Klomifen

Związek niesteroidowy o właściwościach zarówno estrogenowych, jak i antyestrogenowych; działanie antyestrogenowe przypisuje się głównie izomerowi E. Należy do syntetycznych leków pobudzających owulację. Pobudzanie owulacji wiąże się z właściwościami antyestrogenowymi. Stymuluje wydzielanie przysadkowych hormonów gonadotropowych, prawdopodobnie przez blokowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego estrogenów na poziomie receptorów w podwzgórzu i przysadce. Selektywnie hamuje podwzgórzowy receptor wiążący estradiol, co pobudza owulację dzięki produkcji gonadotropin na drodze sprzężenia zwrotnego.

Niepłodność u kobiet w przebiegu braku owulacji.

Dawkowanie ustalane indywidualnie, zależnie od wrażliwości (reaktywności) jajników. Podanie doustne. Rozpoczęcie leczenia: przy cyklicznych krwawieniach zwykle w 5. dniu cyklu, a w razie wczesnej owulacji (faza folikularna krótsza niż 12 dni) w 3. dniu. Przy braku miesiączki leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu. Schemat I: 50 mg na dobę przez 5 dni, z kontrolą reakcji jajników badaniem ginekologicznym lub laboratoryjnym. Owulacja zwykle między 11. a 15. dniem cyklu. Schemat II (przy niepowodzeniu schematu I): 100 mg na dobę przez 5 dni, od 5. dnia następnego cyklu. W razie braku owulacji dopuszczalne powtórzenie tego samego schematu ze 100 mg. Przy dalszym braku owulacji, po 3-miesięcznej przerwie, można przeprowadzić dodatkowy 3-miesięczny cykl leczenia. Dalszego powtarzania leczenia nie zaleca się. Nie należy przekraczać dawki 100 mg na dobę ani wydłużać podawania ponad 5 dni. Zespół policystycznych jajników: z uwagi na ryzyko hiperstymulacji dawka początkowa mniejsza – 25 mg na dobę. Brak miesiączki po antykoncepcji: 50 mg na dobę; zwykle skuteczne leczenie pięciodniowe, nawet w pierwszym cyklu. Dzieci i młodzież: brak zastosowania w tej grupie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - choroby wątroby lub zaburzenia jej czynności - ciąża - torbiel jajnika, z wyłączeniem zespołu policystycznych jajników - pierwotna niedoczynność przysadki - zaburzenia czynności tarczycy lub nadnerczy - krwawienia z macicy o nieustalonej przyczynie - zaburzenia widzenia, obecne od dawna lub świeżo powstałe - nowotwory hormonozależne - dysgenezja jajników, okres pomenopauzalny lub inne stany z przewidywanym brakiem odpowiedzi Ostrożnie: - mięśniaki macicy, z uwagi na ryzyko ich dalszego powiększania - zespół policystycznych jajników z nadmierną wrażliwością na gonadotropinę i możliwością nadmiernej reakcji na standardowe dawki - wcześniejszy lub rodzinny wywiad hiperlipidemii, ze względu na ryzyko hipertrójglicerydemii - ryzyko zespołu hiperstymulacji jajników, zwłaszcza w skojarzeniu z gonadotropinami - zwiększone ryzyko ciąży ektopowej, w tym jajowodowej i jajnikowej - ryzyko raka jajnika przy przewlekłym stosowaniu, bez przekraczania zalecanego okresu leczenia

Nie przeprowadzano badań interakcji z innymi produktami leczniczymi.

