Klobazam

Benzodiazepina o działaniu przeciwlękowym i przeciwdrgawkowym. Klobazam to długo działająca pochodna 1,5-benzodiazepiny o zastosowaniach zbliżonych do diazepamu – pochodnej 1,4-benzodiazepiny. Diazepam jest długo działającą benzodiazepiną o właściwościach przeciwdrgawkowych, przeciwlękowych, uspokajających, miorelaksujących i amnestycznych, a jego działanie polega na nasileniu aktywności kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), głównego neuroprzekaźnika hamującego w mózgu.

Stany lękowe ostre i przewlekłe, m.in. z nasilonym lękiem, napięciem, wewnętrznym niepokojem, podnieceniem, rozdrażnieniem, zaburzeniami snu pochodzenia emocjonalnego oraz zaburzeniami psychowegetatywnymi i psychosomatycznymi (np. w obrębie układu krążenia lub układu pokarmowego). Terapia wspomagająca (dodatkowa) w padaczce, gdy dotychczasowe leczenie przeciwdrgawkowe nie przyniosło zadowalających wyników.

Stany lękowe. Dorośli: zalecana dawka początkowa zwykle 20 mg na dobę; w razie konieczności zwiększenie do 30 mg na dobę; nie zaleca się przekraczania całkowitej dawki dobowej 30 mg. Dawka podtrzymująca 10–15 mg/dobę najczęściej wystarczająca. Po uzyskaniu poprawy dawkę można zmniejszyć. Czas leczenia możliwie najkrótszy, nieprzekraczający 8–12 tygodni (łącznie z okresem stopniowego zmniejszania dawki). Ponowna ocena po okresie nie dłuższym niż 4 tygodnie, następnie w regularnych odstępach, w celu ustalenia konieczności dalszego leczenia. Przy dawce podzielonej większą jej część przyjmować wieczorem. Padaczka (w skojarzeniu z jednym lub wieloma lekami przeciwdrgawkowymi). Dorośli: rozpoczęcie od małej dawki początkowej 5–15 mg na dobę i, jeśli to konieczne, stopniowe jej zwiększanie do maksymalnej dawki dobowej ok. 80 mg. Dzieci ≥6 lat: rozpoczęcie od dawki początkowej 5 mg na dobę. Dawka podtrzymująca 0,3–1 mg/kg mc. zwykle jest wystarczająca. U dzieci może występować zwiększona podatność na działania niepożądane, co wymaga stopniowego zwiększania dawki pod ścisłą kontrolą. Brak zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci poniżej 6 roku życia z powodu braku odpowiedniej postaci. Ponowna ocena po okresie nie dłuższym niż 4 tygodnie, następnie w regularnych odstępach czasu, w celu ustalenia potrzeby dalszego leczenia. Przy dawce podzielonej większą część przyjmować wieczorem; dawki do 30 mg mogą być również przyjmowane jednorazowo wieczorem. Pacjenci w podeszłym wieku: ze względu na możliwość nasilenia działania leku i zwiększoną podatność na wystąpienie działań niepożądanych – mała dawka początkowa i następnie stopniowe zwiększanie dawki przy uważnej obserwacji. Dawka podtrzymująca 10–15 mg/dobę najczęściej wystarczająca. W leczeniu padaczki: zwiększona podatność na działania niepożądane wymaga niskich dawek początkowych oraz stopniowego zwiększania dawki pod ścisłą kontrolą. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: możliwe nasilenie działania leku oraz zwiększona podatność na działania niepożądane, co wymaga niskich dawek początkowych oraz stopniowego zwiększania dawki pod ścisłą kontrolą. Odstawianie: zaleca się unikanie przedłużonych okresów stosowania bez przerwy, ponieważ może to prowadzić do uzależnienia. Po dłuższym stosowaniu nie przerywać nagle; zmniejszać dawkę stopniowo, pod kontrolą lekarza, aby uniknąć objawów odstawienia. Przed całkowitym odstawieniem, także w razie braku działania terapeutycznego, dawkę zmniejszać stopniowo, ponieważ zbyt szybka redukcja grozi napadami drgawkowymi i innymi objawami odstawienia. Sposób podania: doustnie, w całości lub kruszone i zmieszane z musem jabłkowym. Tabletki 10 mg można podzielić na równe dawki po 5 mg; podawanie niezależnie od posiłków.

