Klobetazol

Miejscowy kortykosteroid o bardzo silnym działaniu (grupa IV); kod ATC D07AD01. Kortykosteroid wykorzystywany miejscowo ze względu na aktywność glikokortykoidową w leczeniu różnych chorób skóry. Działanie przeciwzapalne wynika z wielokierunkowego hamowania późnej fazy reakcji alergicznych: zmniejszenia gęstości komórek tucznych, ograniczenia chemotaksji i aktywacji eozynofili, zmniejszenia wytwarzania cytokin przez limfocyty, monocyty, komórki tuczne i eozynofile oraz hamowania metabolizmu kwasu arachidonowego. Dwutorowy mechanizm komórkowy. W szlaku genomowym tworzy kompleks z receptorami glikokortykoidowymi, wiąże się z elementami odpowiadającymi na glikokortykosteroidy i wpływa na transkrypcję genów oraz syntezę białek. Szlak niegenomowy daje natychmiastowy efekt terapeutyczny poprzez przekaźniki i receptory błonowe komórek docelowych (monocytów, płytek krwi i limfocytów T). Rola lipokortyn. Kortykosteroidy działają przez pobudzanie białek hamujących aktywność fosfolipazy A2 (lipokortyn), które kontrolują biosyntezę mediatorów zapalenia – prostaglandyn i leukotrienów – hamując uwalnianie ich wspólnego prekursora, kwasu arachidonowego; kwas arachidonowy jest uwalniany z fosfolipidów błonowych przez fosfolipazę A2. Właściwości farmakodynamiczne: przeciwzapalne, przeciwświądowe, obkurczające naczynia krwionośne i antyproliferacyjne. Najistotniejszy wpływ na skórę to działanie przeciwzapalne, częściowo na skutek zwężenia naczyń i zmniejszonej syntezy kolagenu. Mechanizm zwężania naczyń. Nie w pełni poznany; może zależeć od blokowania działania substancji rozszerzających naczynia, takich jak histamina i bradykinina; rumień zmniejsza się dzięki obkurczeniu naczyń włosowatych w powierzchniowej warstwie skóry właściwej, a działanie to może przyczyniać się do efektu przeciwzapalnego. Działanie antyproliferacyjne. Zmniejsza mitozy w naskórku, powodując ścieńczenie warstwy komórek podstawnych oraz warstw rogowej i ziarnistej; ogranicza proliferację keratynocytów i wytwarzanie melanocytów. Zanik skóry właściwej wynika z hamowania proliferacji, migracji i chemotaksji fibroblastów oraz syntezy białek, a także z utraty kolagenu i glikozaminoglikanów, zwężenia naczyń i agregacji włókien elastyny i kolagenu. Procesy te są korzystne w leczeniu łuszczycy, lecz przyczyniają się do zanikowych zmian skórnych wywołanych kortykosteroidami. Wchłanianie układowe: stosowany miejscowo, zwłaszcza na duże powierzchnie, na uszkodzoną skórę lub pod opatrunkami okluzyjnymi, może wchłaniać się w ilościach wystarczających do wywołania działania ogólnoustrojowego.

Bardzo silny kortykosteroid do stosowania miejscowego, w leczeniu objawów stanu zapalnego i świądu w przebiegu chorób skóry reagujących na leczenie kortykosteroidami. Dermatozy skóry gładkiej: łuszczyca (z wyłączeniem zmian uogólnionych); liszaj płaski; toczeń rumieniowaty krążkowy; nawracający wyprysk; trudne w leczeniu choroby skóry, których dotychczasowe leczenie słabszymi kortykosteroidami okazało się nieskuteczne. Pemfigoid pęcherzowy. Dermatozy owłosionej skóry głowy: krótkotrwała terapia odpowiadających na leczenie steroidami dermatoz owłosionej skóry głowy, takich jak łuszczyca, które nie odpowiadają zadowalająco na słabiej działające steroidy. Populacja: u osób dorosłych, w tym u osób w podeszłym wieku; u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat.