Nasilenie i częstość działań niepożądanych zależą od dawki; występują one częściej przy większych dawkach oraz dłuższym leczeniu, a przy dawkach zalecanych zdarzenia niepożądane nie są znaczące i rzadko mają wpływ na leczenie. Najczęstsze: odwracalne powiększenie jajników i tworzenie torbieli, uderzenia gorąca przypominające objawy menopauzalne oraz dyskomfort lub ból w podbrzuszu i miednicy, niekiedy z nudnościami lub wymiotami. Zaburzenia rozrodcze i hormonalne: powiększenie jajników, ból/dyskomfort piersi oraz plamienie lub krwawienie w środku cyklu; endometrioza lub zaostrzenie istniejącej wcześniej endometriozy, zmniejszenie grubości endometrium, olbrzymie powiększenie jajników oraz zespół hiperstymulacji jajników (OHSS). Powiększenie jajników po zalecanej dawce występuje niezbyt często, choć związane z cyklem zmiany ich rozmiaru mogą być nasilone; ból owulacyjny bywa silniej odczuwalny, a po większych dawkach lub dłuższym stosowaniu częściej dochodzi do powiększenia jajników i tworzenia torbieli oraz wydłużenia fazy lutealnej. Rzadko obserwowano znaczne powiększenie jajników – opisano taki przypadek u pacjentki z zespołem policystycznych jajników po dawce 100 mg/dobę przez 14 dni; nieprawidłowe powiększenie zwykle ustępuje samoistnie, a u większości pacjentek wystarcza leczenie zachowawcze. Ciąża i okres okołoporodowy: ciąże mnogie, jednoczesna ciąża wewnątrzmaciczna i pozamaciczna oraz ciąża ektopowa. Nowotwory: guzy/nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy), a także rak jajnika. Zaburzenia oka: przemijające zaburzenia widzenia – niewyraźne widzenie, plamki, migotanie (mroczki iskrzące), powidoki; wrażenie światła przy ucisku na gałki oczne oraz pogorszenie ostrości wzroku; rzadziej zaćma i zapalenie nerwu wzrokowego. Objawy typu „zamazania” obrazu, plamek lub migotania nasilają się przy zwiększeniu dawki, prawdopodobnie w wyniku nasilenia i przedłużenia powidoków optycznych, i często pojawiają się najpierw podczas ekspozycji na jasne światło lub są przez nie nasilane. Zaburzenia wzroku są zazwyczaj odwracalne, jednak zgłaszano przypadki długotrwałych zaburzeń widzenia, także po przerwaniu leczenia; mogą one być nieodwracalne, zwłaszcza przy zwiększonym lub długotrwałym dawkowaniu. Zaburzenia psychiczne: depresja; psychoza paranoidalna, niepokój oraz zaburzenia nastroju (zmiany i wahania nastroju, rozdrażnienie). Rzadko podczas stosowania występowały ostre reakcje psychotyczne ze skłonnościami paranoidalnymi. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy; zawroty głowy, uczucie wirowania, napięcie nerwowe, bezsenność i zmęczenie; drgawki; omdlenie, incydenty naczyniowo-mózgowe, zakrzepica żył i zatok mózgu, zaburzenia neurologiczne, dezorientacja i zaburzenia mowy oraz przemijające parestezje. Ryzyko drgawek może być większe u chorych z dodatnim wywiadem w kierunku drgawek. Zaburzenia serca: tachykardia i kołatanie serca. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, wzdęcia, gazy; zapalenie trzustki. Zaburzenia metabolizmu: hipertrójglicerydemia, którą w niektórych przypadkach z zapaleniem trzustki obserwowano u pacjentek z wcześniejszą hipertrójglicerydemią lub z jej rodzinnym wywiadem i (lub) przy dawce i czasie leczenia wykraczających poza zarejestrowane zalecenia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: upośledzenie czynności komórek wątrobowych (nieprawidłowa próba bromosulfaleinowa), żółtaczka oraz wzrost aktywności transaminaz. W pojedynczym doniesieniu u pacjentki stosującej 50 mg klomifenu na dobę wystąpiła żółtaczka w 19. dniu leczenia, a biopsja wątroby wykazała zastój żółci bez cech zapalenia wątroby. Zaburzenia skóry: łysienie; pokrzywka, zapalenie skóry/wysypka, rumień wielopostaciowy, wybroczyny, obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcja alergiczna.

Przeciwwskazany w ciąży. Podawanie w ciąży jest przeciwwskazane. W badaniach na zwierzętach duże dawki podane ciężarnym samicom szczura i królika powodowały zgon płodów; brak dowodów szkodliwego wpływu na płód ludzki. U noworodków matek, u których wywoływano owulację klomifenem, obserwowano wady rozwojowe z częstością porównywalną do populacji ogólnej. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy cytrynian klomifenu przenika do mleka kobiecego. Może hamować laktację.

Podczas leczenia lub krótko po jego zakończeniu mogą wystąpić niewyraźne widzenie lub inne zaburzenia widzenia, które zwiększają ryzyko podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, zwłaszcza w warunkach zmiennego oświetlenia.

Wchłanianie: dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego. Metabolizm: metabolizowany w wątrobie, powoli wydalany z żółcią. Występuje krążenie wątrobowo-jelitowe; może także zachodzić powtórne krążenie zuklomifenu. Eliminacja: niezmieniona substancja i metabolity wydalane z kałem. W ciągu 5 dni po podaniu doustnym wydala się 50% dawki – 42% z kałem, 8% z moczem. Po podaniu dożylnym wydala się tylko 37% podanej ilości. Biologiczny okres półtrwania wynosi ok. 5 dni, choć ślady wykrywalne są w kale nawet do 6 tygodni. Izomery: okres półtrwania izomeru cis dłuższy niż izomeru trans. Zuklomifen wykrywalny u zdrowych ochotników jeszcze po miesiącu od podania, co wskazuje na stereospecyficzne krążenie wątrobowo-jelitowe. Izomer E gorzej wchłaniany i szybciej eliminowany niż izomer Z. Inne: przy stosowaniu przez dłuższy czas może wpływać na syntezę cholesterolu; przedłużona terapia może zwiększać stężenie desmosterolu we krwi. Niewydolność wątroby: przeciwwskazany w chorobach wątroby lub przy zaburzeniach czynności wątroby w wywiadzie.