Ketamina

Ogólny lek znieczulający o szybkim początku działania, do podawania dożylnego lub domięśniowego. Pochodna fencyklidyny o wysokim powinowactwie do receptorów fencyklidyny. Mechanizm: antagonista kwasu glutaminowego (pobudzającego neuroprzekaźnika) w receptorze N-metylo-D-asparaginowym (NMDA) w OUN. Oddziaływanie na receptory NMDA prawdopodobnie odpowiada zarówno za działanie przeciwbólowe, jak i psychotyczne ketaminy. Dodatkowe miejsca uchwytu: receptory opioidowe w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i rdzenia kręgowego, a także interakcje z receptorami dla norepinefryny, serotoniny oraz muskarynowymi receptorami cholinergicznymi. Kolejnym miejscem działania jest receptor GABA oraz blokada neuronalnego transportu przekaźników monoaminowych – serotoniny, dopaminy i norepinefryny. Znieczulenie dysocjacyjne: wywołuje znieczulenie dysocjacyjne, charakteryzujące się katalepsją, niepamięcią oraz wyraźnym znoszeniem czucia bólu, co może utrzymywać się w okresie wybudzania. Nazwa wynika stąd, że lek wybiórczo przerywa przewodzenie w obrębie asocjacyjnych szlaków mózgowych przed wywołaniem blokady czucia somatycznego. Działa depresyjnie na korę mózgową (neocortex) i wzgórze, wybiórczo blokuje nerwowe drogi asocjacyjne (wzgórze – kora mózgowa) przy jednoczesnej stymulacji układu limbicznego, co prowadzi do desynchronizacji (dysocjacji) funkcji mózgu. Może wybiórczo powodować depresję układu podwzgórza i kory nowej przed wywołaniem istotnej blokady starszych rozwojowo ośrodków i szlaków (aktywujący układ siateczkowy i układ limbiczny). Nie blokuje wstępujących impulsów nerwowych do rdzenia i mózgu ani do niektórych regionów kory, prowadzi jednak do braku percepcji na skutek działania dysocjacyjnego. Działanie anestetyczne wymaga obecności funkcjonującej kory mózgowej – jest nieskuteczne u pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami lub schorzeniami kory mózgowej albo ciężkim wodomózgowiem. Wyraźne w odniesieniu do znieczulenia somatycznego, w przeciwieństwie do znieczulenia trzewnego. Efekty ogólnoustrojowe: aktywność sympatykomimetyczna – tachykardia, zwiększenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie zapotrzebowania na tlen w obrębie mięśnia sercowego oraz mózgu, zwiększenie mózgowego przepływu krwi oraz zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego i wewnątrzgałkowego. W przeciwieństwie do innych anestetyków nie działa depresyjnie na układ sercowo-naczyniowy, lecz wykazuje działanie stymulujące. Zwiększa pojemność minutową serca, średnie ciśnienie w aorcie i tętnicach płucnych; właściwości kardiostymulujące wraz z działaniem antyarytmicznym umożliwiają stosowanie u pacjentów z hipowolemią. Ma silne działanie rozszerzające oskrzela. Nie wykazuje działania depresyjnego na układ oddechowy, choć występuje niekiedy depresja oddechowa. Odruchy gardłowo-krtaniowe ulegają jedynie niewielkiemu zmniejszeniu, a napięcie mięśni szkieletowych bywa prawidłowe lub w różnym stopniu nasilone. Sama ketamina pozwala osiągnąć I i II stopień narkozy chirurgicznej, dla uzyskania III stopnia wymaga skojarzenia z innymi środkami.

Samodzielny środek znieczulający do krótkich zabiegów diagnostycznych i chirurgicznych niewymagających zwiotczenia mięśni szkieletowych. Wprowadzenie do znieczulenia ogólnego przed zastosowaniem innych środków znieczulających. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami znieczulającymi. Szczególne zastosowania: gdy bardziej wskazane jest podanie domięśniowe; chirurgiczne opracowanie ran, bolesne opatrunki, przeszczepy skóry u pacjentów poparzonych oraz inne zabiegi chirurgiczne obejmujące powłoki ciała; niektóre zabiegi neurologiczne, radiodiagnostyczne i lecznicze u dzieci, wymagające unieruchomienia; sytuacje, w których kontrola drożności dróg oddechowych jest trudna. Populacja: stosowana u dzieci i dorosłych.