Wyłącznie do stosowania na skórę. Dorośli i osoby w podeszłym wieku: cienka warstwa delikatnie wcierana na cały zmieniony chorobowo obszar, raz lub dwa razy na dobę, do uzyskania poprawy; wg jednej z charakterystyk zaleca się podanie dwa razy na dobę – brak danych klinicznych dotyczących skuteczności podania raz na dobę. Po poprawie zmniejszyć częstość stosowania lub zmienić na produkt o słabszym działaniu. Po każdej aplikacji przed nałożeniem emolientu zapewnić czas na wchłonięcie. Czas leczenia: nie kontynuować dłużej niż 4 tygodnie; jeśli konieczne dalsze leczenie steroidem, zastosować produkt o słabszym działaniu. Wg innej charakterystyki czas trwania leczenia należy ograniczyć do dwóch kolejnych tygodni, a przy uzasadnieniu klinicznym powyżej 2 tygodni rozważyć słabszy kortykosteroid. Dawka maksymalna: nie więcej niż 50 g kremu na tydzień (analogicznie nie więcej niż 50 g maści na tydzień). Stosowanie na twarz: okres leczenia skrócić do kilku dni, bez okluzji. Zaostrzenia: można zastosować ponownie przez krótki okres, z zachowaniem 4-tygodniowego odstępu między kolejnymi cyklami; powtarzanie leczenia w celu kontroli zaostrzeń możliwe pod warunkiem regularnej opieki lekarskiej. Zmiany oporne, zwłaszcza z hiperkeratozą: działanie przeciwzapalne można zwiększyć, nakładając na zmienioną skórę opatrunek okluzyjny z folii polietylenowej; zwykle wystarcza opatrunek tylko na noc, po czym poprawę udaje się utrzymać bez okluzji. Weryfikacja leczenia: przy pogorszeniu lub braku poprawy w ciągu 2–4 tygodni zweryfikować rozpoznanie i leczenie. Odstawianie: po poprawie stopniowo odstawiać, stosując jako terapię podtrzymującą emolienty; nagłe odstawienie może nasilić wcześniejsze zmiany skórne. Pacjenci z częstymi nawrotami: po wyleczeniu ostrego epizodu ciągłym leczeniem miejscowym można rozważyć stosowanie z przerwami – dwa razy w tygodniu, raz na dobę, bez okluzji – co może zmniejszyć częstość nawrotów; na wszystkie uprzednio zmienione miejsca lub miejsca spodziewanego nawrotu, z jednoczesnym codziennym stosowaniem emolientów. Pemfigoid pęcherzowy: cienka warstwa 1–2 razy na dobę, ilość zależna od rozległości zmian; leczenie trwa zwykle 1 miesiąc. W tym szczególnym przypadku możliwe jest stosowanie dawek do 40 g kremu na dobę oraz przekroczenie maksymalnej dawki 50 g kremu na tydzień i wydłużenie leczenia powyżej 4 tygodni. Postać kremu: szczególnie odpowiednia na wilgotne i sączące zmiany skórne; postać maści: szczególnie odpowiednia na suche, liszajowate, łuszczące się zmiany skórne. Dzieci i młodzież: przeciwwskazany u dzieci w 1. roku życia; nie jest przeznaczony dla dzieci i młodzieży – brak zaleceń dotyczących dawkowania. U dzieci większe ryzyko miejscowych i ogólnoustrojowych działań niepożądanych oraz zwykle konieczny krótszy czas leczenia i słabszy kortykosteroid niż u dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku: brak istotnych różnic w odpowiedzi na leczenie w porównaniu z osobami młodszymi; częstsze zaburzenia czynności wątroby lub nerek mogą spowalniać eliminację w razie wchłaniania ogólnoustrojowego, dlatego stosować w najmniejszej ilości i przez jak najkrótszy czas dający oczekiwaną korzyść. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby: przy wchłanianiu ogólnoustrojowym (duża powierzchnia, długi czas) metabolizm i eliminacja mogą być spowolnione, ze zwiększonym ryzykiem toksyczności ogólnoustrojowej – stosować w najmniejszej ilości i przez jak najkrótszy czas.

