Klomipramina

Trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny z grupy pochodnych dibenzazepiny; o działaniu i zastosowaniu zbliżonym do amitryptyliny, z właściwościami przeciwmuskarynowymi i silnym hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny. Zaliczana do nieselektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego monoamin. Mechanizm klasy: hamowanie neuronalnego wychwytu zwrotnego noradrenaliny w OUN, a niektóre z tych leków dodatkowo hamują wychwyt serotoniny (5-HT); zapobieganie wychwytowi tych neuroprzekaźników nasila ich działanie w mózgu, co wiąże się z aktywnością przeciwdepresyjną. Efekt terapeutyczny wynika z hamowania zwrotnego wychwytu noradrenaliny i serotoniny uwalnianych do szczelin synaptycznych, przy czym istotniejsze jest hamowanie wychwytu 5-HT. Szeroki profil receptorowy: właściwości α1-adrenolityczne, cholinolityczne, przeciwhistaminowe oraz przeciwserotoninergiczne (blokada receptora 5-HT). Jeden z silniej działających sedatywnie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Działanie farmakodynamiczne obejmuje wpływ na wszystkie komponenty zespołu depresyjnego – spowolnienie psychomotoryczne, obniżony nastrój oraz lęk – z odpowiedzią kliniczną zwykle po 2–3 tygodniach leczenia. Ponadto wykazuje specyficzne działanie w zespołach natręctw, odmienne od działania przeciwdepresyjnego.

Dorośli: depresje o różnej etiologii i obrazie klinicznym – postaci endogenne, reaktywne, nerwicowe, organiczne, maskowane oraz inwolucyjne, a także depresje w przebiegu schizofrenii i zaburzeń osobowości; zespoły depresyjne wieku podeszłego oraz towarzyszące przewlekłym stanom bólowym i przewlekłym chorobom somatycznym. Zespoły natręctw; fobie i napady lęku. Dzieci i młodzież: moczenie nocne – wyłącznie u dzieci powyżej piątego roku życia i po wykluczeniu przyczyn organicznych.

Dawkowanie indywidualne, dostosowane do stanu pacjenta; dążenie do najmniejszej możliwej dawki, w razie konieczności zwiększanej ostrożnie. Szczególna ostrożność u osób w podeszłym wieku i młodocianych – grupy te wykazują zwykle większą wrażliwość na klomipraminę niż pozostali pacjenci. Z uwagi na ryzyko wydłużenia odstępu QTc i toksyczności serotoninergicznej należy przestrzegać zalecanych dawek, a przy jednoczesnym stosowaniu leków wydłużających QT lub działających serotoninergicznie zwiększanie dawki prowadzić z zachowaniem ostrożności. Dorośli – depresja, zespoły natręctw, fobie: początkowo 25 mg 2–3 razy na dobę (postać powlekana) lub 75 mg raz na dobę (postać o przedłużonym uwalnianiu, najlepiej wieczorem). Stopniowe zwiększanie, np. o 25 mg co kilka dni (zależnie od tolerancji), do 4–6 tabl. po 25 mg lub 2 tabl. po 75 mg o przedłużonym uwalnianiu w pierwszym tygodniu leczenia. W ciężkich przypadkach maksymalnie do 250 mg/dobę. Dawka podtrzymująca po uzyskaniu wyraźnej poprawy zwykle ok. 2–4 tabl. po 25 mg lub 1 tabl. 75 mg o przedłużonym uwalnianiu. Dorośli – napady lęku, agorafobia: rozpoczynanie od 10 mg na dobę. Dawkę zwiększać zależnie od tolerancji do uzyskania zadowalającego stanu klinicznego; dawka dobowa indywidualna w zakresie 25–100 mg, w razie konieczności do 150 mg/dobę. Leczenie kontynuować co najmniej 6 miesięcy, a następnie powoli zmniejszać