Bezwzględne przeciwwskazania: - miastenia (myasthenia gravis) z uwagi na ryzyko nasilenia osłabienia siły mięśniowej - ciężka niewydolność oddechowa - zespół bezdechu śródsennego - ciężkie zaburzenia czynności wątroby ze względu na ryzyko encefalopatii - okres karmienia piersią - u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 6 lat, poza szczególnymi przypadkami leczenia drgawek z bezwzględnymi wskazaniami Ostrożnie: - zaburzenia osobowości z uwagi na ryzyko zachowań samobójczych - depresja oraz ryzyko myśli i prób samobójczych - jednoczesne stosowanie opioidów, grożące sedacją, depresją oddechową, śpiączką i zgonem, dopuszczalne tylko przy niewystarczających alternatywach, w najmniejszej dawce i najkrótszym czasie, z monitorowaniem - spożywanie alkoholu, ze względu na nasilone uspokojenie i inne działania niepożądane - ryzyko uzależnienia fizycznego i psychicznego, rosnące z dawką i czasem leczenia, obecne już po kilku tygodniach i przy dawkach terapeutycznych, większe u osób ze skłonnością do uzależnień - ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna martwica naskórka, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych - ryzyko zahamowania ośrodka oddechowego, szczególnie w dużych dawkach, wymagające obserwacji u pacjentów z przewlekłą lub ostrą niewydolnością oddechową - wcześniejsze osłabienie mięśni, ataksja rdzeniowa lub móżdżkowa, wymagające obserwacji i ewentualnego zmniejszenia dawki - zaburzenia czynności nerek lub wątroby, powodujące nasilenie działania leku i większą podatność na działania niepożądane, z kontrolą czynności narządów przy długotrwałym leczeniu - podeszły wiek, ze względu na senność, zawroty głowy, osłabienie mięśni i zwiększone ryzyko upadków oraz urazów - padaczka, z uwagi na możliwość rozwoju tolerancji i osłabienia działania przeciwdrgawkowego - wolny metabolizm z udziałem CYP2C19, prowadzący do wzrostu stężenia czynnego metabolitu N-demetyloklobazamu, wymagający ostrożnego doboru niskiej dawki początkowej - jednoczesne stosowanie kannabidiolu, zwiększające narażenie na N-demetyloklobazam oraz ryzyko senności i sedacji

Leki hamujące OUN: zwłaszcza gdy klobazam podawany jest w większych dawkach, może dojść do nasilenia jego depresyjnego działania na OUN podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwpsychotycznych, przeciwlękowych, przeciwdepresyjnych, przeciwdrgawkowych, sedatywnych leków przeciwhistaminowych, środków znieczulających, nasennych, opioidowych leków przeciwbólowych lub innych leków o działaniu sedatywnym. Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z zatruciem wyżej wymienionymi lekami lub litem. Opioidy: jednoczesne stosowanie benzodiazepin, w tym klobazamu, i opioidów zwiększa ryzyko uspokojenia, depresji oddechowej, śpiączki i śmierci z powodu nasilenia hamującego działania na OUN. Ponadto skojarzenie z opioidowymi lekami przeciwbólowymi może nasilać euforię, co może prowadzić do zwiększenia uzależnienia psychicznego. Leki przeciwdrgawkowe/przeciwpadaczkowe: przy jednoczesnym leczeniu padaczki konieczne jest dostosowanie dawki pod kontrolą lekarską (monitorowanie EEG), ponieważ mogą wystąpić interakcje z podstawowymi lekami przeciwpadaczkowymi stosowanymi przez pacjenta. Skojarzenie z kwasem walproinowym może powodować niewielkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu, a stężenie fenytoiny może się zwiększyć podczas leczenia klobazamem; w takich przypadkach należy w miarę możliwości kontrolować stężenie walproinianu lub fenytoiny w osoczu. Z kolei karbamazepina i fenytoina mogą zwiększać metaboliczne przekształcenie klobazamu do czynnego metabolitu N-demetyloklobazamu. Stiripentol: poprzez hamowanie CYP3A4 i CYP2C19 zwiększa stężenie klobazamu i jego aktywnego metabolitu N-demetyloklobazamu w osoczu. Zaleca się monitorowanie stężenia klobazamu we krwi przed rozpoczęciem leczenia stiripentolem, a następnie po osiągnięciu stanu stacjonarnego, tj. po około 2 tygodniach. Inhibitory CYP2C19: silne i umiarkowane inhibitory CYP2C19 mogą powodować wzrost narażenia na N-demetyloklobazam, aktywny metabolit klobazamu. Dostosowanie dawkowania może być konieczne przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi (np. flukonazol, fluwoksamina, tiklopidyna) lub umiarkowanymi (np. omeprazol) inhibitorami CYP2C19. Kannabidiol: dwukierunkowe interakcje farmakokinetyczne. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że podczas jednoczesnego stosowania mogą wystąpić 3- do 4-krotnie podwyższone stężenia N-demetyloklobazamu, prawdopodobnie za pośrednictwem inhibicji CYP2C19. Może to prowadzić do nasilenia działań farmakologicznych i niepożądanych oraz zwiększać częstość senności i sedacji; przy ich wystąpieniu należy rozważyć obniżenie dawki klobazamu. Substraty CYP2D6: klobazam jako słaby inhibitor CYP2D6 może wymagać dostosowania dawki leków metabolizowanych tą drogą (np. dekstrometorfan, pimozyd, paroksetyna, nebiwolol). Leki zwiotczające mięśnie: klobazam może nasilać działanie leków zwiotczających mięśnie oraz podtlenku azotu.

