Kladrybina

Analog nukleozydowy puryny (2-chlorodeoksyadenozyna), o działaniu cytotoksycznym antymetabolitu, działający na limfocyty. Podstawienie atomu chloru w pozycji 2 pierścienia purynowego odróżnia kladrybinę od macierzystej 2'-deoksyadenozyny i nadaje cząsteczce oporność na rozkład przez deaminazę adenozynową, co wydłuża czas przebywania proleku w komórkach. Prolek: po podaniu pozajelitowym szybko wchłaniany przez komórki i fosforylowany wewnątrzkomórkowo do czynnego nukleotydu 5'-trifosforanu 2-chlorodeoksyadenozyny (CdATP) przez kinazę deoksycytydynową (dCK). Fosforylacja przebiega etapowo – dCK tworzy monofosforan, kinaza monofosforanu nukleozydowego difosforan, a kinaza difosforanu nukleozydowego czynny trifosforan (CdATP). Aktywacja zachodzi szczególnie skutecznie w limfocytach z uwagi na konstytutywnie wysoką aktywność dCK i względnie niską aktywność 5'-nukleotydazy (5'-NTazy); wysoka proporcja dCK/5'-NTazy sprzyja gromadzeniu CdATP, przez co limfocyty są szczególnie podatne na śmierć. Przy niższej proporcji dCK/5'-NTazy oddziaływanie na inne komórki szpiku jest mniejsze niż na limfocyty. Cytotoksyczność jest zależna od dawki, a tkanki niehematologiczne pozostają prawdopodobnie nienaruszone, co tłumaczy niewielką częstość działań toksycznych pozaszpikowych. Selektywność względem limfocytów: dCK jest enzymem limitującym szybkość przemiany proleku w czynny trifosforan, co prowadzi do wybiórczej deplecji dzielących się i niedzielących się limfocytów T i B. W odróżnieniu od innych analogów nukleozydowych kladrybina jest toksyczna zarówno dla komórek szybko dzielących się, jak i dla komórek w spoczynku. Mechanizm cytotoksyczny: CdATP indukuje apoptozę, wpływając bezpośrednio i pośrednio na syntezę DNA i czynność mitochondriów; w komórkach dzielących się zakłóca syntezę DNA przez hamowanie reduktazy rybonukleotydowej i konkuruje z trifosforanem deoksyadenozyny o włączenie do DNA przez polimerazy. Włączanie CdATP do łańcuchów DNA blokuje syntezę nowego DNA w komórkach dzielących się i hamuje mechanizm naprawy, co skutkuje nagromadzeniem pęknięć łańcucha oraz zmniejszeniem stężenia NAD i ATP nawet w komórkach spoczynkowych. W komórkach spoczynkowych powoduje jednoniciowe pęknięcia DNA, szybkie zużycie dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego, deplecję ATP i śmierć komórki. Może również wywoływać bezpośrednią apoptozę zależną i niezależną od kaspaz, poprzez uwalnianie cytochromu c i czynnika indukującego apoptozę do cytozolu niedzielących się komórek. W stwardnieniu rozsianym: mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, ale uważa się, że główne działanie na limfocyty B i T przerywa kaskadę zdarzeń w układzie immunologicznym o kluczowym znaczeniu w tej chorobie. Różnice w ekspresji dCK i 5'-NTazy między podtypami komórek immunologicznych mogą tłumaczyć różną wrażliwość na kladrybinę – wpływ na komórki wrodzonego układu odpornościowego jest mniejszy niż na komórki układu adaptacyjnego.

Stwardnienie rozsiane. U dorosłych w leczeniu rzutowej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności, potwierdzonej objawami klinicznymi lub wynikami diagnostyki obrazowej (MRI). Wskazania hematoonkologiczne. Białaczka włochatokomórkowa w każdym stadium choroby. Przewlekła białaczka limfatyczna oraz chłoniaki nieziarnicze o małym stopniu złośliwości w przypadkach pierwotnie lub wtórnie opornych na leczenie innymi cytostatykami.

