Klonazepam

Pochodna benzodiazepiny o właściwościach przeciwdrgawkowych; wykazuje podobieństwo do diazepamu, z wyraźnie zaznaczonymi właściwościami przeciwpadaczkowymi. Klasa działa poprzez nasilenie aktywności kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), głównego hamującego neuroprzekaźnika w mózgu. Mechanizm ośrodkowy: nasilanie neuroprzekaźnictwa GABA-ergicznego w synapsach hamujących – w obecności benzodiazepin zwiększa się powinowactwo receptora GABA do neuroprzekaźnika w wyniku pozytywnej modulacji allosterycznej, co prowadzi do nasilenia działania uwolnionego GABA na napływ jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną. Istnieją swoiste dla benzodiazepin miejsca wiązania, będące białkowymi strukturami błonowymi związanymi z kompleksem receptora GABA-A i kanału chlorkowego. Aktywacja receptora benzodiazepinowego lub GABA-A zwiększa napływ jonów chloru do wnętrza neuronu przez kanał chlorkowy, prowadząc do hiperpolaryzacji błony komórkowej i w efekcie do zahamowania czynności neuronu (uwalniania neuroprzekaźnika). Substancja działa na wiele struktur ośrodkowego układu nerwowego – przede wszystkim na układ limbiczny i podwzgórze, czyli struktury związane z regulacją czynności emocjonalnych. Nasila hamujące działanie neuronów GABA-ergicznych w obrębie kory mózgowej, hipokampu, móżdżku, rdzenia i innych struktur OUN, czego następstwem jest zmniejszenie aktywności różnych grup neuronów: noradrenergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych i serotoninergicznych. W badaniach na zwierzętach opisano dodatkowe działanie na serotoninę. Profil kliniczny: działanie przeciwdrgawkowe, przeciwlękowe, uspokajające, umiarkowanie nasenne oraz zmniejszające napięcie mięśni szkieletowych; przy czym działanie przeciwdrgawkowe jest bardziej zaznaczone niż pozostałe działania. Podnosi próg drgawkowy i zapobiega występowaniu uogólnionych napadów drgawkowych oraz łagodzi przebieg zarówno napadów padaczkowych uogólnionych, jak i ogniskowych. Aktywność elektrofizjologiczna: dane z badań na zwierzętach oraz zapisy EEG u ludzi wykazały, że klonazepam szybko tłumi wiele rodzajów aktywności napadowej, w tym wyładowania iglicy z falą w napadach nieświadomości (typu petit mal), wyładowania iglicy z falą wolną, uogólnione wyładowania iglicy z falą, iglice w okolicy skroniowej lub w innych lokalizacjach oraz nieregularne iglice i fale; uogólnione nieprawidłowości w zapisie EEG tłumione są szybciej niż zmiany ogniskowe.

Padaczka u dorosłych i dzieci – większość typów napadów; terapia dodana lub monoterapia w przypadku braku odpowiedzi na inne leki, zwłaszcza w napadach nieświadomości, w tym atypowych, napadach miokloniczno-atonicznych i toniczno-klonicznych. Napady uogólnione: akinetyczne, miokloniczne, toniczno-kloniczne, nieświadomości oraz napady częściowe (ogniskowe). W postaci roztworu do wstrzykiwań – przerywanie wszystkich postaci klinicznych stanu padaczkowego.