Najczęstsze i wynikające z depresji OUN: senność, uspokojenie, osłabienie mięśni i ataksja – zwykle ustępujące w trakcie leczenia. Senność występuje szczególnie na początku leczenia oraz podczas stosowania w dużych dawkach lub przy leczeniu długotrwałym. Często: zmniejszenie apetytu; drażliwość, agresja, niepokój, depresja (może ujawnić się istniejąca wcześniej depresja), tolerancja (zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia), pobudzenie; działanie uspokajające, zawroty głowy, zaburzenia koncentracji, spowolniona lub niewyraźna mowa/zaburzenia mowy (zwłaszcza w dużych dawkach lub przy leczeniu długotrwałym; przemijające), ból głowy, drżenie, ataksja; ze strony przewodu pokarmowego suchość w jamie ustnej, nudności, zaparcia. Ponadto zmęczenie, szczególnie na początku leczenia oraz podczas stosowania w dużych dawkach. Niezbyt często: nietypowe zachowanie, stan splątania, lęk, urojenia, koszmary senne, zmniejszenie napędu (zwłaszcza przy dużych dawkach lub długotrwałym stosowaniu; przemijające); ubóstwo emocjonalne, amnezja (może być związana z nietypowym zachowaniem), zaburzenia pamięci, amnezja następcza (po typowych dawkach, ale szczególnie przy dużych dawkach); podwójne widzenie (zwłaszcza przy dużych dawkach lub długotrwałym leczeniu; przemijające); wysypka; zwiększenie masy ciała (zwłaszcza przy dużych dawkach lub długotrwałym leczeniu); upadki. Częstość nieznana: uzależnienie (zwłaszcza przy długotrwałym leczeniu), trudności w zasypianiu, bezsenność, omamy, reakcje psychotyczne, niska jakość snu, skłonności samobójcze; zaburzenia poznawcze, zaburzenia świadomości (zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, czasami z towarzyszącymi zaburzeniami oddychania), oczopląs, zaburzenia chodu (zwłaszcza przy dużych dawkach lub długotrwałym leczeniu; przemijające). Ze strony układu oddechowego zahamowanie ośrodka oddechowego, niewydolność oddechowa (zwłaszcza u pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności oddechowej, np. w astmie oskrzelowej lub z uszkodzeniem mózgu). Ze strony skóry pokrzywka; zespół Stevensa-Johnsona; toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (w niektórych przypadkach mogące prowadzić do zgonu). Ponadto skurcze mięśni, osłabienie mięśni oraz spowolniona odpowiedź na bodźce i hipotermia. Właściwe klasie: reakcja paradoksalna z pobudzeniem, wrogością, agresją i odhamowaniem. Rzadko żółtaczka, zaburzenia hematologiczne i reakcje nadwrażliwości; niekiedy depresja oddechowa i niedociśnienie, zwłaszcza przy dużych dawkach i podaniu pozajelitowym. Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka opisano również w obszarach skóry eksponowanych na światło.

