Klorazepan dipotasowy

Długo działająca benzodiazepina; należy do benzodiazepin długo działających, będąc prolekiem, którego oczekiwanym czynnym metabolitem jest desmetylodiazepam (nordazepam). Działanie anksjolityczne (przeciwlękowe) ze zniesieniem uczucia zagrożenia i nadmiernego napięcia emocjonalnego, w większych dawkach również uspokajające i nasenne. Ponadto zmniejsza napięcie mięśni, działa przeciwdrgawkowo oraz wywołuje niepamięć następczą. Podobnie jak inne benzodiazepiny działa na układ limbiczny regulujący napęd, nastrój i emocje. Mechanizm: wiązanie z receptorami benzodiazepinowymi stanowiącymi integralną część kompleksu receptor GABAA–jonofor chlorkowy. Swoiste działanie hamujące na receptory ośrodkowe należące do receptorów makrocząsteczkowych GABA-OMEGA, nazywanych BZD1 i BZD2; modulacja otwierania kanału zależnego od jonów chlorkowych. Zwiększa powinowactwo kwasu gammaaminomasłowego (GABA) do receptorów GABAA, co prowadzi do nasilenia pre- i postsynaptycznych procesów hamowania w ośrodkowym układzie nerwowym.

Krótkotrwałe leczenie stanów lęku i niepokoju, zwłaszcza doraźnie wspomagająco w przebiegu nerwicy. Napady lęku i niepokoju; napady pobudzenia ruchowego i agresji. Farmakoterapia zasadna jedynie, gdy objawy są nasilone, zaburzają prawidłowe funkcjonowanie lub są uciążliwe dla pacjenta. Zapobieganie i (lub) leczenie delirium tremens i innych objawów zespołu abstynencji w uzależnieniu alkoholowym. Pomocniczo w skurczach tonicznych w tężcu.

Doustnie u dorosłych dawka terapeutyczna wynosi od 5 mg do 30 mg na dobę, przy czym leczenie zaleca się rozpoczynać od dawki 5 mg na dobę. Leczenie należy rozpoczynać od dawki początkowej, stopniowo ją zwiększając, aby uniknąć działań niepożądanych. Nie należy przekraczać dawki maksymalnej 30 mg na dobę. Dawkę dobową można przyjmować jeden raz na dobę, wieczorem. Czas leczenia: możliwie najkrótszy, nieprzekraczający 4 tygodni, wliczając okres stopniowego zmniejszania dawki. Ze względu na ryzyko objawów odstawienia odstawianie powinno przebiegać ostrożnie, poprzez stopniowe zmniejszanie dawki dobowej. Postać pozajelitowa (domięśniowo lub dożylnie): Ostre napady lęku, stany pobudzenia psychoruchowego lub agresji: 20–200 mg na dobę domięśniowo lub dożylnie, następnie w razie potrzeby kontynuacja podawania doustnego. Zespół abstynencji w uzależnieniu alkoholowym: 50–100 mg na dobę parenteralnie; przy dalszym stosowaniu we wstrzyknięciach po 2–3 dniach dawkę należy obniżyć o połowę, a leczenie można kontynuować w postaci doustnej. Tężec: w przypadkach niewymagających tracheotomii 120–500 mg na dobę we wlewach dożylnych; w ciężkim tężcu z oddychaniem wspomaganym 500–2000 mg na dobę we wlewie dożylnym. Sposób podania pozajelitowego: możliwe podanie domięśniowe albo w powolnym wstrzyknięciu lub powolnym wlewie dożylnym; ze względu na ryzyko bezdechu przy szybkim podaniu dożylnym należy podawać powoli, do dużej żyły; przy podaniu domięśniowym wstrzykiwać głęboko. Populacje szczególne: Podeszły wiek: dawkę należy zmniejszyć o 50%, a leczenie powinno trwać jak najkrócej. Zaburzenia czynności nerek: dawkę należy zmniejszyć o 50%. Zaburzenia czynności wątroby: stosowanie bardzo ostrożne, z uwagi na ryzyko encefalopatii w niewydolności wątroby. Monitorowanie: w trakcie leczenia zaleca się regularną kontrolę pacjenta pod kątem ewentualnego zmniejszenia dawki lub częstości podawania. Dzieci i młodzież: dane dotyczące leczenia lęku są ograniczone, dlatego stosowanie nie jest zalecane; jedynie w wyjątkowych, uzasadnionych przez lekarza specjalistę przypadkach u dzieci powyżej 12 lat w dawce 0,5 mg/kg mc. na dobę w dawkach podzielonych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka niewydolność oddechowa - zespół bezdechu sennego - myasthenia gravis - ciężkie, ostre lub przewlekłe zaburzenie czynności wątroby (ryzyko encefalopatii) - jaskra z wąskim kątem przesączania - stosowanie u dzieci Ostrożnie: - u pacjentów z niewydolnością wątroby (ryzyko encefalopatii) - u pacjentów z niewydolnością nerek (możliwa konieczność dostosowania dawki) - u pacjentów z niewydolnością oddechową ze względu na hamujący wpływ na czynność oddechową - u osób w wieku podeszłym (większa wrażliwość na senność, zawroty głowy, osłabienie mięśni i ryzyko upadków) - u pacjentów z uzależnieniem od alkoholu lub innych leków w wywiadzie z uwagi na ryzyko uzależnienia - nie stosować w monoterapii u pacjentów z depresją lub lękiem związanym z depresją (ryzyko nasilenia skłonności samobójczych) - nie zaleca się u pacjentów z psychozami - jednoczesne stosowanie z opioidami (ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu) - jednoczesne stosowanie z hydroksymaślanem sodu (zwiększone ryzyko depresji oddechowej) - spożywanie alkoholu podczas leczenia