Dawki wyrażane w przeliczeniu na ketaminę-zasadę; reakcja na ketaminę zależy od dawki, drogi podania, wieku pacjenta oraz jednocześnie stosowanych leków, dlatego dawkowanie ustala się indywidualnie. Podanie dożylne i domięśniowe; nie jest wskazana ani zalecana do długotrwałego stosowania. Przygotowanie: wobec możliwości wywoływania wymiotów przed planowymi zabiegami zaleca się, aby pacjent nie przyjmował środków doustnych i pozostawał na czczo przez co najmniej 6 godz. przed znieczuleniem; stosowanie u pacjentów niebędących na czczo możliwe, jeśli korzyści przewyższają ryzyko. Zwiększa wydzielanie śliny – przed znieczuleniem należy z wyprzedzeniem podać atropinę, hioscynę lub glikopyrrolat, lub inny lek zmniejszający wydzielanie śliny. Midazolam, diazepam, lorazepam lub flunitrazepam w premedykacji skutecznie zmniejszają częstość negatywnych objawów wybudzania. Ze względu na szybki początek działania po podaniu dożylnym podczas podawania pacjent powinien znajdować się w pozycji podpartej. Charakterystyka działania: dawka dożylna 1–2 mg/kg mc. zwykle powoduje znieczulenie chirurgiczne w ciągu 30 s–1 min po wstrzyknięciu, utrzymujące się najczęściej 5–10 min; dawka domięśniowa 10 mg/kg mc. zwykle powoduje znieczulenie w ciągu 3–4 min, utrzymujące się najczęściej 12–25 min, z powrotem świadomości następującym stopniowo. Jako jedyny środek znieczulający – infuzja dożylna: ciągły wlew umożliwia dokładniejsze dawkowanie i zmniejsza całkowitą ilość w porównaniu z podawaniem przerywanym, skracając czas wybudzania i wpływając na stabilność parametrów życiowych. Do infuzji zwykle stosuje się roztwór 1 mg/ml w 5% roztworze glukozy lub w 0,9% roztworze chlorku sodu; przy konieczności ograniczenia płynów można uzyskać stężenie ok. 2 mg/ml. Całkowita dawka wprowadzająca w infuzji: 0,5–2 mg/kg mc. Podtrzymanie znieczulenia powolnym wlewem: 10–40 µg/kg mc./min (ok. 1–3 mg/min); szybkość wlewu zależy od reakcji pacjenta, a dawkę można zmniejszyć przy stosowaniu środka blokującego przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe o długim czasie działania. Podawanie przerywane, wprowadzenie do znieczulenia – dożylnie: dawka początkowa 1–4,5 mg/kg mc., przeciętna dawka dla zabiegu trwającego 5–10 min wynosi 2,0 mg/kg mc. Podawać powoli, przez 60–120 s; szybsze wstrzyknięcie może wywołać depresję oddechową oraz wzrost ciśnienia tętniczego. Domięśniowo: dawka początkowa 6,5–13 mg/kg mc., najczęściej 10 mg/kg mc.; niska dawka domięśniowa 4 mg/kg mc. stosowana w mniej bolesnych zabiegach diagnostycznych; dawka 10 mg/kg mc. zapewnia zwykle 12–25 min znieczulenia chirurgicznego. Podtrzymanie znieczulenia: zmniejszenie głębokości znieczulenia objawia się oczopląsem, ruchami w odpowiedzi na bodziec oraz wydawaniem dźwięków – podtrzymuje się dodatkowymi dawkami dożylnymi lub domięśniowymi. Każda dawka podtrzymująca wynosi od ½ do całej dawki zalecanej przy wprowadzeniu tą drogą, niezależnie od drogi dawki wprowadzającej; im wyższa całkowita dawka, tym dłuższe odzyskiwanie świadomości. Mogą występować nieświadome oraz toniczno-kloniczne ruchy kończyn, które nie wskazują na niedostateczną głębokość znieczulenia i nie wymagają dodatkowej dawki. Jako środek wprowadzający przed innymi lekami znieczulającymi ogólnie: wprowadzenie uzyskuje się dożylnym lub domięśniowym podaniem pełnej dawki; po podaniu dożylnym, gdy główny lek działa powoli, może być konieczna druga dawka w ciągu 5–8 min; po podaniu domięśniowym, gdy główny lek działa szybko, jego podanie można opóźnić do 15 min od wstrzyknięcia ketaminy. W skojarzeniu z innymi środkami znieczulającymi: można kojarzyć z powszechnie stosowanymi lekami znieczulającymi o działaniu ogólnym i miejscowym pod warunkiem utrzymania odpowiedniej wymiany oddechowej; zakres dawek zbliżony do powyższego, choć drugi lek znieczulający może niekiedy pozwolić na zmniejszenie dawki ketaminy. Położnictwo (poród naturalny lub cięcie cesarskie): zalecane dawki dożylne 0,2–1 mg/kg mc.; brak danych o dawce podtrzymującej w infuzji, nie można ustalić zaleceń; brak także danych o stosowaniu domięśniowym w położnictwie i nie można ustalić zalecanych dawek. Wybudzanie: po zabiegu pacjenta należy obserwować i zapewnić spokój, nie wykluczając monitorowania parametrów życiowych; przy objawach majaczenia rozważyć diazepam 5–10 mg iv. u dorosłych; w ciężkich reakcjach można podać nasenną dawkę tiobarbitalu 50–100 mg iv., co może wydłużyć okres wybudzania. Zaburzenia czynności wątroby: należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z marskością lub innymi zaburzeniami czynności wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - stany, w których wzrost ciśnienia tętniczego mógłby stanowić poważne ryzyko - ciężka choroba wieńcowa lub inna choroba mięśnia sercowego - rzucawka lub stan zagrażający rzucawką - przebyty incydent naczyniowo-mózgowy - zaburzenia psychiczne w wywiadzie - podejrzenie lub rozpoznanie schizofrenii, nawet dobrze kontrolowanej farmakologicznie Ostrożnie: - zwiększone ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego - przewlekłe nadużywanie alkoholu oraz zatrucie alkoholowe - marskość lub inne zaburzenia czynności wątroby (przedłużone działanie z uwagi na metabolizm wątrobowy) - zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe, np. jaskra (wzrost już po pojedynczej dawce) - skłonności neurotyczne lub choroby psychiczne, w tym ostre psychozy - ostra nawracająca porfiria - drgawki - nadczynność tarczycy oraz leczenie hormonami tarczycy (ryzyko nadciśnienia i tachykardii) - infekcje płuc lub górnych dróg oddechowych (nasilenie odruchu kaszlowego, ryzyko skurczu krtani) - lite zmiany śródczaszkowe po urazie głowy, stłuczeniu mózgu lub w wodogłowiu - hipowolemia, odwodnienie oraz choroby serca, zwłaszcza naczyń wieńcowych (zastoinowa niewydolność krążenia, niedokrwienie i zawał mięśnia sercowego) - łagodne do umiarkowanego nadciśnienie tętnicze oraz tachyarytmia - wywiad nadużywania lub uzależnienia od substancji psychoaktywnych (ryzyko uzależnienia i rozwoju tolerancji) - wiek poniżej 3 lat, wcześniactwo oraz inne czynniki ryzyka w wywiadzie (znieczulenie tylko przez anestezjologa z przeszkoleniem pediatrycznym)

Barbiturany i opioidy podawane łącznie mogą przedłużać wybudzanie ze znieczulenia, podobnie jak premedykacja benzodiazepinami. Stosowanie barbituranów lub środków narkotycznych jednocześnie z ketaminą może wydłużać czas wychodzenia ze znieczulenia, podobnie jak premedykacja lekami z grupy benzodiazepin. Benzodiazepiny wpływają na farmakokinetykę: diazepam wydłuża okres półtrwania ketaminy oraz jej działanie farmakodynamiczne, a diazepam lub inne benzodiazepiny zwiększają stężenie leku w osoczu i zmniejszają klirens ketaminy – może być konieczne dostosowanie dawki. Barbituranów i diazepamu nie należy mieszać w jednej strzykawce; są chemicznie niezgodne z ketaminą z powodu wytrącania się osadu. Leki znieczulające wziewne modyfikują odpowiedź sercowo-naczyniową: inne leki znieczulające ogólnie blokują pobudzanie przez ketaminę układu sercowo-naczyniowego zależne od ośrodkowego układu nerwowego. Po jednoczesnym znieczuleniu halotanem lub enfluranem występowała istotna depresja układu sercowo-naczyniowego. Ponadto