Dane u kobiet ciężarnych ograniczone; obszerne dane z badań kohortowych nie wskazują na ryzyko dużych wad wrodzonych po ekspozycji na benzodiazepiny w I trymestrze, lecz w części badań kliniczno-kontrolnych opisywano rozszczep wargi i podniebienia. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Przenika przez łożysko; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Przy kontynuacji terapii – stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Po podaniu benzodiazepin w II i (lub) III trymestrze opisywano zmniejszoną aktywność ruchową i zmienność rytmu serca płodu. Stosowanie w późnej ciąży lub podczas porodu może wywołać u noworodka depresję oddechową (w tym niewydolność oddechową i bezdech), sedację, hipotermię, hipotonię i trudności w karmieniu – tzw. „zespół wiotkiego dziecka”. Długotrwałe stosowanie w późnej ciąży może prowadzić do uzależnienia fizycznego niemowlęcia i poporodowego zespołu odstawiennego – wskazane monitorowanie noworodka. Laktacja: przeciwwskazany w okresie karmienia piersią, ponieważ przenika do mleka kobiecego.

Sedacja, niepamięć oraz osłabienie siły mięśniowej mogą upośledzać koncentrację i szybkość reakcji, niekorzystnie wpływając na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybkie i w dużym stopniu; względna dostępność biologiczna nie różni się znacząco między kapsułkami, tabletkami a roztworem. Stężenie maksymalne w osoczu osiągane w czasie 30 min–4 h. Pokarm spowalnia tempo wchłaniania o ok. 1 h, nie wpływając na całkowity stopień wchłaniania; podawanie niezależnie od posiłków. Jednoczesne picie alkoholu może zwiększyć dostępność biologiczną o ok. 50%. Dystrybucja: związek lipofilowy o szybkiej dystrybucji w organizmie; pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 102 l, niezależna od stężenia powyżej przedziału terapeutycznego. Silnie lipofilowy, szybko przenika przez barierę krew–mózg. Wiązanie z białkami osocza ok. 80–90%. Przy podawaniu 2×/dobę kumulacja ok. 2–3-krotna, aktywny metabolit N-demetyloklobazam (N-CLB) ok. 20-krotna; stan stacjonarny osiągany w ok. 2 tygodnie. Przenika przez łożysko i do mleka matki, osiągając stężenia terapeutyczne we krwi płodu i w mleku. Metabolizm: szybki i znaczny w wątrobie, głównie w procesie demetylacji do N-demetyloklobazamu za pośrednictwem CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP2C19. N-demetyloklobazam jest aktywnym i głównym krążącym metabolitem, dalej biotransformowanym w wątrobie do 4-hydroksy-N-demetyloklobazamu głównie przez CYP2C19. Osoby wolno metabolizujące z udziałem CYP2C19 wykazują 5-krotnie wyższe stężenie N-demetyloklobazamu niż osoby szybko metabolizujące. Słaby inhibitor CYP2D6 – z dekstrometorfanem wzrost AUC o 90% i Cmax o 59% dla dekstrometorfanu. Cechą odróżniającą od 1,4-benzodiazepin (np. diazepamu): jako 1,5-benzodiazepina hydroksylacja zachodzi w pozycji 4, a nie w pozycji 3. Eliminacja: okresy półtrwania w fazie eliminacji klobazamu i N-demetyloklobazamu oszacowano odpowiednio na 36 h i 79 h. Usuwany głównie przez metabolizm wątrobowy, następnie wydalany nerkami; w badaniu bilansu masy ok. 80% dawki wykryto w moczu, ok. 11% w kale; mniej niż 1% niezmienionego klobazamu i mniej niż 10% niezmienionego N-demetyloklobazamu wydalane nerkami. Podeszły wiek: tendencja do zmniejszenia klirensu, wydłużenie końcowego okresu półtrwania i wzrost objętości dystrybucji, co przy kolejnych dawkach prowadzi do zwiększonej kumulacji w porównaniu z młodszymi pacjentami; wpływ wieku dotyczy również aktywnego metabolitu. Zaburzenia czynności wątroby: w ciężkiej chorobie wątroby wzrasta objętość dystrybucji i wydłuża się końcowy okres półtrwania. Zaburzenia czynności nerek: stężenie w osoczu zmniejszone, prawdopodobnie wskutek zaburzonej absorpcji; końcowy okres półtrwania w dużej mierze niezależny od czynności nerek.