dawkę podtrzymującą. Podeszły wiek: początkowo 10 mg/dobę, stopniowo zwiększane do dawki optymalnej 30–50 mg/dobę osiąganej po ok. 10 dniach i utrzymywanej przez cały okres leczenia. Dzieci i młodzież – moczenie nocne: dawka początkowa dobowa dla dzieci w wieku 5–8 lat 2–3 tabl. po 10 mg, dla dzieci 9–12 lat 1–2 tabl. po 25 mg, a powyżej 12 lat 1–3 tabl. po 25 mg; większe dawki u pacjentów bez pełnej odpowiedzi w ciągu 1 tygodnia. Podawanie w pojedynczej dawce po posiłku wieczornym; u dzieci moczących się we wczesnych godzinach nocnych część dawki wcześniej (ok. godz. 16). Po uzyskaniu odpowiedzi klinicznej leczenie kontynuować przez 1–3 miesięcy, następnie dawkę stopniowo zmniejszać. Rozpoczynając leczenie moczenia nocnego, ocenić korzyści i ryzyko oraz rozważyć terapie alternatywne. Brak doświadczeń u dzieci poniżej 5. r.ż. Nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży (0–17 lat) w stanach depresyjnych, fobiach, napadach lęku oraz w przewlekłych stanach bólowych z powodu braku wystarczających dowodów na bezpieczeństwo i skuteczność. Sposób podania: tabletki powlekane połykać w całości, popijając dużą ilością płynu. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu można dzielić na pół, nie należy ich rozgryzać.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość krzyżowa na trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne z grupy benzodiazepin - jednoczesne stosowanie oraz w ciągu 14 dni przed i po leczeniu inhibitorami MAO, w tym odwracalnymi inhibitorami MAO-A (moklobemid) - okres bezpośrednio po zawale mięśnia sercowego - wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT Ostrożnie: - zaburzenia depresyjne u dorosłych, dzieci i młodzieży, ze względu na ryzyko nasilenia depresji i skłonności samobójczych - chorzy z próbami samobójczymi w wywiadzie lub nasilonymi skłonnościami samobójczymi - napady paniki, z powodu początkowego nasilenia lęku - schizofrenia, ze względu na możliwość uczynnienia psychozy - cykliczne zaburzenia afektywne, z ryzykiem epizodów manii lub stanów maniakalnych - osoby podatne na psychozy farmakogenne oraz pacjenci w podeszłym wieku - choroby układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza niewydolność krążenia, zaburzenia przewodzenia (blok przedsionkowo-komorowy I–III stopnia) lub niemiarowość serca - hipokaliemia, jako czynnik ryzyka wydłużenia QTc i torsades de pointes, wymagająca wyrównania niedoborów potasu przed leczeniem - niedociśnienie ortostatyczne lub niestabilne krążenie, z ryzykiem spadków ciśnienia tętniczego - jednoczesne stosowanie leków serotoninergicznych (SSRI, SNRI, trójpierścieniowych, buprenorfiny, litu), z ryzykiem zespołu serotoninowego - padaczka i inne czynniki predysponujące do drgawek (uszkodzenie mózgu, jednoczesne neuroleptyki, stany odstawienia alkoholu lub leków przeciwdrgawkowych) - jednoczesne leczenie elektrowstrząsami, wyłącznie pod ścisłą kontrolą - podwyższone ciśnienie śródgałkowe w wywiadzie, jaskra z wąskim kątem przesączania oraz stany z zatrzymaniem moczu (choroby gruczołu krokowego) - ciężkie choroby wątroby oraz guzy rdzenia nadnerczy (guz chromochłonny, nerwiak niedojrzały), z ryzykiem przełomu nadciśnieniowego - nadczynność tarczycy oraz jednoczesne przyjmowanie produktów tarczycowych, ze względu na toksyczne działanie na serce - przewlekłe zaparcia - ryzyko porażennej niedrożności jelit u osób w podeszłym wieku i pacjentów obłożnie chorych - katapleksja, z powodu nasilenia objawów po nagłym odstawieniu - stosowanie soczewek kontaktowych, z ryzykiem uszkodzenia nabłonka rogówki