Alkohol: przeciwwskazany – nasila działanie uspokajające benzodiazepin, co upośledza koncentrację oraz zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; podczas leczenia należy unikać spożywania alkoholu i produktów leczniczych zawierających alkohol. Leki hamujące OUN: klorazepan nasila działanie innych produktów leczniczych działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy – leków psychotropowych, opioidowych leków przeciwbólowych, barbituranów, niektórych leków przeciwdepresyjnych, leków nasennych, leków przeciwhistaminowych o działaniu uspokajającym, innych leków uspokajających, neuroleptyków, leków znieczulających, leków przeciwpadaczkowych, leków przeciwlękowych, klonidyny i leków o podobnym działaniu. Nasilenie hamującego działania na OUN może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. W przypadku pochodnych morfiny i barbituranów występuje dodatkowo zwiększone ryzyko depresji ośrodka oddechowego, co może prowadzić do zgonu. Opioidy: skojarzenie z benzodiazepinami zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu z powodu addytywnego efektu depresyjnego na OUN; dawkę i czas jednoczesnego stosowania należy ograniczyć. Cyzapryd: przemijające nasilenie uspokajającego działania benzodiazepin wskutek zwiększonego ich wchłaniania; może to zmniejszać koncentrację i upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługi maszyn. Klozapina: podczas skojarzonego leczenia klozapiną i benzodiazepinami występuje zwiększone ryzyko zapaści z zatrzymaniem oddechu i (lub) czynności serca. Leki działające na płytkę nerwowo-mięśniową: benzodiazepiny stosowane jednocześnie z lekami działającymi hamująco na płytkę nerwowo-mięśniową (kurara i jej pochodne, leki zmniejszające napięcie mięśni szkieletowych) wykazują działanie addytywne. Cymetydyna: nasila senność po klorazepanie. Fenytoina: interakcje są trudne do przewidzenia – możliwe jest zwiększenie jej stężenia w surowicy i nasilenie objawów niepożądanych, ale także zmniejszenie stężenia fenytoiny lub brak interakcji. Lewodopa: klorazepan osłabia działanie lewodopy. Induktory metabolizmu: metabolizm klorazepanu jest na ogół przyspieszony u palaczy tytoniu oraz osób przyjmujących leki przeciwdrgawkowe. Leki zobojętniające: wodorotlenki oraz sole glinu i magnezu opóźniają wchłanianie klorazepanu, niekiedy znacznie, jednak bezwzględna biodostępność na ogół nie ulega zmianie. Inhibitory proteazy HIV: z uwagi na hamowanie wątrobowego metabolizmu benzodiazepin inhibitory proteazy HIV oraz NNRTI mogą hamować układy mikrosomalne biorące udział w metabolizmie niektórych benzodiazepin, wskutek czego połączenia z klorazepatem należy unikać.