halotan spowalnia dystrybucję i redystrybucję ketaminy oraz hamuje jej metabolizm wątrobowy. Ketamina w dużych dawkach lub przy szybkim podawaniu łącznie z wziewnymi lekami znieczulającymi może zwiększać ryzyko bradykardii, zmniejszenia ciśnienia tętniczego lub pojemności minutowej serca. Podtlenek azotu zmniejsza zapotrzebowanie na ketaminę. Leki zwiotczające mięśnie: łączne stosowanie z gallaminą prowadzi do tachykardii, a z pankuronium do nadciśnienia tętniczego – żadnego z tych środków nie należy stosować jednocześnie z ketaminą. Ketamina wydłuża czas blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej atrakurium i tubokuraryną oraz przyspiesza wystąpienie depresji oddechowej z bezdechem. Leki wpływające na OUN: łączne stosowanie z innymi środkami hamującymi OUN (alkohol, fenotiazyny, antagoniści receptora H1 o działaniu uspokajającym, leki zwiotczające mięśnie szkieletowe) może nasilać zahamowanie OUN i (lub) zwiększać ryzyko depresji oddechowej. Przy jednoczesnym stosowaniu środków przeciwlękowych, uspokajających lub nasennych może być konieczne zmniejszenie dawki ketaminy. Ketamina może zmniejszać nasenne działanie tiopentalu. Układ krążenia: leki przeciwnadciśnieniowe podane łącznie z ketaminą zwiększają ryzyko niedociśnienia. Sympatykomimetyki (o działaniu bezpośrednim i pośrednim) oraz wazopresyna mogą nasilać pobudzające działanie ketaminy na układ współczulny. Łączne stosowanie z ergometryną może zwiększać ciśnienie krwi. Ostrożnie u przyjmujących hormony tarczycy, ze względu na zwiększone ryzyko nadciśnienia tętniczego i tachykardii. Próg drgawkowy: łącznie z teofiliną lub aminofiliną obserwuje się klinicznie istotne obniżenie progu drgawkowego, z doniesieniami o nieoczekiwanych napadach drgawek o typie wyprostnym. Metabolizm CYP3A4: ketamina jest substratem CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zmniejszają klirens wątrobowy i zwiększają stężenie ketaminy w osoczu, co może wymagać zmniejszenia jej dawki. Leki pobudzające CYP3A4 zwiększają klirens wątrobowy i zmniejszają stężenie ketaminy w osoczu, co może wymagać zwiększenia jej dawki.

Reakcje psychiczne wybudzeniowe: często – halucynacje, marzenia senne, koszmary nocne, splątanie, pobudzenie, irracjonalne zachowania; niezbyt często – lęk; rzadko – majaczenie, dezorientacja, epizody typu flashback (powracanie przebytych doznań psychotycznych), dysforia, bezsenność. Neurologiczne: często – oczopląs, hipertonia, ruchy toniczno-kloniczne. Narząd wzroku: często – podwójne widzenie; z częstością nieznaną – zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego. Sercowo-naczyniowe: często – wzrost ciśnienia tętniczego, przyspieszenie czynności serca; niezbyt często – bradykardia, arytmia, niedociśnienie tętnicze. Układ oddechowy: często – zwiększona częstość oddechów; niezbyt często – depresja oddechowa, skurcz krtani; rzadko – niedrożność dróg oddechowych, bezdech. Przewód pokarmowy: często – nudności, wymioty; rzadko – nadmierne wydzielanie śliny. Metaboliczne: niezbyt często – jadłowstręt. Immunologiczne: rzadko – reakcje anafilaktyczne. Skórne: często – rumień, wysypka odropodobna. Wątroba: z częstością nieznaną – nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby oraz polekowe uszkodzenie wątroby, przy dłuższym stosowaniu (ponad 3 dni) lub nadużywaniu. Układ moczowy: rzadko – krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego oraz zapalenie pęcherza moczowego, przy długotrwałym stosowaniu (od 1 miesiąca do kilku lat), zwłaszcza w razie nadużywania. Miejsce podania: niezbyt często – ból oraz wysypka w miejscu wstrzyknięcia.