Dawkę ustala się indywidualnie, zależnie od stanu klinicznego, wieku, tolerancji i odpowiedzi pacjenta. Czas leczenia ograniczony do minimum; jak w przypadku innych benzodiazepin klonazepam odstawia się stopniowo, nawet jeśli podawany był krótko, dostosowując zmniejszanie dawki indywidualnie. Czas leczenia zależy od stanu pacjenta; przy braku wyraźnego efektu terapeutycznego należy zaprzestać podawania. Postać doustna: Leczenie początkowe – aby uniknąć działań niepożądanych, leczenie rozpoczyna się od małych dawek dobowych. Niemowlęta i dzieci (≤10 lat lub ≤30 kg mc.): od 0,01 mg/kg mc. na dobę do 0,05 mg/kg mc. na dobę; dzieci (>10 lat lub >30 kg mc.): 0,25 mg dwa razy na dobę; młodzież (13–18 lat) i dorośli: 0,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę zwiększa się stopniowo w ciągu 2 do 4 tygodni leczenia, aż do osiągnięcia dobowej dawki podtrzymującej. Wg innego schematu u dorosłych początkowa dawka dobowa nie powinna przekraczać 1,5 mg, podawana w 3 dawkach podzielonych w równych odstępach czasu. Dawkę zwiększa się stopniowo o 0,5 mg do 1 mg co 3 dni, w zależności od reakcji pacjenta, aż do dawki podtrzymującej wynoszącej zwykle 4 mg do 8 mg na dobę. Maksymalna dobowa dawka podtrzymująca nie powinna przekraczać 20 mg i należy ją osiągnąć w ciągu 2 do 4 tygodni leczenia. U dzieci wg tego schematu początkowa dawka od 1 do 5 lat wynosi 0,25 mg/dobę, a u dzieci starszych 0,5 mg/dobę. Dawka podtrzymująca: od 1 do 5 lat – 1 do 2 mg/dobę, od 6 do 16 lat – 2 do 4 mg/dobę; dawkę dobową dzieli się na 3 lub 4 części podawane w równych odstępach. Leczenie podtrzymujące – dla niemowląt i dzieci w wieku do 10 lat lub o masie ciała do 30 kg dawka podtrzymująca wynosi 0,1 do 0,2 mg/kg mc. na dobę. Dzieci (>10 lat lub >30 kg mc.): 3–6 mg; młodzież (13–18 lat) i dorośli: 4–8 mg. Dawki dobowe rozdziela się na 3 do 4 pojedynczych dawek w ciągu doby; w razie potrzeby można je zwiększyć. Maksymalna zalecana dawka u dorosłych: 20 mg na dobę. Doustnie, popijając niewielką ilością płynu; tabletki połyka się bez żucia, można je dzielić. Leczenie rozpoczyna się od możliwie najmniejszych skutecznych dawek, 3 razy na dobę, zwiększając je stopniowo nie więcej niż o 0,25 mg do 0,5 mg co 3 dni, aż do uzyskania odpowiedniego efektu terapeutycznego lub maksymalnej dawki dobowej. Jeśli niemożliwe jest podanie leku w równych dawkach, większą dawkę podaje się przed snem; po ustaleniu skutecznej dawki podtrzymującej lek można podawać w jednorazowej dawce dobowej przed snem. Postać pozajelitowa (dożylnie, we wlewie, wyjątkowo domięśniowo): Dorośli: zwykle 1 mg, w razie konieczności dawkę można powtórzyć; nie przekraczać 20 mg na dobę. Niemowlęta i dzieci: zwykle 0,5 mg, zawartość pół ampułki rozcieńczona taką samą ilością rozpuszczalnika, w powolnym wstrzyknięciu dożylnym. Podaje się wyłącznie po uprzednim rozcieńczeniu. Roztwór podaje się powoli; szybkość wstrzyknięcia dożylnego u dorosłych nie powinna przekraczać 0,25–0,5 mg na minutę. Podczas podawania dożylnego należy monitorować EEG, drożność oddechową i ciśnienie krwi oraz mieć dostępny zestaw do resuscytacji. Wstrzyknięcia dożylne podaje się powoli w duże żyły podłokciowe. We wlewie dożylnym – powolny wlew kroplowy po uprzednim rozcieńczeniu glukozą lub płynem fizjologicznym. Podanie domięśniowe tylko w sytuacjach nagłych, gdy dostęp do żyły jest utrudniony lub niemożliwy – powoli, w duże grupy mięśni. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci w podeszłym wieku – stosuje się najmniejszą możliwą dawkę, ze szczególną ostrożnością, zwłaszcza w okresie stopniowego zwiększania dawki. Ta grupa jest bardziej wrażliwa na leki działające na ośrodkowy układ nerwowy; zaleca się, by dawka początkowa nie była większa niż 0,5 mg na dobę. Zaburzenia czynności nerek – nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności, jednak na podstawie danych farmakokinetycznych dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności wątroby – nie wolno stosować przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby stosuje się najmniejszą możliwą dawkę. Przy zaburzeniach czynności wątroby i (lub) nerek zachować ostrożność; może być konieczne zmniejszenie dawki, ustalanej indywidualnie w zależności od stopnia niewydolności chorego narządu. Odstawianie – nie należy nagle odstawiać ani przerywać leczenia; dawki zmniejsza się stopniowo.