Charakter i nasilenie zależą od indywidualnej wrażliwości oraz zastosowanej dawki. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależy od indywidualnej wrażliwości pacjenta oraz podanej dawki dipotasu klorazepatu. Bardzo często: senność (szczególnie u osób w podeszłym wieku). Często: zawroty głowy oraz osłabienie. Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości; drażliwość; pobudzenie; splątanie; obniżone napięcie mięśniowe; ze strony skóry grudkowo-plamkowe oraz swędzące wysypki skórne. Częstość nieznana: ze strony psychiki bradyfrenia; u określonych pacjentów (w szczególności u dzieci i osób w podeszłym wieku) mogą wystąpić reakcje paradoksalne; agresja, omamy, niepokój, euforia, bezsenność, koszmary nocne, psychozy, niewłaściwe zachowanie – reakcje te występują zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku. Może wystąpić zespół z odbicia z bardziej nasilonym lękiem niż ten, który był wskazaniem do zastosowania leczenia. Ze strony układu nerwowego zaburzenia funkcji poznawczych, takie jak osłabienie pamięci (niepamięć następcza), zaburzenia uwagi i zaburzenia mowy; ból głowy, uczucie znużenia, niezborność ruchowa, podwójne widzenie, może ujawnić się depresja, zaburzenia świadomości. Ponadto upadki; niekiedy występuje zwiększenie masy ciała, zmiany libido. Ponadto występować może obniżenie ciśnienia tętniczego. Ze strony przewodu pokarmowego suchość błon śluzowych jamy ustnej, uczucie pełności w nadbrzuszu, zaparcie. Ze strony układu rozrodczego zaburzenia miesiączkowania i zahamowanie owulacji. Dodatkowo po podaniu benzodiazepin obserwowano stłumienie emocji, zmniejszoną czujność, ból głowy, ataksję, podwójne widzenie, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, zmiany libido, amnezję, z którą może być związane nietypowe zachowanie, reakcje psychiczne i paradoksalne z niepokojem, urojeniami, napadami złości, koszmarami sennymi, psychozami, nietypowymi zachowaniami i innymi zaburzeniami zachowania. Uzależnienie i odstawienie: długotrwałe stosowanie (szczególnie w dużych dawkach) może prowadzić do rozwoju uzależnienia fizycznego i, po odstawieniu leczenia – do zespołu odstawienia. Występuje on gwałtowniej w przypadku zastosowania benzodiazepin o krótkim okresie półtrwania, niż po benzodiazepinach z długim okresem półtrwania (kilka dni). Stosowanie nawet terapeutycznych dawek może prowadzić do uzależnienia fizycznego; przerwanie leczenia może powodować objawy odstawienia lub bezsenność i niepokój „z odbicia”. Podczas stosowania benzodiazepin może ujawnić się wcześniej istniejąca, niezdiagnozowana depresja. Może wystąpić uzależnienie psychiczne. Odnotowano przypadki nadużywania benzodiazepin.