Inhibitory MAO: skojarzenie z inhibitorami MAO grozi ciężkimi objawami – przełom nadciśnieniowy, hiperpireksja, drgawki kloniczne mięśni, napady padaczkowe, pobudzenie, majaczenie, śpiączka; nie należy stosować przez co najmniej 2 tygodnie po odstawieniu inhibitora MAO, to samo dotyczy podania inhibitora MAO u wcześniej leczonych klomipraminą. W obu kierunkach zamianę rozpoczyna się od małych dawek, stopniowo je zwiększając i obserwując efekty. Klomipraminę można podać już po 24 h od odwracalnego inhibitora MAO-A (moklobemid), jednak przed ponownym podaniem inhibitora MAO-A po klomipraminie należy zachować przerwę dwutygodniową. Jednoczesne podawanie moklobemidu, będącego zarazem silnym inhibitorem CYP2D6, jest przeciwwskazane. Leki blokujące receptory adrenergiczne: klomipramina może osłabiać lub znosić hipotensyjne działanie guanetydyny, betanidyny, rezerpiny, klonidyny i alfa-metyldopy; w razie potrzeby leczenia nadciśnienia należy zastosować leki hipotensyjne innego typu (np. leki rozszerzające naczynia lub β-adrenolityki). Sympatykomimetyki: może nasilać działanie na układ sercowo-naczyniowy adrenaliny, noradrenaliny, izoprenaliny, efedryny i fenylefryny (np. w miejscowych środkach znieczulających). Leki hamujące OUN: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą potęgować działanie alkoholu i innych środków hamujących OUN (barbiturany, benzodiazepiny, środki do znieczulenia ogólnego). Neuroleptyki: mogą nasilać wpływ neuroleptyków (np. pochodnych fenotiazyny) na źrenicę, OUN, jelita i pęcherz moczowy; ponadto jednoczesne leczenie neuroleptykami (fenotiazyny) może zwiększać osoczowe stężenia TLPD, obniżać próg drgawkowy i wywoływać drgawki. Skojarzenie z tiorydazyną może wywoływać ciężkie zaburzenia rytmu serca. Leki antycholinergiczne: nasilenie działania leków przeciwparkinsonowskich, przeciwhistaminowych, pochodnych atropiny i biperydenu na źrenicę, OUN, jelita i pęcherz moczowy. Leki serotoninergiczne: ryzyko zespołu serotoninowego przy łączeniu z SSRI, SNRI, innymi TLPD, buprenorfiną lub litem. Jednoczesne podawanie SSRI może dawać addytywny wpływ serotoninergiczny. Dla fluoksetyny zaleca się okres wypłukiwania dwóch–trzech tygodni przed i po jej stosowaniu. Leki moczopędne: mogą powodować hipokaliemię, która zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i torsades de pointes; hipokaliemię należy wyrównać przed rozpoczęciem leczenia. Interakcje farmakokinetyczne – metabolizm i inhibitory: klomipramina jest eliminowana głównie metabolicznie: demetylacja do czynnego metabolitu N-demetyloklomipraminy (z udziałem CYP3A4, CYP2C19 i CYP1A2), a następnie hydroksylacja obu związków katalizowana przez CYP2D6. Inhibitory CYP2D6 mogą zwiększać stężenia obu czynnych składników nawet około 3-krotnie. Inhibitory CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4 mogą zwiększać stężenie klomipraminy i zmniejszać stężenie