Klotrymazol

Pochodna imidazolu o szerokim spektrum przeciwgrzybiczym; imidazolowy lek przeciwgrzybiczy o działaniu przeciwdrobnoustrojowym zbliżonym do ketokonazolu. Mechanizm: hamowanie syntezy ergosterolu poprzez oddziaływanie z 14-alfa demetylazą, enzymem cytochromu P-450 niezbędnym do przekształcenia lanosterolu w ergosterol. Prowadzi to do niedoboru ergosterolu i nagromadzenia 14-metylosteroli, zaburzenia czynności błony komórkowej i śmierci komórki. W efekcie zaburzenia strukturalne i funkcjonalne błon komórkowych ze wzrostem ich przepuszczalności. Charakter działania: grzybostatyczny lub grzybobójczy w zależności od stężenia w miejscu zakażenia. grzybostatyczny w stężeniu do 10 µg/ml, grzybobójczy w stężeniu od 10 µg/ml. Aktywność in vitro ogranicza się do proliferujących części grzyba; spory są tylko nieznacznie wrażliwe. Spektrum: obejmuje dermatofity, drożdżaki (np. Candida), pleśnie i inne grzyby. Wartości MIC dla tych grzybów zawierają się poniżej 0,062–8,0 µg/ml substratu. Dodatkowo działanie przeciwbakteryjne na ziarniaki Gram-dodatnie oraz przeciwpierwotniakowe na Trichomonas spp. Oddziałuje również na drobnoustroje Gram-dodatnie (Streptococcus, Staphylococcus, Gardnerella vaginalis) i Gram-ujemne (Bacteroides). Hamuje in vitro namnażanie Corynebacterium i ziarniaków Gram-dodatnich (z wyjątkiem enterokoków) w stężeniach 0,5–10 µg/ml substratu. Oporność: wśród wrażliwych gatunków grzybów szczepy pierwotnie oporne są bardzo rzadkie. Wtórna oporność w warunkach leczniczych obserwowana dotąd w pojedynczych przypadkach w zakresie dawek terapeutycznych.

Grzybice powierzchniowe skóry wywołane przez dermatofity (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis): grzybica stóp (tinea pedis), pachwin (tinea cruris), ciała (tinea corporis), międzypalcowa (tinea interdigitalis), grzybica stóp z wtórnym zakażeniem, np. grzybica stóp u sportowców. Grzybice skóry rąk i stóp, tułowia, podudzi i nóg wywoływane przez dermatofity. Łupież pstry (tinea versicolor) wywołany przez Mallassezia furfur. Kandydozy skóry i błon śluzowych zewnętrznych narządów płciowych. Zakażenia pochwy i żeńskich zewnętrznych narządów płciowych wywołane przez grzyby, zwykle Candida, wrażliwe na klotrymazol. Zakażenia drożdżakowe warg sromowych oraz napletka i żołędzi (Candida vulvitis i balanitis). Grzybicze zapalenie ucha zewnętrznego (otomykoza) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 1 miesiąca życia.

Zależnie od drogi podania. Skóra (stosowanie miejscowo): cienka warstwa na chorą powierzchnię skóry i przylegający obszar dwa razy na dobę, rano i wieczorem. Wg innego schematu cienką warstwą na zmienione chorobowo warstwy skóry od dwóch do trzech razy na dobę przez okres od 2 do 4 tygodni. Stosowanie nie krócej niż przez 4 tygodnie; ostre objawy ustępują mniej więcej po tygodniu stosowania. Zakażenia grzybicze błon śluzowych zewnętrznych narządów płciowych – leczenie od tygodnia do dwóch tygodni. Jeśli po 7 dniach nie nastąpi poprawa, wskazana konsultacja z lekarzem. Dzieci w wieku poniżej 11 lat i osoby w podeszłym wieku – tylko na zalecenie lekarza. Dopochwowo (tabletka dopochwowa): jedna tabletka głęboko dopochwowo, w dawce jednorazowej, wieczorem, u dorosłych i młodzieży od 16 lat. Przy braku poprawy po 7 dniach – konsultacja z lekarzem; leczenie może być powtórzone. U młodzieży poniżej 16 lat – tylko po konsultacji z lekarzem; po pierwszej miesiączce dawkowanie takie samo jak u dorosłych. Bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci poniżej 12 lat nie ustalono. Umieszczana w pochwie tak głęboko, jak to możliwe, wieczorem przed snem; w czasie ciąży zakładana palcem, bez aplikatora, aby zapobiec urazom szyjki macicy. Do ucha (krople): zawartość jednego pojemnika jednodawkowego do przewodu słuchowego chorego ucha dwa razy na dobę (rano i wieczorem, najlepiej z zachowaniem 12-godzinnego odstępu), przez 14 kolejnych dni. Bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci w wieku 1 miesiąca lub poniżej nie określono; brak dostępnych danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne przeciwgrzybicze pochodne imidazolu - dzieci w wieku poniżej 11 lat - niewydolność nerek - I trymestr ciąży - niezalecane podanie douszne przy perforacji błony bębenkowej (ból ucha, ryzyko ototoksyczności) - zakaz stosowania dopochwowego w trakcie miesiączki, z zakończeniem stosowania przed rozpoczęciem krwawienia Ostrożnie: - nadwrażliwość na inne pochodne imidazolu w wywiadzie - osoby w podeszłym wieku (tylko na zlecenie i pod kontrolą lekarza) - pacjenci leczeni immunosupresyjnie - pacjenci poddawani chemioterapii - pacjenci z cukrzycą - zakażeni wirusem HIV - ciąża i okres karmienia piersią - pierwszy epizod zakażenia pochwy - nawracające zakażenia pochwy (co najmniej 2 epizody w ciągu ostatnich 6 miesięcy) - zakażenie pochwy w pierwszym trymestrze ciąży - gorączka ≥38°C, ból w podbrzuszu lub pleców, cuchnące upławy, nudności, krwawienie z pochwy lub ból w ramionach

Umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor CYP2C9 w mikrosomach wątrobowych; po podaniu dopochwowym do krążenia ogólnoustrojowego wchłania się 3–10% dawki, co może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez CYP3A4. Wpływ na leki metabolizowane przez CYP2C9 jest nieznaczny – hamowanie tego izoenzymu jest niewielkie, a ekspozycja układowa po podaniu miejscowym mała. Jednoczesne stosowanie dopochwowe z takrolimusem (FK-506) lub syrolimusem doustnie może zwiększać ich stężenie w osoczu – wskazana obserwacja objawów przedawkowania oraz, w razie potrzeby, oznaczanie stężenia w osoczu. Ze względu na bardzo niskie wchłanianie po podaniu dopochwowym, zwłaszcza w pojedynczej dawce 500 mg, istotne klinicznie interakcje z innymi lekami są mało prawdopodobne. Interakcje przy podaniu miejscowym na skórę: może hamować działanie antybiotyków polienowych (nystatyna, natamycyna) stosowanych zewnętrznie wskutek rozkładu ich wiązań polienowych. Deksametazon w dużych dawkach hamuje przeciwgrzybicze działanie klotrymazolu; ogólnie miejscowe glikokortykosteroidy mogą osłabiać jego działanie. Dopochwowe postacie mogą uszkadzać lateksowe środki antykoncepcyjne, dlatego w czasie miejscowego stosowania konieczne są dodatkowe metody antykoncepcji.

Podanie miejscowe na skórę: objawy podrażnienia – rumień, wysypka, pokrzywka, miejscowe zaczerwienienie, swędzenie, wystąpienie pryszczy, obrzęk lub inne objawy miejscowej nietolerancji oraz ogólne reakcje nadwrażliwości; reakcje te są podstawą do przerwania terapii. Rzadko: kontaktowe alergiczne zapalenie skóry oraz pokrzywka; ponadto pęcherzyki, rumień, obrzęki, swędzenie, parzący ból i pieczenie oraz pęknięcie skóry; mogą też wystąpić ogólnoustrojowe reakcje alergiczne. Przy stosowaniu miejscowym mogą wystąpić reakcje miejscowe, w tym podrażnienie i uczucie pieczenia; opisywano kontaktowe alergiczne zapalenie skóry. Postać dopochwowa. Często: uczucie pieczenia sromu i pochwy; świąd sromu i pochwy, rumień sromu i pochwy, podrażnienie w miejscu podania; ból brzucha, reakcje alergiczne, wysypka skórna, krwawienie z pochwy, obrzęk. Z częstością nieznaną (po wprowadzeniu do obrotu): reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość; omdlenie, niedociśnienie; duszność; nudności; pokrzywka; złuszczanie pochwy, upławy, uczucie dyskomfortu w pochwie, bóle pochwy; ból. Dopochwowe postacie klotrymazolu mogą uszkadzać lateksowe środki antykoncepcyjne, dlatego w czasie miejscowego stosowania konieczne są dodatkowe metody antykoncepcji. Postać do ucha (roztwór 10 mg/ml), niezbyt często: ból głowy, zawroty głowy, parestezja; perforacja błony bębenkowej, ból ucha, szum w uszach; ból w miejscu aplikacji. Po podaniu doustnym (pastylki): nudności, wymioty, nieprzyjemne odczucia w jamie ustnej oraz świąd; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Ponadto po podaniu doustnym: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wzrost aktywności enzymów wątrobowych, bolesne oddawanie moczu oraz depresja.