Bezwzględne przeciwwskazania: - trądzik różowaty i trądzik pospolity - zapalenie skóry wokół warg - świąd bez towarzyszącego stanu zapalnego - świąd okolicy odbytu i narządów płciowych - nieleczone zakażenia skóry wirusowe, bakteryjne lub grzybicze - pierwotnie zakażone zmiany skórne o etiologii pasożytniczej, wirusowej, grzybiczej lub bakteryjnej - owrzodzenia i oparzenia - zakaz stosowania na skórę twarzy - zakaz stosowania na powieki (ryzyko jaskry i zaćmy) - dermatozy u dzieci w 1. roku życia, w tym zapalenie skóry i pieluszkowe zapalenie skóry - stosowanie u dzieci poniżej 12 lat Ostrożnie: - miejscowa nadwrażliwość na kortykosteroidy w wywiadzie (reakcje mogą przypominać objawy leczonej choroby) - łuszczyca (ryzyko zaostrzenia po odstawieniu, rozwoju tolerancji, uogólnionej łuszczycy krostkowej; wymaga starannego nadzoru) - współistniejące zakażenie zmian zapalnych (konieczna terapia przeciwdrobnoustrojowa, przy szerzeniu się zakażenia – przerwanie leczenia) - leczenie zmian zapalnych wokół przewlekłych owrzodzeń kończyn dolnych (częstsze reakcje nadwrażliwości i zakażenia miejscowe) - stosowanie na dużej powierzchni ciała, pod opatrunkiem okluzyjnym, w fałdach skórnych oraz na obszary cienkiej skóry - stosowanie w okolicach szczelnie osłoniętych (ciepło i wilgoć sprzyjają zakażeniom bakteryjnym) - stosowanie u dzieci (proporcjonalnie większe wchłanianie, niedojrzała bariera skórna, większa podatność na działania ogólnoustrojowe) - ryzyko hiperkortyzolizmu i odwracalnego zahamowania osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej przy zwiększonym wchłanianiu układowym - długotrwałe stosowanie w dawkach większych niż zalecane (ryzyko martwicy kości, ciężkich infekcji, w tym martwiczego zapalenia powięzi, i immunosupresji układowej) - jednoczesne stosowanie innych silnie działających kortykosteroidów doustnych lub miejscowych albo leków immunosupresyjnych - zaburzenia widzenia (możliwość zaćmy, jaskry lub centralnej chorioretinopatii surowiczej) - stosowanie w okresie ciąży, chyba że jest to zdecydowanie konieczne - stosowanie w okresie karmienia piersią, chyba że jest to zdecydowanie konieczne (glikokortykosteroidy przenikają do mleka)

Istotne przy nałożeniu na rozległe powierzchnie, uszkodzoną skórę lub pod opatrunkiem okluzyjnym, gdy kortykosteroid wchłania się układowo w ilościach wywołujących efekty ogólnoustrojowe. Inhibitory CYP3A4 (m.in. rytonawir, itrakonazol) spowalniają metabolizm kortykosteroidów, nasilając ich działanie ogólnoustrojowe. Znaczenie kliniczne tej interakcji zależy od dawki i drogi podania kortykosteroidu oraz od siły działania inhibitora CYP3A4.

