Klofarabina

Antymetabolit z grupy analogów nukleozydów purynowych. Lek przeciwnowotworowy, antymetabolit, analog puryny. Aktywność przeciwnowotworowa wynika z trzech mechanizmów: zahamowania polimerazy DNA α, powodującego zatrzymanie wydłużania łańcucha DNA i (lub) syntezy/naprawy DNA; zahamowania reduktazy rybonukleotydowej wraz z obniżeniem puli komórkowych trifosforanów deoksyrybonukleozydowych (dNTP); przerwania integralności błony mitochondriów z uwolnieniem cytochromu C i innych czynników proapoptotycznych, prowadzącego do zaprogramowanej śmierci komórek nawet w przypadku limfocytów niedzielących się. Aktywacja wewnątrzkomórkowa: musi najpierw przeniknąć lub zostać przetransportowana do komórek docelowych, gdzie za pośrednictwem kinaz wewnątrzkomórkowych ulega sekwencyjnej fosforylacji do mono- i difosforanów, a na końcu do aktywnego koniugatu – klofarabiny 5′-trifosforanu. Wykazuje duże powinowactwo do jednego z aktywujących enzymów fosforylujących – kinazy deoksycytydynowej – przekraczające powinowactwo naturalnego substratu, deoksycytydyny. Cechy farmakologiczne wyróżniające w klasie: większa oporność na rozkład w komórce przez deaminazę adenozynową i mniejsza podatność na rozpad fosforolityczny niż inne substancje aktywne w tej klasie; powinowactwo trifosforanów klofarabiny do polimerazy DNA α i reduktazy rybonukleotydowej jest podobne lub większe niż powinowactwo trifosforanów deoksyadenozyny. Działanie farmakodynamiczne: in vitro hamuje wzrost komórek i wykazuje działanie cytotoksyczne wobec różnych szybko proliferujących linii komórek hematologicznych i litego guza, a także wobec nieaktywnych limfocytów i makrofagów. W modelach ludzkich i mysich nowotworów przeszczepionych myszom opóźniała wzrost nowotworu i w niektórych przypadkach powodowała jego regresję.

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) u dzieci i młodzieży – postać z nawrotem lub oporna na leczenie, po co najmniej dwóch wcześniejszych standardowych cyklach, gdy brak innych opcji rokujących długotrwałą odpowiedź. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniono u pacjentów w wieku ≤ 21 lat w chwili pierwszego rozpoznania.

Leczenie inicjowane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w terapii ostrej białaczki. Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką. Droga podania: wyłącznie infuzja dożylna. Zalecaną dawkę należy podawać w infuzji dożylnej pomimo, że w badaniach klinicznych produkt leczniczy jest podawany przez cewnik założony do żyły centralnej. Nie mieszać ani nie podawać jednocześnie z innymi lekami w tym samym zestawie do infuzji. Klofarabiny nie wolno mieszać, ani podawać jednocześnie w tym samym zestawie do infuzji dożylnej z innymi lekami. Dzieci i młodzież (≥1 roku życia): w monoterapii zalecana dawka wynosi 52 mg/m2 pc. podawana w infuzji dożylnej trwającej 2 godziny dziennie przez 5 kolejnych dni. Powierzchnię ciała należy obliczyć stosując rzeczywisty wzrost i masę ciała pacjenta przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia. Cykle leczenia należy powtarzać co 2 do 6 tygodni (licząc od pierwszego dnia poprzedniego cyklu) po przywróceniu normalnej hematopoezy (tj. bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) ≥ 0,75 × 109/l) i powrotu do wyjściowych parametrów czynności narządów. Odpowiedź: u większości pacjentów reagujących na leczenie klofarabiną odpowiedź uzyskuje się po 1 lub 2 cyklach leczenia. Lekarz prowadzący leczenie powinien dokonać oceny potencjalnych korzyści i ryzyka związanych z kontynuacją leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują hematologicznej i (lub) klinicznej poprawy po 2 cyklach leczenia. Doświadczenie dotyczące pacjentów otrzymujących więcej niż 3 cykle leczenia jest ograniczone. Dzieci o masie ciała nie większej niż 20 kg: w celu zmniejszenia objawów niepokoju i drażliwości oraz w celu uniknięcia niepożądanego maksymalnego stężenia klofarabiny należy rozważyć wydłużenie czasu infuzji powyżej 2 godzin. Dzieci poniżej 1 roku życia: brak danych dotyczących farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u niemowląt; bezpieczną i skuteczną dawkę zalecaną u pacjentów poniżej 1 roku życia należy dopiero ustalić. Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku): obecnie posiadane informacje są niewystarczające do ustalenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny u dorosłych pacjentów. Modyfikacja dawki – toksyczność hematologiczna: jeśli liczba ANC nie ulegnie poprawie w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia cyklu, w celu stwierdzenia choroby opornej na leczenie należy wykonać aspirację/biopsję szpiku kostnego. Jeśli oporna białaczka nie jest oczywista, wówczas po uzyskaniu liczby ANC ≥ 0,75 × 109/l zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu o 25%. Jeśli przez ponad 4 tygodnie od rozpoczęcia ostatniego cyklu ANC będzie mniejsze niż 0,5 × 109/l, zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu o 25%. Modyfikacja dawki – zakażenia: przy klinicznie istotnym zakażeniu można odstawić klofarabinę aż do uzyskania klinicznej kontroli zakażenia, po czym leczenie można wznowić w pełnej dawce. W przypadku kolejnego klinicznie istotnego zakażenia leczenie należy przerwać aż do uzyskania klinicznej kontroli zakażenia, a następnie wznowić w dawce zmniejszonej o 25%. Modyfikacja dawki – toksyczność niehematologiczna niezwiązana z zakażeniem: przy jednym lub kilku ciężkich objawach toksyczności (stopnia 3 wg NCI CTC, poza nudnościami i wymiotami) leczenie należy opóźnić aż do powrotu do parametrów wyjściowych lub ustąpienia ciężkości toksyczności, gdy korzyści przewyższają ryzyko, a następnie podawać w dawce zmniejszonej o 25%. Przy drugim wystąpieniu ciężkiej toksyczności – analogiczne opóźnienie, a następnie dawka zmniejszona o kolejne 25%. Przy trzecim wystąpieniu ciężkiej toksyczności nieustępującej w ciągu 14 dni lub toksyczności zagrażającej życiu lub powodującej niesprawność (stopień 4 wg NCI CTC) leczenie należy przerwać. Ogólnie: możliwe jest zmniejszenie dawki o 25% u pacjentów, u których występuje duża toksyczność. Zaburzenia czynności nerek: ograniczone dane wskazują, że klofarabina może kumulować się u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny. W ciężkiej niewydolności nerek przeciwwskazana, w łagodnej do umiarkowanej stosować ostrożnie. Klofarabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i należy ją stosować ostrożnie u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30–<60 ml/min) wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działania toksycznego. Zaburzenia czynności wątroby: w ciężkich zaburzeniach przeciwwskazana, w łagodnych do umiarkowanych stosować ostrożnie. Klofarabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy ją stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka niewydolność nerek - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - karmienie piersią - terapia nerkozastępcza (RRT) Ostrożnie: - łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek - łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby - choroby serca oraz jednoczesne przyjmowanie leków wpływających na ciśnienie krwi lub czynność serca - wcześniejszy przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych, zwłaszcza w skojarzeniu z etopozydem i cyklofosfamidem, z uwagi na ryzyko choroby żylno-okluzyjnej wątroby - stosowanie w leczeniu skojarzonym, ze względu na nasilenie zakażeń, neutropenii i hepatotoksyczności - jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych wydalanych drogą wydzielania kanalikowego (NLPZ, amfoterycyna B, metotreksat, aminoglikozydy, pochodne platyny, foskarnet, pentamidyna, cyklosporyna, takrolimus, acyklowir, walgancyklowir) - jednoczesne stosowanie leków o toksycznym działaniu na wątrobę

Nie jest metabolizowana w wykrywalnym zakresie przez cytochrom P450, wobec czego interakcja z substancjami będącymi inhibitorami lub induktorami enzymów CYP jest mało prawdopodobna. Mało prawdopodobne jest też, aby hamowała którąkolwiek z 5 głównych izoform CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) lub indukowała 1A2 i 3A4 przy stężeniach osoczowych po infuzji 52 mg/m2/dobę, dlatego nie oczekuje się jej wpływu na metabolizm substratów tych enzymów. Wydalana głównie przez nerki; zwłaszcza w trakcie 5-dniowego cyklu należy unikać kojarzenia z lekami nefrotoksycznymi wydalanymi drogą wydzielania kanalikowego – niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, amfoterycyną B, metotreksatem, aminoglikozydami, pochodnymi platyny, foskarnetem, pentamidyną, cyklosporyną, takrolimusem, acyklowirem i walgancyklowirem – z wyboru stosując leki pozbawione działania nefrotoksycznego. Wątroba jest potencjalnym narządem docelowym toksyczności, dlatego w miarę możliwości należy unikać jednoczesnego stosowania leków potencjalnie hepatotoksycznych. Chorzy przyjmujący leki wpływające na ciśnienie krwi lub czynność serca wymagają ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.