Bezwzględne przeciwwskazania: - stwierdzone uzależnienie od leków, narkotyków lub alkoholu - śpiączka - ciężka niewydolność oddechowa - ostra niewydolność płuc - ciężka niewydolność wątroby, ze względu na ryzyko przyspieszenia encefalopatii wątrobowej - miastenia - zespół bezdechu sennego - ostra porfiria - zatrucie alkoholem Ostrożnie: - pacjenci z depresją i (lub) próbami samobójczymi w wywiadzie, ze względu na ryzyko samobójstwa - psychozy, w których stosowanie nie jest zalecane - jednoczesne przyjmowanie alkoholu lub leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy, ze względu na ryzyko nadmiernej sedacji, śpiączki, zgonu oraz depresji oddechowej i sercowo-naczyniowej - jednoczesne stosowanie opioidów, mogące wywołać sedację, depresję oddechową, śpiączkę i zgon - uzależnienie od alkoholu, leków lub narkotyków w wywiadzie, z ryzykiem rozwoju uzależnienia - bezdech senny, zwłaszcza u pacjentów z padaczką, ze względu na addytywne działanie depresyjne na oddychanie - przewlekłe zaburzenia układu oddechowego, np. przewlekła obturacyjna choroba płuc, wymagające ostrożnego dostosowania dawki - przewlekła niewydolność oddechowa, ze względu na hamujący wpływ na ośrodek oddechowy - łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, wymagające najmniejszej możliwej dawki - zaburzenia czynności nerek - ataksja rdzeniowa lub móżdżkowa - ostre zatrucie alkoholem lub substancjami psychoaktywnymi - pacjenci w podeszłym wieku lub osłabieni, ze względu na nasilone zaburzenia orientacji i koordynacji ruchowej oraz upadki - miastenia, jak w przypadku innych leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy lub rozluźniających mięśnie - porfiria, ze względu na działanie porfirogenne - jaskra - niemowlęta i małe dzieci, z uwagi na zwiększone wydzielanie oskrzelowe i śliny oraz konieczność monitorowania drożności dróg oddechowych - padaczka – nie należy nagle odstawiać leczenia, gdyż może to wywołać stan padaczkowy

Interakcje farmakokinetyczne: induktory enzymów wątrobowych – barbiturany, hydantoina oraz przeciwpadaczkowe: fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, lamotrygina, a w mniejszym stopniu walproinian – mogą przyspieszać rozkład klonazepamu, zwiększając jego klirens i zmniejszając stężenie w osoczu nawet o 38%. Interakcja z fenytoiną ma charakter dwukierunkowy: klonazepam może wpływać na stężenie fenytoiny w osoczu, przy czym stężenie to może nie zmieniać się, wzrastać lub zmniejszać po jednoczesnym podaniu, zależnie od dawki i indywidualnych czynników pacjenta. Klonazepam może też zmieniać (zwykle zwiększać) stężenie prymidonu w osoczu, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu fenytoiny lub prymidonu należy monitorować stężenia tych substancji. Klonazepam nie indukuje enzymów odpowiedzialnych za własny metabolizm; enzymy uczestniczące w jego metabolizmie nie zostały jednoznacznie zidentyfikowane, obejmują jednak CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 (np. flukonazol) mogą wpływać na metabolizm klonazepamu, powodując jego nadmierne stężenie i działanie. Ogólnie cymetydyna, erytromycyna, disulfiram, fluwoksamina, fluoksetyna, omeprazol oraz doustne środki antykoncepcyjne, jako inhibitory izoenzymów cytochromu P-450, hamują biotransformację benzodiazepin i zmniejszają ich klirens, co może nasilać ich działanie farmakologiczne. Dodatkowo jako inhibitory CYP hamujące biotransformację pochodnych 1,4-benzodiazepiny i nasilające ich działanie depresyjne na OUN wymienia się disulfiram, cymetydynę, erytromycynę, ketokonazol i rytonawir. Odwrotnie, ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina i walproinian jako induktory enzymów wątrobowych przyspieszają metabolizm benzodiazepin (zwiększają klirens), co może osłabiać ich działanie. Do induktorów CYP osłabiających działanie zaliczany jest też prymidon. Natomiast sertralina (słaby induktor CYP3A4), fluoksetyna (inhibitor CYP2D6) oraz felbamat (inhibitor CYP2C19, induktor CYP3A4) nie wpływają na farmakokinetykę klonazepamu. Interakcje farmakodynamiczne: depresyjny wpływ klonazepamu na OUN nasilają opioidowe leki przeciwbólowe, anestetyki ogólne, leki psychotropowe, przeciwdepresyjne, przeciwhistaminowe oraz leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym. Efekt ten wywołują również leki nasenne, narkotyczne leki przeciwbólowe, leki zwiotczające mięśnie oraz inne leki przeciwdrgawkowe. Jednoczesne stosowanie z opioidami zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu z powodu addytywnego działania hamującego czynność OUN – dawka i czas takiego leczenia powinny być ograniczone. Skojarzenie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi wymaga ostrożności: u pacjentów otrzymujących klonazepam z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, zwłaszcza z grupy pochodnych hydantoiny lub z fenobarbitalem, obserwuje się znaczne nasilenie działań niepożądanych, takich jak sedacja, apatia i toksyczność, co wymaga szczególnej ostrożności przy ustalaniu dawkowania, zwłaszcza na początku leczenia. Stosowanie klonazepamu w skojarzeniu z walproinianem czasami wiązano z rozwojem stanu padaczkowego napadów nieświadomości. Klonazepam podawany łącznie ze środkami zwiotczającymi mięśnie szkieletowe przedłuża i nasila ich działanie. Jednoczesne stosowanie z amiodaronem (lek antyarytmiczny klasy III) może nasilać toksyczność typową dla benzodiazepin (np. depresja ośrodkowa, zaburzenia koordynacji ruchowej). Palenie tytoniu może osłabiać działanie klonazepamu.

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest senność, która występuje u około połowy pacjentów na początku leczenia. Ze strony układu nerwowego obserwuje się ponadto spowolnienie reakcji, ból i zawroty głowy, nadwrażliwość na światło, stany splątania i dezorientacji oraz ataksję. Objawy te występują najczęściej na początku leczenia oraz u pacjentów w podeszłym wieku i z reguły ustępują w trakcie dalszej kuracji; w razie ich nasilenia zmniejszenie dawki zwykle redukuje ich częstość i nasilenie. Niekiedy, zwłaszcza po dużych dawkach, może wystąpić dyzartria z mową zamazaną i nieprawidłowym wymawianiem oraz zaburzenia pamięci. Zaburzenia psychiczne obejmują reakcje paradoksalne – niepokój psychoruchowy, bezsenność, zwiększoną pobudliwość i agresywność, nerwowość, wrogość, zaburzenia snu, koszmary, zaburzenia osobowości, drżenie mięśniowe oraz drgawki (nowe rodzaje); reakcje paradoksalne najczęściej występują po spożyciu alkoholu, u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z chorobami psychicznymi. Podczas leczenia może ujawnić się wcześniej istniejąca, niezdiagnozowana depresja. Ze strony narządu wzroku występują zaburzenia widzenia (niewyraźne, podwójne widzenie, oczopląs); ze strony serca – bradykardia i ból w klatce piersiowej; ze strony naczyń – nieznaczne obniżenie ciśnienia tętniczego. Ze strony układu oddechowego rzadko obserwuje się depresję ośrodka oddechowego, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu innych leków działających depresyjnie na ośrodek oddechowy. U niemowląt i dzieci, szczególnie z zaburzeniami psychicznymi, klonazepam może zwiększać ilość wydzieliny oskrzelowej i śliny, co wymaga częstego sprawdzania drożności dróg oddechowych. Ze strony przewodu pokarmowego rzadko pojawiają się nudności, dolegliwości żołądkowe, uczucie suchości w jamie ustnej oraz niesmak. Ze strony wątroby stwierdza się niewielkie podwyższenie aktywności aminotransferazy oraz zaburzenia czynności wątroby z wystąpieniem żółtaczki. W obrębie skóry i tkanki podskórnej opisywano pokrzywkę, wypryski, wypadanie włosów oraz zaburzenia pigmentacji. Jako alergiczne reakcje skórne wymienia się wysypki, świąd i pokrzywkę. Ze strony układu immunologicznego bardzo rzadko opisywano reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy. Ze strony krwi i układu chłonnego mogą wystąpić zaburzenia w składzie morfologicznym krwi; ze strony metabolizmu – brak apetytu. Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego obserwuje się osłabienie mięśni, drżenie mięśni i bóle mięśniowe. Ze strony nerek i dróg moczowych – zatrzymanie moczu, mimowolne oddawanie moczu lub nietrzymanie moczu. Ze strony układu rozrodczego – zaburzenia miesiączkowania, zaburzenia libido oraz impotencję. Do zaburzeń ogólnych należą ogólne osłabienie i omdlenia. W niektórych postaciach padaczki podczas długotrwałego leczenia może zwiększyć się częstość napadów. Niekiedy w miejscu podania dożylnego może dojść do zapalenia żyły. U dzieci opisywano pojedyncze przypadki przedwczesnego rozwoju płciowego z pojawieniem się drugorzędowych cech płciowych. Zgłaszano też pojedyncze przypadki odwracalnego przedwczesnego rozwoju drugorzędowych cech płciowych u dzieci (niepełne przedwczesne dojrzewanie płciowe). Klonazepam może powodować uzależnienie pierwotne, którego ryzyko występuje już podczas codziennego stosowania przez kilka tygodni; po zakończeniu leczenia mogą wystąpić objawy odstawienia. Uzależnienie psychiczne i fizyczne może rozwinąć się podczas leczenia w dawkach terapeutycznych, a jego ryzyko wzrasta w miarę zwiększania dawek i czasu trwania terapii; szczególnie podatni są pacjenci z wywiadem choroby alkoholowej lub innych uzależnień. Dane z piśmiennictwa wskazują, że stosowanie benzodiazepin może zwiększać ryzyko zapalenia płuc. Zgłaszano również upadki i złamania, ze zwiększonym ryzykiem u pacjentów przyjmujących leki uspokajające lub alkohol oraz u osób w podeszłym wieku.

Dopuszczalny w ciąży wyłącznie przy bezwzględnych wskazaniach – stosowanie u kobiet w ciąży, zwłaszcza w I i w III trymestrze, jest dopuszczalne jedynie wtedy, gdy zastosowanie u matki jest bezwzględnie konieczne, a użycie bezpieczniejszego odpowiednika jest niemożliwe lub przeciwwskazane. Podawany kobietom w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem dla płodu. Dane przedkliniczne i epidemiologiczne wskazują na działanie teratogenne klonazepamu. Ogólnie leki przeciwdrgawkowe wykazują działanie teratogenne; jednocześnie trudno na podstawie danych epidemiologicznych ustalić, który lek lub skojarzenie odpowiada za wady u noworodków, a istotną rolę mogą odgrywać inne czynniki, np. genetyczne lub sama padaczka. Przy bezwzględnej konieczności leczenia w ciąży, zwłaszcza w I trymestrze, należy stosować najmniejszą dawkę kontrolującą napady i w miarę możliwości unikać jednoczesnego stosowania z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Ciąża może spowodować pogorszenie padaczki. Leczenia nie należy przerywać bez zgody lekarza – nagłe odstawienie lub niekontrolowane zmniejszenie dawki może wywołać napady szkodliwe dla matki lub płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, by zgłosiły się do lekarza w razie planowania ciąży lub jej podejrzenia. Podanie w późnej ciąży lub okołoporodowo obciąża noworodka: przy dużych dawkach w późnej ciąży lub podczas porodu spodziewane są u płodu nieregularny rytm serca, a u noworodka łagodna niewydolność oddechowa, hipotermia, zmniejszenie napięcia mięśniowego, niedociśnienie tętnicze i osłabienie odruchu ssania (zespół wiotkiego niemowlęcia). Przewlekła ekspozycja wewnątrzmaciczna prowadzi do rozwoju uzależnienia fizycznego u dzieci matek przyjmujących benzodiazepiny w późnym okresie ciąży oraz ryzyka objawów zespołu odstawienia po urodzeniu. Objawy odstawienia u noworodków zgłaszano niezbyt często. Opisano również przypadki wad rozwojowych i upośledzenia umysłowego u dzieci narażonych prenatalnie na benzodiazepiny po przedawkowaniu lub zatruciu. Laktacja: przeciwwskazany – klonazepam przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach. Nie należy go stosować w okresie karmienia piersią, a w razie konieczności zastosowania karmienie piersią należy przerwać.