Po podaniu miejscowym, zwłaszcza na rozległe powierzchnie, uszkodzoną skórę lub pod opatrunkiem okluzyjnym, kortykosteroid może wchłaniać się w ilościach wystarczających do wywołania działania ogólnoustrojowego. Długotrwałe stosowanie dużych ilości lub aplikacja na dużą powierzchnię skóry może powodować zahamowanie czynności kory nadnerczy; działanie to może być przemijające, jeśli dawka tygodniowa u dorosłych nie jest większa niż 50 g. Zaburzenia endokrynologiczne – bardzo rzadko: zahamowanie osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej z objawami zespołu Cushinga (twarz księżycowata, otyłość centralna), opóźnienie zwiększania masy ciała i spowolnienie wzrostu u dzieci, osteoporoza, hiperglikemia, glikozuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększenie masy ciała, otyłość, zmniejszenie stężeń endogennego kortyzolu, łysienie, łamliwość włosów. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – często: świąd, miejscowe pieczenie skóry, ból skóry; niezbyt często: zmiany zanikowe skóry, rozstępy, teleangiektazje; bardzo rzadko: ścieńczenie skóry, zmarszczki na skórze, suchość skóry, zmiany pigmentacji, nadmierne owłosienie, zaostrzenie objawów choroby podstawowej, alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, zapalenie skóry, łuszczyca krostkowa, rumień, wysypka, pokrzywka, trądzik. Objawy skórne są wtórne do miejscowych i (lub) ogólnoustrojowych skutków zahamowania osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej. Opisywano też okołowargowe zapalenie skóry, zapalenie skóry przypominające trądzik różowaty, opóźnione gojenie ran oraz „efekt z odbicia" (reakcje z odstawienia miejscowo stosowanych steroidów), który może prowadzić do uzależnienia od kortykosteroidów. Reakcje z odstawienia miejscowo stosowanych steroidów obejmują zaczerwienienie skóry, które może rozprzestrzeniać się poza obszar wyjściowo zajęty chorobą, odczucie pieczenia lub kłucia, świąd, łuszczenie się skóry oraz sączące się krosty. W rzadkich przypadkach leczenie łuszczycy kortykosteroidami (lub ich odstawienie) powodowało przejście choroby w postać krostkową. Zaburzenia oka – bardzo rzadko: zaćma, centralna chorioretinopatia surowicza, jaskra; częstość nieznana: nieostre widzenie. Zwiększenie ciśnienia śródgałkowego, zwiększone ryzyko zaćmy oraz nieostre widzenie to znane działania niepożądane glikokortykosteroidów. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze – bardzo rzadko: zakażenie oportunistyczne. Mogą wystąpić wtórne zakażenia – wilgoć i ciepło towarzyszące opatrunkom okluzyjnym sprzyjają zakażeniom bakteryjnym. Przy niewłaściwym stosowaniu zakażenia bakteryjne, wirusowe, pasożytnicze lub grzybicze mogą być maskowane i (lub) ulec zaostrzeniu. Donoszono także o występowaniu zapalenia grudek chłonnych mieszków włosowych. Zaburzenia układu immunologicznego – bardzo rzadko: miejscowa nadwrażliwość, uogólniona wysypka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – bardzo rzadko: podrażnienie w miejscu podania, ból w miejscu podania. W postaci piany na skórę najczęściej obserwowano reakcje w miejscu podania, w tym poparzenia (5%) oraz inne nieokreślone reakcje (2%). W badaniach klinicznych z tą postacią odnotowano bardzo rzadko: parestezje, podrażnienie oka, rozszerzenie naczyń krwionośnych, napięcie skóry, a w badaniach diagnostycznych obecność krwi w moczu, zwiększoną średnią objętość erytrocytów, obecność białka oraz związków azotu w moczu; często: pieczenie w miejscu podania oraz reakcje skórne w miejscu podania.

Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi są ograniczone. Miejscowe stosowanie kortykosteroidów u ciężarnych zwierząt może powodować wady rozwojowe płodu; w badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, jednak znaczenie tych wyników dla ludzi nie zostało ustalone. Stosowanie w ciąży można rozważyć tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu, w jak najmniejszej ilości i przez możliwie najkrótszy okres. Laktacja: ograniczone – nie ustalono bezpieczeństwa stosowania miejscowych kortykosteroidów w czasie karmienia piersią. Nie wiadomo, czy miejscowe stosowanie kortykosteroidów prowadzi do wchłaniania w ilości zapewniającej wykrywalne stężenia w mleku kobiecym. Stosowanie w okresie karmienia piersią można rozważyć tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla dziecka; nie należy nakładać na piersi, aby zapobiec przypadkowemu spożyciu przez dziecko. Płodność: brak danych o wpływie miejscowo stosowanych kortykosteroidów na płodność u ludzi. Klobetazolu propionian podawany podskórnie nie wpływał na proces krycia u szczurów, jednak po zastosowaniu największej dawki odnotowano zmniejszenie płodności.