Leczenie prowadzone przez lekarza doświadczonego w chemioterapii nowotworów; w stwardnieniu rozsianym – przez lekarza doświadczonego w leczeniu tej choroby. Postać doustna (stwardnienie rozsiane): całkowita dawka 3,5 mg/kg mc. w ciągu 2 lat, po 1,75 mg/kg mc. na rok, w 1 cyklu leczenia rocznie. Każdy cykl to 2 tygodnie leczenia – jeden na początku pierwszego miesiąca i jeden na początku drugiego miesiąca danego roku. Każdy tydzień leczenia trwa 4 lub 5 dni, w których podaje się 10 mg lub 20 mg (jedną lub dwie tabletki) w pojedynczej dawce dobowej, zależnie od masy ciała. Dawki dobowe przyjmuje się w odstępach 24-godzinnych, w przybliżeniu o tej samej porze; przy dawce dwóch tabletek obie przyjmuje się razem jako dawkę pojedynczą. Po 2 cyklach nie jest wymagane dalsze leczenie kladrybiną w roku 3. i 4.; nie badano ponownego rozpoczęcia leczenia po roku 4. Nie badano doustnego stosowania u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg. Kryteria dawkowania (postać doustna): liczba limfocytów musi być prawidłowa przed rozpoczęciem leczenia w roku 1. oraz wynosić co najmniej 800 komórek/mm³ przed rozpoczęciem leczenia w roku 2. Cykl w roku 2. można opóźnić o okres do 6 miesięcy w celu odnowy limfocytów; jeśli odnowa trwa dłużej niż 6 miesięcy, leczenia nie należy kontynuować. Sposób podania (postać doustna): podanie doustne; tabletki połyka się w całości, popijając wodą, bez rozgryzania, niezależnie od posiłków. W dniach stosowania kladrybiny inne doustne produkty lecznicze zaleca się podawać w odstępie co najmniej 3 godzin. Postać podskórna (białaczka włochatokomórkowa): pojedynczy cykl w postaci wstrzyknięć podskórnych przez 5 kolejnych dni, w dawce dobowej 0,14 mg/kg mc. Nie zaleca się odchyleń od tego schematu. Roztwór gotowy do użycia; dawkę pobiera się strzykawką i wstrzykuje bez rozcieńczania jako bolus podskórny. Postać do wlewu dożylnego: w białaczce włochatokomórkowej 0,09 mg/kg mc. na dobę (3,6 mg/m² pc. na dobę) w 24-godzinnym ciągłym wlewie przez 7 dni. W przewlekłej białaczce limfatycznej i chłoniakach nieziarniczych o małym stopniu złośliwości 0,12 mg/kg mc. na dobę (4,8 mg/m² pc. na dobę) w 2-godzinnym wlewie przez 5 kolejnych dni, w cyklach co 28 dni; zwykle wystarczają dwa kursy, maksymalnie 6. Jeśli po dwóch kursach nie ma poprawy, leczenie należy przerwać. Przy zmniejszeniu liczby limfocytów o ≥50% stosuje się kolejne 2 kursy, po czym ponownie ocenia efekt. Dawkowania nie należy modyfikować; w razie objawów neurotoksyczności lub nefrotoksyczności podawanie okresowo wstrzymuje się lub całkowicie przerywa. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnych zaburzeniach (klirens kreatyniny 60–89 ml/min) dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych zaburzeniach dostosowanie dawki nie jest wymagane, gdyż udział wątroby w eliminacji kladrybiny uznaje się za nieistotny. Osoby w podeszłym wieku: dane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone; leczenie ustala się indywidualnie, z uważnym monitorowaniem morfologii krwi oraz czynności nerek i wątroby, przy indywidualnej ocenie ryzyka. Zaleca się ostrożność, z uwzględnieniem częstszych zaburzeń czynności wątroby lub nerek, chorób współistniejących i innych farmakoterapii.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża i karmienie piersią - wiek poniżej 18 lat - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min), a wg innych źródeł klirens kreatyniny ≤50 ml/min - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (>6 punktów wg skali Child–Pugh) - zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) - czynne przewlekłe zakażenie, gruźlica lub zapalenie wątroby - rozpoczynanie leczenia u pacjentów z obniżoną odpornością, w tym aktualnie otrzymujących leczenie immunosupresyjne lub mielosupresyjne - jednoczesne stosowanie leków hamujących czynność szpiku kostnego - czynna złośliwa choroba nowotworowa Ostrożnie: - zwiększone ryzyko zakażeń, jawna niewydolność lub naciek szpiku kostnego, wcześniejsze leczenie lekami mielosupresyjnymi - stwierdzone lub podejrzewane zaburzenia czynności nerek lub wątroby - czynne zakażenie, które przed rozpoczęciem leczenia wymaga wyleczenia - brak ekspozycji na wirus ospy wietrznej i półpaśca w wywiadzie - uprzednio występujący nowotwór złośliwy, wymagający indywidualnej oceny korzyści do ryzyka - wcześniejsze epizody uszkodzenia wątroby lub istniejące zaburzenia jej czynności - objawy załamania czynności szpiku kostnego - bardzo ciężki stan ogólny - podeszły wiek - duże obciążenie ustroju komórkami nowotworowymi z leukocytozą przed leczeniem większą niż 100 G/l, z ryzykiem zespołu rozpadu nowotworu - wcześniejsze leczenie immunomodulującymi lub immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, z uwagi na możliwe działanie addytywne na układ immunologiczny

Leki immunosupresyjne i mielosupresyjne: rozpoczęcie leczenia jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniem odporności, w tym otrzymujących aktualnie leczenie immunosupresyjne lub mielosupresyjne, np. metotreksatem, cyklofosfamidem, cyklosporyną lub azatiopryną, albo długotrwale stosujących kortykosteroidy, z powodu ryzyka działania addytywnego na układ immunologiczny. Ze względu na potencjalne zwiększenie toksyczności hematologicznej i zahamowania czynności szpiku kostnego, nie wolno stosować kladrybiny jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym. Inne leki hematotoksyczne: przy wcześniejszym lub jednoczesnym podawaniu innych substancji wpływających na profil hematologiczny (np. karbamazepiną) można oczekiwać addytywnych działań niepożądanych na krew i układ chłonny, co wymaga ścisłej obserwacji parametrów hematologicznych. Kortykosteroidy: zwiększają ryzyko wystąpienia ciężkich zakażeń, gdy są stosowane w skojarzeniu z kladrybiną, i nie należy ich stosować w leczeniu jednoczesnym; jednak podczas leczenia kladrybiną można stosować intensywne, krótkotrwałe leczenie kortykosteroidami działającymi ogólnie. Analogi nukleozydowe: z uwagi na podobny metabolizm wewnątrzkomórkowy możliwa jest oporność krzyżowa z innymi analogami nukleozydowymi, takimi jak fludarabina lub 2'-deoksykoformycyna, dlatego ich jednoczesne podawanie nie jest zalecane. Leki fosforylowane wewnątrzkomórkowo i inhibitory wychwytu adenozyny: możliwe są interakcje z produktami leczniczymi podlegającymi fosforylacji wewnątrzkomórkowej, takimi jak leki przeciwwirusowe, lub z inhibitorami wychwytu adenozyny, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Inne leki modyfikujące przebieg choroby: skojarzenie z interferonem beta zwiększa ryzyko wystąpienia limfopenii; nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w skojarzeniu z innymi terapiami stwardnienia rozsianego modyfikującymi przebieg choroby, a jednoczesne leczenie nie jest zalecane. Szczepionki żywe i żywe atenuowane: nie należy rozpoczynać leczenia w ciągu 4-6 tygodni po szczepieniu żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami z powodu ryzyka aktywnego zakażenia szczepionką; należy unikać takich szczepień w czasie leczenia i po leczeniu, dopóki liczba białych krwinek nie powróci do normy. Interakcje transporterowe (postać doustna): na poziomie wchłaniania jedyną możliwą drogą interakcji o znaczeniu klinicznym wydaje się być białko oporności raka piersi (BCRP lub ABCG2) – jego inhibicja w układzie pokarmowym może zwiększać dostępność biologiczną po podaniu doustnym i ekspozycję układową kladrybiny. Do znanych inhibitorów BCRP, które mogą zmieniać farmakokinetykę substratów o 20% in vivo, należy eltrombopag. Kladrybina jest też substratem równowagowych (ENT1) i koncentracyjnych (CNT3) transporterów nukleozydów, dlatego jej dostępność biologiczna, dystrybucja wewnątrzkomórkowa i wydalanie nerkowe mogą teoretycznie ulec zmianie pod wpływem silnych inhibitorów ENT1 i