Dane dotyczące stosowania w ciąży ograniczone; liczne dane z badań kohortowych nie wykazały wad rozwojowych po ekspozycji na benzodiazepiny w I trymestrze, choć niektóre badania kliniczno-kontrolne wiązały je z rozszczepem wargi i podniebienia. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Przy przepisywaniu kobiecie w wieku rozrodczym – ostrzec o konieczności kontaktu z lekarzem w celu odstawienia w razie planowania lub podejrzenia ciąży; w razie planowania ciąży leczenie należy zakończyć odpowiednio wcześniej. Po podaniu benzodiazepin w II i/lub III trymestrze opisywano przypadki ograniczonego ruchu płodu. Przy podaniu z ważnych wskazań medycznych (wg jednej z charakterystyk – w dużych dawkach) w ostatnich trzech miesiącach ciąży lub podczas porodu u noworodka mogą wystąpić: sedacja, depresja oddechowa, hipotonia, hipotermia oraz trudności z karmieniem (tzw. „zespół wiotkiego dziecka”). U niemowląt matek długotrwale przyjmujących benzodiazepiny pod koniec ciąży możliwe objawy fizycznego uzależnienia oraz zespół odstawienia w okresie poporodowym; zalecane odpowiednie monitorowanie noworodka. Laktacja: przeciwwskazany – substancja i jej metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie stosować w okresie karmienia piersią.

Zaburza zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; może ograniczać zdolność koncentracji, wywoływać senność, niepamięć oraz zaburzenia funkcjonowania mięśni. Opisywano także uczucie oszołomienia. Jednoczesne stosowanie innych leków, a także alkoholu, może nasilać działanie uspokajające.

Po podaniu doustnym klorazepat ulega szybkiej dekarboksylacji w kwaśnym środowisku żołądka do desmetylodiazepamu (nordiazepamu), który jest szybko wchłaniany. Wchłanianie jest niemal całkowite. Maksymalne stężenie występuje po 0,5–2 h; po podaniu 20 mg Cmax 200–600 ng/ml. Przy podaniu pozajelitowym profil wchłaniania różni się od doustnego: po wstrzyknięciu domięśniowym 50 mg dipotasu klorazepatu stężenia maksymalne leku i metabolitu desmetylodiazepamu w osoczu występują po 30 min do 1 h, natomiast po podaniu tej samej dawki dożylnie stężenia maksymalne występują znacznie wcześniej. Klorazepat jest długo działającą benzodiazepiną o właściwościach zbliżonych do diazepamu. Działanie benzodiazepin jest mediowane przez nasilenie aktywności kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), głównego neuroprzekaźnika hamującego w mózgu. Nordiazepam silnie wiąże się z białkami osocza (97–99%). Pozorna objętość dystrybucji 0,6–1,7 l/kg; objętość dystrybucji desmetylodiazepamu ok. 1 l/kg. Benzodiazepiny przechodzą przez barierę krew–mózg oraz przez łożysko i są wydzielane z mlekiem kobiecym. Metabolizm i eliminacja: głównym metabolitem dipotasu klorazepatu jest desmetylodiazepam, czynny farmakodynamicznie. Nordiazepam ulega częściowej przemianie do czynnego biologicznie oksazepamu, który jest sprzęgany z kwasem glukuronowym i wydalany głównie z moczem. W następstwie hydroksylacji desmetylodiazepamu powstaje kolejny czynny metabolit – oksazepam; inaktywacja zachodzi przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, powstają substancje rozpuszczalne w wodzie wydalane z moczem. Okres półtrwania metabolitu jest dłuższy od okresu półtrwania substancji macierzystej i wynosi 30–150 h. Wg innych danych 50–75 h; ulega znacznemu wydłużeniu w chorobach wątroby (do 110 h) oraz u chorych w wieku podeszłym. Ze względu na długi okres półtrwania nordiazepam ulega kumulacji; po wielokrotnym podawaniu 20 mg/24 h stężenia w stanie stacjonarnym wynoszą 500–1100 ng/ml. Nie występuje ścisła korelacja pomiędzy stężeniami a działaniem. Populacje szczególne. Podeszły wiek: zmniejszenie metabolizmu w wątrobie i klirensu całkowitego; zwiększone stężenia w osoczu w stanie równowagi, zwiększona frakcja niezwiązana z białkami oraz wydłużony okres półtrwania. Z tych względów należy zmniejszyć dawkę, przynajmniej w pierwszej fazie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby: obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania i zmniejszenie całkowitego klirensu leku w osoczu.