Nie prowadzono badań oceniających wpływ klobetazolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na podstawie profilu działań niepożądanych klobetazolu stosowanego miejscowo nie należy spodziewać się szkodliwego wpływu na tego typu czynności.

Wchłanianie: miejscowo stosowane kortykosteroidy mogą się wchłaniać przez zdrową, niezmienioną skórę, ale przy typowym dawkowaniu do krążenia układowego dociera jedynie niewielka ilość substancji czynnej. Stopień wchłaniania przezskórnego różni się osobniczo i zależy m.in. od zastosowanego podłoża oraz ciągłości bariery naskórkowej; warstwa rogowa naskórka ogranicza szybkość wchłaniania. Przenikanie zależy od okolicy ciała (największe przez błony śluzowe i skórę moszny, najmniejsze przez skórę dłoni i podeszew stóp). Wchłanianie zwiększają: opatrunki okluzyjne, zapalenie i inne procesy chorobowe skóry, a także przekroczenie typowych dawek. Dodatkowe czynniki nasilające wchłanianie/toksyczność układową: miejsce i obszar leczenia, ilość steroidu, siła działania, podłoże, częstość i czas stosowania, opatrunek okluzyjny, stan nawilżenia, leki keratolityczne, przekrwienie miejscowe oraz energiczne wcieranie w skórę. Parametry osoczowe: u zdrowych osób z niezmienioną skórą 8 h po drugiej (13 h po pierwszej) aplikacji 30 g maści 0,05% średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 0,63 ng/ml. Po drugiej aplikacji 30 g kremu 0,05% stężenia maksymalne były nieco większe niż po maści i występowały po 10 h. W innym badaniu u osób z łuszczycą i wypryskiem stężenia maksymalne wynosiły odpowiednio ok. 2,3 ng/ml i 4,6 ng/ml, po 3 h od pojedynczej aplikacji 25 g maści 0,05%. Dystrybucja: kortykosteroidy w różnym stopniu wiążą się z białkami osocza; ponieważ stężenia we krwi są znacznie poniżej progu detekcji, do oceny ekspozycji układowej stosuje się farmakodynamiczne punkty końcowe. Brak danych z badań u ludzi o dystrybucji do narządów po podaniu miejscowym. Metabolizm: po wchłonięciu przez skórę przebiega podobnie jak dla kortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo, głównie w wątrobie. Wątrobowe enzymy mikrosomalne redukują postać 20-keto do 20-hydroksy, hydroksylują grupę 3-keto i redukują wiązania podwójne 4,5, a metabolity są sprzęgane z kwasem siarkowym lub glukuronowym. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie przez CYP3A4. Ogólnoustrojowy metabolizm klobetazolu nie został w pełni opisany ilościowo. Eliminacja: wydalanie przez nerki, a niektóre kortykosteroidy i ich metabolity także z żółcią. Zaburzenia czynności wątroby/nerek: glikokortykoidy są metabolizowane głównie w wątrobie przez CYP3A4 i wydalane przez nerki. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 zwiększa ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Populacje szczególne – dzieci: u dzieci i niemowląt mogą wchłaniać się proporcjonalnie większe ilości kortykosteroidów, co zwiększa podatność na działania ogólnoustrojowe, z uwagi na niedojrzałą barierę skórną, większy stosunek powierzchni do masy ciała oraz mniejszą zdolność do szybkiego metabolizowania substancji. Stan skóry: wpływa na biodostępność – choroby upośledzające funkcję barierową (np. atopowe zapalenie skóry) mogą zwiększać przenikanie leku. Supresja nadnerczy: w kontrolowanym badaniu farmakokinetycznym u 3 z 13 pacjentów wystąpiła przemijająca supresja nadnerczy w trakcie 14-dniowej terapii obejmującej co najmniej 20% powierzchni ciała.