Nawet przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami może zmieniać zdolność reagowania w stopniu ograniczającym zdolność aktywnego uczestniczenia w ruchu drogowym lub obsługiwania maszyn. Ryzyko nasilone przy jednoczesnym spożyciu alkoholu. Zaleca się unikanie prowadzenia pojazdów, obsługi maszyn i innych niebezpiecznych czynności – całkowicie lub co najmniej przez pierwsze dni leczenia. W trakcie terapii oraz do 3 dni po jej zakończeniu obowiązuje zakaz prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Osoby z padaczką nie powinny prowadzić samochodów.

Wchłanianie: po podaniu doustnym klonazepam wchłania się szybko i prawie całkowicie; maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 1–4 godzin. Bezwzględna biodostępność wynosi około 90%, z dużymi różnicami osobniczymi. Okres półtrwania w fazie wchłaniania ok. 25 minut. Zależność stężenia w osoczu od dawki jest liniowa. Stany stacjonarne, kumulacja: stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym przy dawkowaniu raz na dobę jest trzykrotnie większe niż po pojedynczej dawce doustnej; przewidywane współczynniki kumulacji dla dawkowania dwa i trzy razy na dobę wynoszą odpowiednio 5 i 7. Stężenia terapeutyczne i toksyczne: docelowe stężenia przeciwdrgawkowe w osoczu 20–70 ng/mL; ciężkie działania toksyczne, prowadzące u niektórych pacjentów do zwiększenia częstości napadów padaczkowych, zgłaszano przy stężeniach w stanie stacjonarnym większych niż 100 ng/mL. Dystrybucja: szybka dystrybucja do narządów i tkanek, z preferencyjnym wychwytem przez struktury mózgu; okres półtrwania w fazie dystrybucji ok. 0,5–1 godziny. Objętość dystrybucji 3 l/kg (wg innych danych 1,8–4,4 l/kg). Wiązanie z białkami osocza 82–86%. Przenika przez barierę krew–płyn mózgowo-rdzeniowy oraz łożysko, a także do mleka. Metabolizm: intensywnie metabolizowany drogą redukcji do 7-amino-klonazepamu i N-acetylacji do 7-acetamido-klonazepamu, z hydroksylacją w pozycji C-3. W nitroredukcji do nieaktywnych farmakologicznie metabolitów bierze udział wątrobowy cytochrom P450 3A4. Głównym metabolitem jest 7-aminoklonazepam pozbawiony aktywności przeciwpadaczkowej; metabolitami mniejszymi są pochodne 7-acetamido- oraz 3-hydroksy-. Eliminacja: średni okres półtrwania w fazie eliminacji jest niezależny od dawki i wynosi 30–40 godzin (wg innych danych 20–60 godzin). Klirens wynosi ok. 55 mL/min, niezależnie od płci, z normalizacją wartości względem masy ciała wraz z jej wzrostem. Około 50–70% dawki wydala się z moczem, a 10–30% z kałem w postaci metabolitów. Wydalanie nerkowe niezmienionego klonazepamu wynosi zwykle mniej niż 2% dawki; metabolity są obecne w moczu w postaci wolnej i sprzężonej (glukuronid i siarczan). Zaburzenia czynności nerek: nie wpływają na farmakokinetykę klonazepamu, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z marskością wątroby stopień wiązania z białkami osocza znacznie się różni od obserwowanego u osób zdrowych (wolna frakcja 17,1 ± 1,0% wobec 13,9 ± 0,2%). Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę nie został dokładnie zbadany, jednak doświadczenia z blisko związaną nitrobenzodiazepiną (nitrazepamem) wskazują, że klirens niezwiązanego klonazepamu może być zmniejszony w marskości wątroby. Dzieci i młodzież: kinetyka eliminacji jest na ogół porównywalna z obserwowaną u dorosłych. Po dawkach terapeutycznych (0,03–0,11 mg/kg mc.) stężenia w surowicy mieściły się w takim samym zakresie (13–72 ng/mL) jak stężenia skuteczne u dorosłych. U noworodków klirens zależy od wieku pourodzeniowego, a wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji są takie same jak u dorosłych. U dzieci klirens wynosi 0,42 ± 0,32 mL/min/kg mc. (wiek 2–18 lat) i 0,88 ± 0,4 mL/min/kg mc. (wiek 7–12 lat), z tendencją do zmniejszania się wraz ze wzrostem masy ciała. Dieta ketogenna u dzieci i młodzieży nie wpływa na stężenie w osoczu. Osoby w podeszłym wieku: farmakokinetyki nie badano.