Badania na zwierzętach ujawniły szkodliwy wpływ na reprodukcję; brak kontrolowanych badań klinicznych u ciężarnych, a bezpieczeństwo w ciąży pozostaje nieustalone. Stosowanie w ciąży nie jest zalecane poza podaniem podczas cięcia cesarskiego lub porodu naturalnego. Ketamina przenika przez łożysko. U części noworodków narażonych na dożylne podanie matce podczas porodu w dawce ≥1,5 mg/kg mc. wystąpiły depresja oddechowa oraz niższa punktacja w skali Apgar, wymagające resuscytacji. Po dawce >2 mg/kg mc. obserwowano istotny wzrost ciśnienia tętniczego u matki oraz wzrost napięcia macicy. W położnictwie brak danych dotyczących podania domięśniowego oraz dawki podtrzymującej podawanej dożylnie, a zalecanych dawek nie można ustalić. Laktacja: ograniczone – z uwagi na brak danych o bezpieczeństwie w okresie karmienia piersią stosowanie nie jest zalecane.

Po znieczuleniu zakaz prowadzenia pojazdów, obsługi maszyn oraz wykonywania niebezpiecznych czynności przez co najmniej 24 godziny.

Wchłanianie: po podaniu pozajelitowym szybkie, niezależnie od drogi podania szczyt stężenia w osoczu osiągany po około 10 minutach. Biodostępność wynosi 92%. Po podaniu dożylnym w bolusie 2 mg/kg mc. maksymalne stężenie w osoczu po 5 minutach wynosiło 1,8–2,0 μg/ml, a po podaniu domięśniowym 6 mg/kg mc. po 15 minutach 1,7–2,2 μg/ml. Dystrybucja: najpierw szybka dystrybucja w tkankach silnie perfundowanych (serce, płuca, mózg), następnie w mięśniach i tkankach obwodowych, a na końcu w tkance tłuszczowej. Po podaniu dożylnym w bolusie 2,5 mg/kg mc. faza dystrybucyjna trwa około 45 minut, a okres półtrwania 10–15 minut, co odpowiada czasowi działania anestetycznego (około 20 minut). Wiązanie z białkami osocza wynosi około 50%. Wiązanie z albuminami zależy od pH – zmniejsza się przy niższym, a zwiększa przy wyższym pH. Transfer łożyskowy: po podaniu domięśniowym 250 mg (około 4,2 mg/kg mc.) transfer z aorty matki do żyły pępowinowej w trakcie porodu wynosił 47%. Metabolizm: wątrobowy, na drodze N-demetylacji (układ cytochromu P450) oraz hydroksylacji pierścienia cykloheksanowego, z powstaniem rozpuszczalnych w wodzie związków sprzężonych wydalanych z moczem. Głównym enzymem odpowiedzialnym za N-demetylację do norketaminy jest CYP3A4, przy mniejszym udziale CYP2B6 i CYP2C9. Możliwe dalsze utlenianie do pochodnych cykloheksanowych. Metabolity: niesprzężony N-demetylowany metabolit działa ponad sześciokrotnie słabiej niż ketamina, a niesprzężona demetylowana pochodna cykloheksanowa ponad dziesięciokrotnie słabiej. Eliminacja: głównie nerkowa – średnio 91% dawki wydalane z moczem, a 3% z kałem. Okres półtrwania: niezależny od drogi podania pozajelitowego, wynosi około 66,9 ± 24,1 minut. Czas wydalania wydłuża jednoczesne stosowanie diazepamu lub barbituranów. Populacje wiekowe: u niemowląt w wieku 3–12 miesięcy klirens jest wysoki, a okres eliminacji krótki (65 minut), natomiast poniżej 3. miesiąca życia klirens jest zmniejszony, a czas półtrwania wydłużony (185 minut).