N-demetyloklomipraminy. Leki przeciwarytmiczne: chinidyny i propafenonu, silnych inhibitorów CYP2D6, nie należy łączyć z TLPD. SSRI i fluwoksamina: SSRI będące inhibitorami CYP2D6 (fluoksetyna, paroksetyna, sertralina) oraz inhibitory CYP1A2 i CYP2C19 (np. fluwoksamina) mogą zwiększać osoczowe stężenia klomipraminy wraz z działaniami niepożądanymi; przy fluwoksaminie stężenie klomipraminy w stanie stacjonarnym rosło około 4-krotnie, a N-demetyloklomipraminy malało około 2-krotnie. Cymetydyna: jako inhibitor kilku enzymów P450 (m.in. CYP2D6 i CYP3A4) może zwiększać osoczowe stężenia TLPD, których dawkę należy wówczas zmniejszyć. Estrogeny: estrogeny nie hamują CYP2D6 i interakcji nie oczekuje się, jednak przy dużych dawkach estrogenu (50 µg/dobę) z imipraminą opisywano nasilenie działań niepożądanych i odpowiedzi terapeutycznej, a związek tych obserwacji z klomipraminą jest niejasny; przy dużych dawkach estrogenów (50 µg/dobę) zaleca się monitorowanie odpowiedzi i ewentualną modyfikację dawki. Metylfenidat: może zwiększać stężenia TLPD, potencjalnie hamując ich metabolizm; może być konieczne zmniejszenie dawki. Doustne leki przeciwzakrzepowe: niektóre TLPD mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe pochodnych kumaryny (warfaryna) przez hamowanie CYP2C9; brak dowodów na taki wpływ klomipraminy, jednak przy lekach tej klasy zaleca się kontrolę parametrów protrombinowych. Induktory enzymatyczne: induktory CYP3A4, CYP2C19 i (lub) CYP1A2 mogą nasilać metabolizm i zmniejszać skuteczność klomipraminy; ryfampicyna oraz leki przeciwdrgawkowe (barbiturany, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina) mogą zmniejszać stężenia klomipraminy. Induktory CYP1A2, jak nikotyna/składniki dymu papierosowego, zmniejszają osoczowe stężenia TLPD – u palaczy stężenie klomipraminy w stanie stacjonarnym było dwukrotnie mniejsze niż u niepalących (stężenie N-demetyloklomipraminy niezmienione). Wpływ klomipraminy na inne leki: jest ona inhibitorem CYP2D6 (in vitro i in vivo) i może zwiększać stężenia jednocześnie podawanych związków usuwanych głównie przez CYP2D6 u osób z fenotypem szybkiego metabolizmu. Dodatkowo, w kontekście klasy TLPD: nie należy ich zwykle podawać pacjentom otrzymującym inhibitory MAO ani przez co najmniej 2 tygodnie (3 tygodnie w przypadku klomipraminy lub imipraminy) po ich odstawieniu. Leki przeciwdepresyjne o istotnym działaniu serotoninergicznym, jak klomipramina, mogą zwiększać ryzyko krwawienia okołooperacyjnego. Chorzy przyjmujący TLPD są obciążeni zwiększonym ryzykiem hipotensji lub zaburzeń rytmu serca w trakcie znieczulenia, a leki te mogą groźnie nasilać sercowo-naczyniowe działanie sympatykomimetyków stosowanych podczas anestezji. Istotna jest też interakcja z barbituranami, prowadząca do wydłużenia snu i czasu trwania znieczulenia, co wymaga stosowania mniejszych dawek anestetyków barbituranowych. Hormony tarczycy mogą przyspieszać odpowiedź na TLPD, jednak ich łączne stosowanie może wyzwalać zaburzenia rytmu serca. Opisano też możliwą interakcję klomipraminy z klozapiną. Walproinian może zwiększać osoczowe stężenia m.in. klomipraminy. Inhibitory proteazy HIV mogą zwiększać stężenia TLPD metabolizowanych przez wspólne izoenzymy cytochromu P450.

