przyjmujących 50 mg na dobę. Podobnie u małych dzieci w wieku 12–23 miesięcy dawka 50 mg/m² pc. na dobę dawała AUC0–24h porównywalne z dorosłymi (50 mg na dobę) i ze starszymi dziećmi. Dane dla dzieci w wieku 3–10 miesięcy są ograniczone; u 10-miesięcznego dziecka AUC0–24h mieściło się w zakresie obserwowanym u starszych dzieci i dorosłych, a u 6-miesięcznego było nieco wyższe. U noworodków i niemowląt (&lt;3 miesięcy) otrzymujących 25 mg/m² pc. na dobę (średnia dawka dobowa 2,1 mg/kg mc.) wartości C1h i C24h były porównywalne z dorosłymi (50 mg na dobę), przy czym w 1. dniu C24h była umiarkowanie wyższa (36%). Nie przeprowadzono odpowiednich prospektywnych badań skuteczności i bezpieczeństwa u noworodków i niemowląt poniżej 3 miesięcy.