Dane kliniczne dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję; natomiast badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego toksycznego wpływu na reprodukcję. Bezpieczeństwo zależy od trymestru i drogi podania. Przy podaniu dopochwowym stosowanie w okresie ciąży jest dopuszczalne, jednak w pierwszym trymestrze wskazane jest rozpoczęcie leczenia tylko pod kontrolą lekarza. W tej postaci tabletki dopochwowe należy zastosować bez użycia aplikatora, a w ostatnich 4–6 tygodniach ciąży zaleca się szczególnie staranne utrzymywanie czystości dróg rodnych. Wg części danych stosowanie w okresie ciąży jest możliwe wyłącznie pod kontrolą lekarza. Przy podaniu miejscowym na skórę nie wolno stosować w pierwszym trymestrze ciąży, a w drugim i trzecim trymestrze stosowanie jest możliwe na wyraźne zalecenie lekarza i tylko w przypadku zdecydowanej konieczności. Ogólnie stosowanie u kobiet ciężarnych jest możliwe tylko w zdecydowanej konieczności na zlecenie lekarza, gdyż nie prowadzono badań klinicznych u kobiet w okresie ciąży. W przypadku podania do ucha nie należy spodziewać się wpływu na ciążę, ponieważ oczekuje się bardzo niskiej ekspozycji ogólnoustrojowej. Laktacja: brak danych dotyczących przenikania do mleka ludzkiego. Po podaniu miejscowym wchłanianie ogólnoustrojowe jest minimalne, więc mało prawdopodobne, aby prowadziło do skutków ogólnoustrojowych. Stosowanie w okresie laktacji jest dopuszczalne, choć wg części danych z uwagi na brak informacji o przenikaniu do mleka jako środek ostrożności należy zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia, a wg innych stosowanie jest możliwe tylko w zdecydowanej konieczności na zlecenie lekarza. W przypadku podania do ucha nie należy spodziewać się wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią z powodu bardzo niskiego narażenia ogólnoustrojowego kobiety karmiącej. Płodność: nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W postaci usznej wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż po podaniu do ucha mogą wystąpić zawroty głowy, ból głowy i parestezja.

Wchłanianie: po podaniu miejscowym na skórę wchłania się w minimalnym stopniu przez skórę nieuszkodzoną lub zmienioną zapalnie, z maksymalnym stężeniem w surowicy poniżej granicy wykrywalności 0,001 μg/ml, co czyni działanie ogólnoustrojowe lub niepożądane mało prawdopodobnym. Biodostępność po podaniu na skórę wynosi &lt;0,1% dla 1% kremu o/w i <0,1% dla 1% roztworu; po 48 h od podania nie stwierdzono mierzalnych stężeń w surowicy (<0,001 μg/ml). Rozmieszczenie w skórze: stratum corneum 50–100 µg/ml, stratum spinosum 3–6 µg/ml, stratum papillare 1,5–3 µg/ml, stratum reticulare 0,5–1 µg/ml, subcutis poniżej 0,1 µg/ml. Po podaniu dopochwowym: wchłania się jedynie bardzo niewielka ilość (3–10% dawki dopochwowej). Wchłanianie 3–10% dawki opisywano po podaniu dopochwowym; metabolizowany w wątrobie do związków nieaktywnych i wydalany z kałem i moczem. Wskutek szybkiego metabolizmu wątrobowego do farmakologicznie nieaktywnych metabolitów maksymalne stężenia w osoczu po dopochwowej dawce 500 mg pozostają poniżej 0,01 μg/ml. Metabolizm – enzymy CYP: in vitro umiarkowany inhibitor CYP3A4 oraz słaby inhibitor CYP2C9 w mikrosomach wątroby. Wchłonięcie 3–10% dawki dopochwowej do krążenia ogólnoustrojowego może wpływać na stężenie innych leków w osoczu, zwłaszcza metabolizowanych przez CYP3A4, potencjalnie je zwiększając przy jednoczesnym stosowaniu. Z uwagi na niewielkie wchłanianie po podaniu miejscowym wpływ pojedynczej dawki 500 mg na stężenie leków metabolizowanych przez CYP3A4 i CYP2C9 jest niewielki i klinicznie istotne interakcje są mało prawdopodobne. Podanie do ucha: brak danych farmakokinetycznych z badań klinicznych po podaniu do ucha.