Wiele działań niepożądanych wynika z antymuskarynowego mechanizmu leków trójpierścieniowych; wiele działań niepożądanych amitryptyliny i podobnych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych jest spowodowanych ich działaniem antymuskarynowym. Działanie antymuskarynowe jest względnie częste i pojawia się, zanim wystąpi efekt przeciwdepresyjny. Objawy niepożądane są zwykle łagodne i przemijające, ustępują w miarę trwania leczenia lub po zmniejszeniu dawki; nie zawsze mają one związek ze stężeniem leku w osoczu lub jego dawką. Pacjenci w podeszłym wieku są szczególnie wrażliwi na działanie antycholinergiczne, działanie na ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy oraz wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Zaburzenia psychiczne. Bardzo często: senność, zmęczenie, niepokój, wzmożony apetyt. Często: majaczenie, splątanie, dezorientacja, omamy (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku oraz z chorobą Parkinsona), stany lękowe, pobudzenie, zaburzenia snu, stan pobudzenia maniakalnego, agresywność, zaburzenia pamięci, depersonalizacja, nasilenie depresji, zaburzenia koncentracji, bezsenność, koszmary nocne, ziewanie. Niezbyt często: uczynnienie objawów psychotycznych. Częstość nieznana: proces wyobrażeń samobójczych, zachowania samobójcze. Przypadki wystąpienia procesów wyobrażeń i zachowań samobójczych obserwowano podczas leczenia klomipraminą lub w krótkim czasie po zakończeniu leczenia. Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: ospałość, zawroty głowy, drżenie, ból głowy, drgawki. Często: zaburzenia mowy, parestezje. Niezbyt często: ataksja. Bardzo rzadko: zmiany w zapisie EEG. Zaburzenia oka. Bardzo często: zaburzenia akomodacji, zamazane widzenie. Często: rozszerzenie źrenic. Bardzo rzadko: jaskra. Zaburzenia serca. Często: częstoskurcz zatokowy, kołatanie serca, klinicznie nieistotne zmiany w zapisie EKG (zmiany dotyczące odstępu ST i załamka T) u pacjentów z prawidłową czynnością serca. Niezbyt często: niemiarowość. Rzadko: zaburzenia przewodzenia (poszerzenie zespołu QRS, wydłużenie odstępu QT, zmiany odstępu PQ, blok odnogi pęczka przedsionkowo-komorowego, torsades de pointes, szczególnie u pacjentów z hipokaliemią). Częstość nieznana: kardiomiopatia, niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe. Często: niedociśnienie ortostatyczne. Niezbyt często: wzrost ciśnienia krwi. Zaburzenia żołądka i jelit. Bardzo często: nudności, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaparcia. Często: wymioty, dolegliwości brzuszne, biegunka, brak łaknienia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Często: zwiększenie aktywności aminotransferaz. Bardzo rzadko: zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez żółtaczki. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: nadmierne pocenie się. Często: alergiczne odczyny skórne (wysypka, pokrzywka), wrażliwość na światło, świąd. Bardzo rzadko: obrzęk (miejscowy lub uogólniony), utrata włosów. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. Bardzo często: drgawki kloniczne mięśni. Często: osłabienie mięśni, wzmożone napięcie mięśni. Częstość nieznana: złamania. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Bardzo często: zaburzenia oddawania moczu. Bardzo rzadko: zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi. Bardzo często: zaburzenia libido, zaburzenia potencji. Często: mlekotok, powiększenie piersi. Zaburzenia endokrynologiczne. Bardzo rzadko: zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Zaburzenia układu immunologicznego. Bardzo rzadko: zapalenie pęcherzyków płucnych na tle alergicznym (zapalenie płuc) z eozynofilią lub bez eozynofilii, układowe reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, w tym niedociśnienie. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Bardzo rzadko: leukopenia, agranulocytoza, trombocytopenia, eozynofilia, plamica. Zaburzenia ogólne. Często: zaburzenia smaku, szum uszny, uderzenia gorąca. Bardzo rzadko: hyperpyreksja. Badania diagnostyczne. Bardzo często: zwiększenie masy ciała. Objawy odstawienia. Po nagłym odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki występują: nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, bezsenność, ból głowy, nerwowość oraz lęk. Efekt klasy: badania epidemiologiczne prowadzone głównie na pacjentach w wieku 50 lat i powyżej wykazują zwiększone ryzyko złamań kości u pacjentów otrzymujących selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne; mechanizm prowadzący do wystąpienia tego ryzyka nie jest znany.