Profil bezpieczeństwa opiera się na danych od 115 chorych w wieku >1 do ≤21 lat z ALL lub AML, którzy otrzymali dawkę 52 mg/m² na dobę przez 5 dni. Niemal u wszystkich (98%) pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane związane ze stosowaniem klofarabiny, a u 59% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno ciężkie działanie niepożądane związane z klofarabiną. Najczęściej opisywane: nudności (61%), wymioty (59%), gorączka neutropeniczna (35%), ból głowy (24%), wysypka (21%), biegunka (20%), świąd (20%), gorączka (19%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (15%), przewlekłe zmęczenie (14%), lęk (12%), zapalenie błon śluzowych (11%) i uderzenia gorąca (11%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego – bardzo często: gorączka neutropeniczna; często: neutropenia. Najczęstsze zaburzenia hematologiczne w badaniach: niedokrwistość (83,3%), leukopenia (87,7%), limfopenia (82,3%), neutropenia (63,7%) i małopłytkowość (80,7%); większość tych działań miała nasilenie ≥3. Po wprowadzeniu do obrotu: przedłużone cytopenie (małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia i leukopenia) oraz niewydolność szpiku kostnego. W początkowym okresie małopłytkowości obserwowano krwawienia; zgłaszano przypadki, w tym śmiertelne, krwotoku, w tym do mózgu, z przewodu pokarmowego i płuc. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze – często: wstrząs septyczny, posocznica, bakteriemia, zapalenie płuc, półpasiec, opryszczka, drożdżyca jamy ustnej; częstość nieznana: zapalenie okrężnicy wywołane przez C. difficile. Po leczeniu klofarabiną u 83% pacjentów wystąpiło co najmniej 1 zakażenie, w tym grzybicze, wirusowe i bakteryjne. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano infekcje bakteryjne, grzybicze i wirusowe, które mogły prowadzić do zgonu; mogą one prowadzić do wstrząsu septycznego, niewydolności oddechowej, niewydolności nerek i (lub) niewydolności wielonarządowej. Nowotwory – często: zespół rozpadu guza. Zaburzenia układu immunologicznego – często: nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – często: jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, odwodnienie; częstość nieznana: hiponatremia. Zaburzenia psychiczne – bardzo często: lęk; często: pobudzenie, niepokój, zmiany stanu psychicznego. Zaburzenia układu nerwowego – bardzo często: ból głowy; często: senność, neuropatia obwodowa, parestezje, zawroty głowy, drżenia mięśniowe. Zaburzenia ucha i błędnika – często: niedosłuch. Zaburzenia serca – często: wysięk osierdziowy, częstoskurcz. U 50% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno kardiologiczne zdarzenie niepożądane; najczęstszym był częstoskurcz (35%), a u 6,1% uznano jego związek ze stosowaniem klofarabiny. Większość zdarzeń kardiologicznych wystąpiła w pierwszych 2 cyklach leczenia. Wysięk osierdziowy i zapalenie osierdzia zgłoszono u 9% pacjentów; u większości uznano je za bezobjawowe i o małym znaczeniu klinicznym lub bez takiego znaczenia, jednak u 2 pacjentów wysięk osierdziowy miał znaczenie kliniczne z pewnymi zaburzeniami hemodynamicznymi. Zaburzenia naczyniowe – bardzo często: uderzenia gorąca; często: niedociśnienie tętnicze, zespół przesiąkania włośniczek, krwiak. Najczęściej zgłaszano nagłe zaczerwienienia twarzy (bez dużego nasilenia) oraz niedociśnienie (wszystkie uznano za poważne), przy czym większość zdarzeń niedociśnienia dotyczyła pacjentów z ciężkimi zakażeniami jako czynnikiem zakłócającym. Zaburzenia układu oddechowego – często: niewydolność oddechowa, krwawienia z nosa, duszność, przyspieszony oddech, kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często: wymioty, nudności, biegunka; często: krwotok z ust, krwawienia z dziąseł, krwioplucie, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, ból odbytu, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej; częstość nieznana: zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy i lipazy w surowicy, zapalenie jelit, neutropeniczne zapalenie okrężnicy, zapalenie kątnicy. Zgłaszano zapalenie jelit, w tym neutropeniczne zapalenie okrężnicy lub wywołane C. difficile oraz zapalenie kątnicy; może ono prowadzić do martwicy, perforacji lub posocznicy i zakończyć się zgonem. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – często: hiperbilirubinemia, żółtaczka, choroba żylno-okluzyjna wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginowej (AspAT), niewydolność wątroby; niezbyt często: zapalenie wątroby. Wątroba jest potencjalnym organem docelowym dla działań toksycznych klofarabiny – u 25,2% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie ze strony wątroby i dróg żółciowych. Do poważnych zdarzeń związanych z lekiem należały ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, uszkodzenie wątrobowokomórkowe (pacjent zmarł) i hiperbilirubinemia (pacjent przerwał leczenie). Zgłoszono dwa przypadki (1,7%) choroby żylno-okluzyjnej wątroby (VOD) u dzieci; przypadki VOD zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu u dzieci i dorosłych były związane ze zgonem. Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT i AspAT wystąpiła w ciągu 10 dni od podania, a w ciągu 15 dni wyniki wracały do poziomu ≤2. stopnia; zwiększone stężenie bilirubiny również w większości przypadków wracało do ≤2. stopnia w ciągu 10 dni. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – bardzo często: zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, świąd; często: wysypka grudkowo-plamista, wybroczyny, rumień, swędząca wysypka, złuszczanie skóry, uogólniona wysypka, łysienie, hiperpigmentacja skóry, uogólniony rumień, wysypka rumieniowa, suchość skóry, nadmierne wydzielanie potu; częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i martwicze toksyczne oddzielanie się naskórka (TEN), w tym przypadki zakończone zgonem, u pacjentów leczonych lub niedawno leczonych klofarabiną, a także inne stany związane ze złuszczaniem. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – często: ból kończyn, ból mięśni, ból kości, ból ściany klatki piersiowej, bóle stawów, ból szyi i pleców. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – często: krwiomocz, niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek. Ze strony nerek i dróg moczowych zdarzenia wystąpiły u 35,7% pacjentów; najczęstszym objawem nefrotoksyczności u dzieci było zwiększone stężenie kreatyniny, a u 8% wystąpiło jego zwiększenie 3. lub 4. stopnia. Objawy nefrotoksyczności mogą się nasilać pod wpływem leków nefrotoksycznych oraz rozpadu guza, w tym przebiegającego ze zwiększeniem stężenia kwasu moczowego. Krwiomocz obserwowano u 13% pacjentów. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – bardzo często: zmęczenie, gorączka, zapalenie błon śluzowych; często: niewydolność wielonarządowa, zespół zapalnej reakcji ogólnoustrojowej, ból, dreszcze, drażliwość, obrzęki, obrzęki obwodowe, uczucie gorąca, poczucie choroby. Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS) i zespół przesiąkania włośniczek (objawy związane z uwalnianiem cytokin, np. przyspieszenie oddychania, częstoskurcz, niedociśnienie tętnicze, obrzęk płuc) opisywano u 5% dzieci. Przypadki zespołu przesiąkania włośniczek zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu były związane ze zgonem. Badania diagnostyczne – często: zmniejszenie masy ciała. Urazy – często: uraz. Zgony związane z leczeniem obejmowały niewydolność oddechową, uszkodzenie komórek wątrobowych i zespół przesiąkania włośniczek u jednego pacjenta, posocznicę i niewydolność wielonarządową u drugiego oraz wstrząs septyczny i niewydolność wielonarządową u trzeciego. Dodatkowo opisywano: zespół przesiąkania włośniczek wynikający z uwalniania cytokin, powodujący niewydolność oddechową, niedociśnienie, wysięki opłucnowe i osierdziowe oraz niewydolność wielonarządową. Inne działania obejmują lęk, uderzenia gorąca, częstoskurcz, niedociśnienie, hepatotoksyczność, krwiomocz, ból mięśni, ból stawów i ból głowy.