CNT3, takich jak dilazep, nifedypina, nimodypina, cylostazol, sulindak lub rezerpina. Zaleca się unikanie jednoczesnego podawania silnych inhibitorów ENT1, CNT3 lub BCRP w czasie 4- do 5-dniowego leczenia; gdy nie jest to możliwe, rozważyć leki o żadnych lub minimalnych właściwościach hamujących te transportery, a w ostateczności zmniejszyć dawkę do minimalnej obowiązkowej, wprowadzić odstępy między podaniami i uważnie obserwować pacjenta. Silne induktory BCRP i P-gp: należy uwzględnić możliwe zmniejszenie ekspozycji na kladrybinę przy jednoczesnym podawaniu silnych induktorów BCRP (np. kortykosteroidów) lub P-gp (np. ryfampicyny, ziela dziurawca zwyczajnego). Inne doustne leki (postać doustna): ze względu na obecność hydroksypropylobetadeksu tworzącego kompleksy z innymi lekami i mogącego zwiększać ich dostępność biologiczną, w dniach podawania kladrybiny zaleca się co najmniej 3-godzinny odstęp od przyjęcia innego doustnego leku. Hormonalne środki antykoncepcyjne: jednoczesne podanie doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel) nie wykazało klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych, nie oczekuje się więc zmniejszenia ich skuteczności. Brak zmian aktywności innych cytostatyków: nie obserwowano wpływu kladrybiny na aktywność innych leków przeciwnowotworowych in vitro (np. doksorubicyna, winkrystyna, cytarabina czy cyklofosfamid) ani in vivo. Jedno badanie in vitro uwidoczniło jednak oporność krzyżową między kladrybiną a iperytem azotowym (chlormetyną); opisano także reakcję krzyżową in vivo z cytarabiną bez zmniejszenia aktywności.

Kladrybina wywołuje ciężką mielosupresję. We wskazaniach onkologicznych do bardzo częstych zaburzeń krwi i układu chłonnego należą pancytopenia/mielosupresja, neutropenia, trombocytopenia, anemia, limfopenia; niedokrwistość hemolityczna występuje niezbyt często, hipereozynofilia – rzadko, a skrobiawica – bardzo rzadko. Rozwija się przedłużona limfopenia CD4 z nadirem po 4 do 6 miesięcy. Opisywano również niedokrwistość czystoczerwonokrwinkową (PRCA) oraz niedokrwistość autoimmunohemolityczną. W leczeniu doustnym stwardnienia rozsianego (dawka całkowita 3,5 mg/kg) najistotniejsze klinicznie były limfopenia (25,6%) i półpasiec (3,0%), przy czym częstość półpaśca była większa podczas okresu limfopenii stopnia 3 lub 4. Limfopenia występuje bardzo często, a zmniejszenie liczby neutrofili – często. Przemijająca limfopenia stopnia 3 lub 4 wystąpiła u 20%-25% pacjentów, a limfopenię stopnia 4 obserwowano u mniej niż 1%; u większości chorych liczba limfocytów powraca do normy lub do limfopenii stopnia 1 w ciągu 9 miesięcy. Zakażenia: we wskazaniach onkologicznych bardzo często występują zakażenia, np. zapalenie płuc i posocznica. Kladrybina powoduje ciężką immunosupresję/limfocytopenię, zakażenia oraz gorączkę (do 64%). Gorączka z ujemnymi wynikami posiewów po leczeniu kladrybiną występuje u 10–40% pacjentów z białaczką włochatokomórkową i jest rzadko obserwowana u pacjentów z innymi chorobami nowotworowymi. W stwardnieniu rozsianym często obserwuje się opryszczkę wargową i półpasiec skórny, a bardzo rzadko gruźlicę. W chłoniakach nieziarniczych bardzo często występują zakażenia bakteryjne, często wirusowe i grzybicze, a niezbyt często ciężkie infekcje (posocznica, gruźlica, zapalenie płuc). Nowotwory: często nowotwory wtórne, rzadko zespół lizy guza. W długoterminowej obserwacji leczenia doustnego nowotwory złośliwe obserwowano częściej u pacjentów leczonych kladrybiną (0,29 przypadku na 100 pacjento-lat) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,15 przypadku na 100 pacjento-lat). Może również wystąpić choroba graft-versus-host (rzadko). Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy i zawroty głowy; często bezsenność i lęk; niezbyt często senność, parestezje, letarg, polineuropatia, splątanie i ataksja; rzadko udar mózgu oraz zaburzenia połykania i mowy; bardzo rzadko depresja i drgawki padaczkowe. Bardzo duże dawki kladrybiny wiązano z ciężką toksycznością nerwową; ciężka neurotoksyczność jest rzadka przy obecnie zalecanych dawkach, ale występowały splątanie, neuropatia, ataksja, bezsenność i senność. Zaburzenia serca: często tachykardia, szmer sercowy, niedociśnienie, krwawienie z nosa i niedokrwienie mięśnia sercowego; rzadko niewydolność serca, migotanie przedsionków i niewyrównana niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe: bardzo często plamica; często wybroczyny i krwawienia; niezbyt często zapalenie żyły. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo często nieprawidłowe odgłosy oddechowe i osłuchowe oraz kaszel; często płytki oddech, nacieki śródmiąższowe w płucach (zwykle spowodowane zakażeniem) i zapalenie błon śluzowych; niezbyt często zapalenie gardła; bardzo rzadko zatory płucne. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często nudności, wymioty, zaparcia i biegunka; często ból brzucha i wzdęcie; rzadko niedrożność jelita. Leczenie nudności lekami przeciwwymiotnymi zazwyczaj nie jest konieczne. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często odwracalne i najczęściej łagodne zwiększenie stężenia bilirubiny i aktywności aminotransferaz; rzadko niewydolność wątroby; bardzo rzadko zapalenie pęcherzyka żółciowego. W leczeniu doustnym uszkodzenie wątroby występuje niezbyt często; zgłaszano ciężkie przypadki i przypadki prowadzące do przerwania leczenia, z przejściowym zwiększeniem aktywności aminotransferaz zwykle przekraczającym 5-krotność górnej granicy normy (GGN), a w pojedynczych przypadkach do 40-krotności GGN i (lub) objawowym zapaleniem wątroby z przejściowym zwiększeniem stężenia bilirubiny i żółtaczką. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często wysypka, ograniczona osutka i nadmierna potliwość; często świąd, ból skórny, rumień i pokrzywka; rzadko zespół Stevens-Johnsona/zespół Lyella. Wysypki skórne (2-31%) opisywano głównie u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne produkty lecznicze o znanej zdolności wywoływania wysypek (antybiotyki i (lub) allopurynol). W leczeniu doustnym stwardnienia rozsianego często występuje wysypka i łysienie. Kladrybina nie powinna wywoływać wypadania włosów; obserwowano łagodne i przemijające wypadanie włosów przez kilka dni u 4/523 pacjentów, jednak objaw ten nie był jednoznacznie związany z kladrybiną. Zaburzenia układu immunologicznego: w leczeniu doustnym często nadwrażliwość, w tym świąd, pokrzywka, wysypka i rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego. Zaburzenia metabolizmu: bardzo często zmniejszenie łaknienia; niezbyt często kacheksja. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: często ból mięśni, ból stawów, zapalenie stawów i ból kości. Zaburzenia oka: niezbyt często zapalenie spojówek; bardzo rzadko zapalenie powiek. Zaburzenia nerek: rzadko niewydolność nerek. Bardzo duże dawki kladrybiny wiązano z ciężką toksycznością nerkową. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: bardzo często reakcje w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, zmęczenie, dreszcze i osłabienie; często obrzęk, złe samopoczucie i ból. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia (zaczerwienienie, obrzęk, ból), a także zakrzepica i zapalenie żyły wiązano raczej z infuzją i (lub) wymianą cewnika, a nie z samym produktem leczniczym. Charakter działań niepożądanych: działania niepożądane niehematologiczne mają na ogół nasilenie łagodne lub umiarkowane, a reakcje niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej są najczęściej łagodne lub umiarkowane i przemijające, zazwyczaj ustępują w ciągu 30 dni. Ciężkie zakażenia mogą wystąpić i mogą być śmiertelne; zespół mielodysplastyczny zgłaszano rzadko. Może wystąpić przedłużona hipocelularność szpiku, choć nie jest jasne, czy wynika z leku czy z choroby podstawowej.