Ograniczone dane dotyczące stosowania w ciąży. Opisano pojedyncze przypadki wskazujące na możliwy związek między stosowaniem trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych a zaburzeniami rozwojowymi płodu, dlatego niewskazane w ciąży, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Dane ze szwedzkich rejestrów zdrowia obejmujące 1 029 kobiet narażonych na klomipraminę w pierwszym trymestrze nie wskazują na zwiększenie ryzyka ogólnych wad wrodzonych u potomstwa. Zwiększone było jednak ryzyko wady serca (2/100 wobec 1/100 w populacji ogólnej), z najsilniejszym związkiem dla ubytków przegrody międzykomorowej lub międzyprzedsionkowej. U noworodków matek przyjmujących trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne aż do porodu obserwowano objawy nagłego odstawienia w pierwszych godzinach lub dniach życia: duszność, śpiączkę, kolki brzuszne, drażliwość, niedociśnienie lub nadciśnienie, drżenie lub skurcze. Aby im zapobiec, zaleca się stopniowe odstawienie przynajmniej na 7 tygodni przed spodziewanym terminem porodu, o ile pozwala na to stan pacjentki. Substancja czynna przenika do mleka matki, dlatego wskazane stopniowe odstawienie lub przerwanie karmienia piersią.

Może zmniejszać ostrość widzenia, wywoływać senność oraz inne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego; w takich przypadkach należy unikać prowadzenia pojazdów, obsługi maszyn oraz czynności wymagających szczególnej koncentracji. Jednoczesne spożycie alkoholu lub przyjmowanie innych leków może nasilać te objawy.

Wchłanianie i biodostępność: całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego; wskutek efektu pierwszego przejścia w wątrobie (powstawanie demetyloklomipraminy) biodostępność układowa wynosi ok. 50%. pokarm nie wpływa istotnie na dostępność biologiczną, może jedynie nieznacznie opóźniać początek wchłaniania i wydłużać czas do stężeń maksymalnych. tabletki powlekane i tabletki o przedłużonym uwalnianiu biorównoważne pod względem ilości wchłanianej. Stężenia w stanie stacjonarnym: przy stałej dawce dobowej znaczna zmienność międzyosobnicza; po 75 mg/d stężenia w osoczu 20–175 ng/ml; stężenia aktywnego metabolitu, demetyloklomipraminy, o podobnym zakresie, ale o 40–85% większe niż stężenia klomipraminy przy dawce 75 mg/d. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 97,6%; pozorna objętość dystrybucji ok. 12–17 l/kg mc. stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym ok. 2% stężeń w osoczu; przenika do mleka matki, osiągając stężenia zbliżone do osoczowych. Metabolizm: główny szlak to demetylacja do czynnego metabolitu – N-demetyloklomipraminy – z udziałem kilku izoenzymów P450, głównie CYP3A4, CYP2C19 i CYP1A2. klomipramina i N-demetyloklomipramina są hydroksylowane do 8-hydroksyklomipraminy lub 8-hydroksy-N-demetyloklomipraminy (aktywność 8-hydroksymetabolitów in vivo nieokreślona); klomipramina jest także hydroksylowana w pozycji 2, a N-demetyloklomipramina może ulegać dalszej demetylacji do didemetyloklomipraminy. tworzenie 2- i 8-hydroksyklomipraminy z czynnych składników jest katalizowane przez CYP2D6. Eliminacja: okres półtrwania klomipraminy średnio 21 h (12–36 h), demetyloklomipraminy średnio 36 h. 2- i 8-hydroksymetabolity wydalane głównie jako glukuroniany z moczem; ok. dwóch trzecich dawki wydalane z moczem w postaci związków sprzężonych rozpuszczalnych w wodzie, ok. jednej trzeciej z kałem. w postaci niezmienionej z moczem wydalane odpowiednio ok. 2% (klomipramina) i 0,5% (N-demetyloklomipramina) dawki. Grupy szczególne: u pacjentów w podeszłym wieku, wskutek zmniejszonego klirensu metabolicznego, stężenia w osoczu po każdej dawce są większe niż w młodszych grupach wiekowych. nie ustalono wpływu zaburzeń czynności wątroby i nerek na farmakokinetykę klomipraminy.