Brak danych klinicznych o stosowaniu u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne. Podejrzewa się, że podanie w ciąży może powodować ciężkie wady wrodzone. Stosowanie w ciąży przeciwwskazane, zwłaszcza w I trymestrze, dopuszczalne jedynie w sytuacji bezwzględnej konieczności, gdy spodziewana korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu. W razie zajścia w ciążę w trakcie leczenia konieczne poinformowanie o możliwym zagrożeniu dla płodu. Antykoncepcja: z uwagi na ryzyko genotoksyczności kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję i nie płodzić dziecka w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy klofarabina lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego; przenikania nie badano również u zwierząt. Ze względu na ryzyko ciężkich reakcji niepożądanych u karmionego niemowlęcia karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia, w jego trakcie oraz przez 2 tygodnie po zakończeniu. Płodność: u myszy, szczurów i psów obserwowano zależne od dawki działanie toksyczne na męskie narządy płciowe, a u myszy – na żeńskie narządy płciowe. Wpływ leczenia na płodność u ludzi nie jest znany, dlatego wskazane omówienie planów prokreacyjnych.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem klofarabiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia mogą wystąpić działania niepożądane takie jak zawroty głowy, uczucie pustki w głowie lub okresy omdleń – w takich okolicznościach nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Wiązanie z białkami osocza 47,1%; albumina surowicy 27,0%. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 172 l/m² pc. Eliminacja poprzez połączone wydalanie przez nerki i wydalanie pozanerkowe; po 24 godzinach około 60% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Klirens klofarabiny wydaje się być większy niż wielkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na filtrację i wydzielanie kanalikowe jako mechanizm eliminacji przez nerki. Klofarabina nie jest w wykrywalnym zakresie metabolizowana przez układ enzymów cytochromu P450 (CYP), a szlaki eliminacji pozanerkowej pozostają nieznane. Klirens układowy 28,8 l/godz./m² pc., klirens nerkowy 10,8 l/godz./m² pc., dawka wydalana w moczu 57%. Okres półtrwania: faza β klofarabiny 5,2 godziny; trifosforan klofarabiny > 24 godziny. Farmakokinetyka zależna od masy ciała: analiza wieloczynnikowa wykazała zależność farmakokinetyki od masy ciała, a wpływ liczby białych krwinek (WBC) był niewystarczający do indywidualizacji schematu dawkowania. Infuzja dożylna w dawce 52 mg/m² pc. zapewniała równoważną ekspozycję w szerokim zakresie mas ciała. Cmax jest odwrotnie proporcjonalne do masy ciała, dlatego u małych dzieci może być większe pod koniec infuzji niż u typowego dziecka o masie 40 kg otrzymującego tę samą dawkę na m² pc. Nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych między pacjentami z ALL i AML ani między płcią męską i żeńską. Nie ustalono związku między ekspozycją na klofarabinę lub jej trifosforan a skutecznością i toksycznością. Zaburzenia czynności nerek: klofarabina może gromadzić się u pacjentów z obniżonym klirensem kreatyniny. Zaburzenia czynności wątroby: brak doświadczenia w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina w surowicy > 1,5 x GGN oraz AspAT i AlAT > 5 x GGN); wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działań toksycznych.