Ciąża: stosowana w okresie ciąży wywołuje ciężkie wady wrodzone; w badaniach na zwierzętach oraz badaniach in vitro na liniach komórek ludzkich wykazano właściwości teratogenne i mutagenne. na podstawie danych dotyczących innych substancji hamujących syntezę DNA można oczekiwać wad wrodzonych przy stosowaniu w ciąży; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Bezwzględnie przeciwwskazana w ciąży. u kobiet w wieku rozrodczym konieczne wykluczenie ciąży przed rozpoczęciem leczenia oraz jej zapobieganie skuteczną antykoncepcją w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce; w razie zajścia w ciążę podczas leczenia należy je przerwać. w przypadku ciąży w trakcie leczenia pacjentkę należy poinformować o ryzyku dla płodu. Mężczyźni zdolni do spłodzenia dziecka: kladrybina zaburza syntezę DNA, stąd oczekiwany niekorzystny wpływ na gametogenezę u ludzi; w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce muszą stosować odpowiednie środki zapobiegające ciąży u partnerek. Laktacja: ograniczone dane z opisów przypadków wykazały, że kladrybina przenika do mleka ludzkiego, choć ilość nie jest dobrze ustalona. Z uwagi na ryzyko poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po ostatniej dawce; wg innych danych przeciwwskazane w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce. Płodność: u myszy nie stwierdzono wpływu na płodność ani funkcje rozrodcze potomstwa, jednak zaobserwowano wpływ na jądra u myszy i małp. badanie toksyczności u małp cynomolgus wykazało hamowanie dojrzewania komórek szybko dzielących się, w tym komórek jąder. wpływ na płodność u ludzi nie jest znany, lecz należy spodziewać się niekorzystnego działania na gametogenezę. Mężczyznom zaleca się rozważenie pobrania i zamrożenia nasienia przed leczeniem z uwagi na możliwą bezpłodność.

Zależny od postaci i drogi podania: w postaci doustnej stosowanej w stwardnieniu rozsianym nie wywiera wpływu lub wpływ jest nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Natomiast w postaci pozajelitowej wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; ryzyko wynika z możliwych działań niepożądanych upośledzających sprawność – senności (bardzo często) lub zawrotów głowy mogących towarzyszyć bardzo częstej niedokrwistości; w razie ich wystąpienia należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych w ruchu. Ogólnie działania niepożądane mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, dlatego należy rozważyć, czy stan chorego pozwala na te czynności podczas stosowania.

Prolek wymagający wewnątrzkomórkowej fosforylacji do postaci aktywnej. Kladrybina jest prolekiem, który musi być fosforylowany wewnątrz komórki, aby osiągnąć aktywność biologiczną. Wchłanianie: po podaniu pozajelitowym biodostępność całkowita; AUC po ciągłej lub przerywanej infuzji 2-godzinnej porównywalne z AUC po wstrzyknięciu podskórnym. Po podaniu doustnym: szybko wchłaniana; po dawce 10 mg średnie C max 22–29 ng/ml, średnie AUC 80–101 ng×h/ml. Na czczo mediana T max 0,5 h (0,5–1,5 h). Posiłek o dużej zawartości tłuszczów opóźnia wchłanianie (mediana T max 1,5 h) i zmniejsza C max o 29%, bez wpływu na AUC. Biodostępność dawki doustnej 10 mg wynosi ok. 40%. Po podaniu doustnym w zakresie 3–20 mg C max i AUC rosną liniowo proporcjonalnie do dawki. Dystrybucja: duża objętość dystrybucji, wskazująca na rozległą dystrybucję tkankową i wychwyt wewnątrzkomórkowy – ok. 480–490 l; wiązanie z białkami osocza 20%, niezależne od stężenia. Wg innych danych objętość dystrybucji ok. 9,2 l/kg, a wiązanie z białkami średnio 25% (zakres 5–50%). Transport przez błony biologiczne ułatwiany przez białka ENT1, CNT3 i BCRP. Wypływ tylko minimalnie związany z P-gp; nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z inhibitorami P-gp. Przenika przez barierę krew–mózg; współczynnik podziału płyn mózgowo-rdzeniowy/osocze ok. 0,25. Kladrybina i (lub) jej fosforylowane metabolity są w znacznym stopniu gromadzone i utrzymywane w limfocytach; in vitro stosunek kumulacji wewnątrz- do zewnątrzkomórkowej ok. 30–40 już po 1 h. Metabolizm: związek macierzysty jest głównym składnikiem obecnym w osoczu i moczu po podaniu doustnym i dożylnym. Metabolit 2-chloroadenina ma znaczenie drugorzędne (≤3% ekspozycji na lek macierzysty w osoczu po podaniu doustnym); inne metabolity w ilościach śladowych. In vitro metabolizm wątrobowy nieznaczny (co najmniej 90% niezmienionej kladrybiny). Nie jest istotnym substratem CYP i nie hamuje istotnie CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4; polimorfizm genetyczny (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) nie wpływa istotnie klinicznie na jej farmakokinetykę; brak istotnego klinicznie działania indukującego na CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktywacja wewnątrzkomórkowa: fosforylowana do monofosforanu (Cd-AMP) przez kinazę deoksycytydynową (DCK) oraz przez kinazę deoksyguanozyny w mitochondriach, następnie do difosforanu (Cd-ADP) i trifosforanu (Cd-ATP). Defosforylację i deaktywację Cd-AMP katalizuje cytoplazmatyczna 5′-nukleotydaza. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania Cd-AMP wynosi 15 h, a Cd-ATP 10 h. Eliminacja: głównie przez nerki; wydalanie nerkowe niezmetabolizowanej kladrybiny w ciągu 24 h wynosi odpowiednio 15% i 18% dawki podanej we wlewie dożylnym 2-godzinnym i po podaniu podskórnym. Mediany: klirens nerkowy 22,2 l/h, klirens pozanerkowy 23,4 l/h; klirens nerkowy przewyższa przesączanie kłębuszkowe, co wskazuje na aktywne wydzielanie kanalikowe. Eliminacja pozanerkowa (ok. 50%) obejmuje nieznaczny metabolizm wątrobowy oraz rozległą dystrybucję i zatrzymywanie aktywnej pochodnej (Cd-ATP) w limfocytach, a następnie eliminację wewnątrzkomórkowego Cd-ATP zgodnie z cyklem życiowym tych komórek. Rola czynności wątroby w eliminacji jest nieznaczna. Okres półtrwania: model 2- lub 3-kompartmentowy z okresami półtrwania α i β wynoszącymi średnio 35 min i 6,7 h. Końcowy okres półtrwania w osoczu 7–10 h po ciągłej infuzji dożylnej przez 7 dni (0,10 mg/kg/dobę) i średnio 19,5 h po przerywanej infuzji dożylnej 2-godzinnej w pięciu kolejnych dniach (0,14 mg/kg/dobę). Po podaniu podskórnym w bolusie początkowy i końcowy okres półtrwania odpowiednio 2 h i 11 h. Retencja wewnątrzkomórkowa nukleotydów wyraźnie dłuższa niż w osoczu – w komórkach białaczkowych okresy półtrwania początkowo 15 h, dalej ponad 30 h. Szacowany końcowy okres półtrwania dla typowego pacjenta ok. 1 dnia, bez kumulacji przy dawkowaniu raz na dobę. Brak kumulacji w osoczu po podaniu wielokrotnym i brak zależnej od czasu zmiany farmakokinetyki. Średni klirens osoczowy 794 ml/min po infuzji dożylnej i 814 ml/min po podaniu podskórnym w bolusie (0,10 mg/kg/dobę). Zaburzenia czynności nerek: klirens nerkowy zależy od klirensu kreatyniny; u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CL CR = 60 ml/min) całkowity klirens zmniejsza się umiarkowanie, prowadząc do zwiększenia ekspozycji o 25%. Niewydolność nerek może zwiększać stężenie leku we krwi. Dla postaci pozajelitowej: stosowanie przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek albo z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności wątroby: rola czynności wątroby w eliminacji uznawana za nieznaczną. Populacje specjalne: nie badano farmakokinetyki u osób w podeszłym wieku, u dzieci i młodzieży ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby; wiek (18–65 lat) ani płeć nie wpływają na farmakokinetykę. Danych dotyczących pacjentów powyżej 65 lat jest niewiele; leczenie w podeszłym wieku należy ustalać indywidualnie z uważnym monitorowaniem morfologii krwi oraz czynności nerek i wątroby. Interakcje farmakokinetyczne: jednoczesne podawanie pantoprazolu nie zmieniało biodostępności doustnej kladrybiny 10 mg.