Klozapina

Pochodna dibenzodiazepiny; prototyp atypowych leków przeciwpsychotycznych. Wykazuje względnie słabe działanie blokujące receptory dopaminowe D1, D2, D3 i D5, natomiast cechuje się dużym powinowactwem do receptora D4; ponadto ma właściwości blokujące receptory alfa-adrenergiczne, przeciwcholinergiczne, przeciwhistaminowe, przeciwserotoninergiczne oraz uspokajające. Nie wywołuje katalepsji ani nie hamuje stereotypii indukowanych apomorfiną lub amfetaminą. Działanie farmakodynamiczne obejmuje silny efekt anty-alfa-adrenergiczny, przeciwcholinergiczny, przeciwhistaminowy oraz hamowanie reakcji pobudzenia. Odróżnia się od klasycznych neuroleptyków. Uważa się, że leki przeciwpsychotyczne działają przez hamowanie receptorów dopaminowych D2, jednak hipoteza ta nie wyjaśnia aktywności leków atypowych; mechanizm działania przeciwpsychotycznego klozapiny pozostaje niejasny, a lek ma duże powinowactwo do wielu różnych receptorów. Cechy odróżniające od klasycznych neuroleptyków: rzadkie występowanie zaburzeń pozapiramidowych, w tym późnych dyskinez, oraz niewielki wpływ na wydzielanie prolaktyny. Brak lub tylko nieznaczne zwiększenie stężenia prolaktyny pozwala uniknąć takich działań jak ginekomastia, brak miesiączkowania, mlekotok i impotencja.

Schizofrenia oporna na leczenie – brak zadowalającej poprawy klinicznej mimo stosowania przez odpowiedni czas właściwych dawek co najmniej dwóch różnych leków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych. Także schizofrenia z ciężkimi, niepoddającymi się leczeniu neurologicznymi działaniami niepożądanymi po innych lekach przeciwpsychotycznych, w tym atypowych. Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona, gdy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.

Podanie doustne. Dawkowanie dobiera się indywidualnie, stosując zawsze najmniejszą skuteczną dawkę. W celu zmniejszenia ryzyka niedociśnienia, napadów padaczkowych i sedacji konieczna jest ostrożność przy zwiększaniu dawki oraz stosowanie schematów w dawkach podzielonych. Leczenie można rozpoczynać tylko przy ANC ≥ 1500/mm3 (1,5×109/l). Dostosowanie dawki zalecane przy jednoczesnym stosowaniu leków wchodzących w interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, takich jak benzodiazepiny lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. Skojarzenie z innymi lekami przeciwpsychotycznymi: zasadniczo nie zaleca się łączenia z innymi lekami przeciwpsychotycznymi; przy konieczności podania pacjentom przyjmującym doustne leki przeciwpsychotyczne najpierw stopniowo zmniejsza się dawki dotychczasowego leczenia. Schizofrenia oporna na leczenie: rozpoczęcie od 12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszej dobie, następnie 25 mg raz lub dwa razy na dobę w drugiej dobie. Przy dobrej tolerancji dawkę dobową powoli zwiększa się o 25–50 mg, aby uzyskać do 300 mg/dobę w ciągu 2–3 tygodni. Następnie, w razie potrzeby, dalsze zwiększanie o 50–100 mg w odstępach 3–4 dni lub najlepiej co tydzień. Działania przeciwpsychotycznego u większości pacjentów spodziewać się można po 200–450 mg/dobę w dawkach podzielonych. Dawkę dobową można dzielić nierówno, większą część podając wieczorem przed snem. Dawka maksymalna: u niektórych pacjentów potrzebne są większe dawki – możliwe zwiększanie nie więcej niż o 100 mg do dawki dobowej do 900 mg, z pamięcią o ryzyku działań niepożądanych (zwłaszcza napadów padaczkowych) po dawkach powyżej 450 mg/dobę. Dawka podtrzymująca: po uzyskaniu optymalnego efektu u wielu pacjentów skuteczne jest leczenie podtrzymujące mniejszymi dawkami, dlatego zaleca się ostrożne stopniowe zmniejszanie; leczenie podtrzymujące prowadzi się przez co najmniej 6 miesięcy. Przy dawce dobowej nie większej niż 200 mg możliwe podanie raz na dobę, wieczorem. Zakończenie leczenia: zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w okresie 1–2 tygodni; przy konieczności nagłego przerwania konieczna uważna obserwacja pod kątem objawów odstawienia. Wznowienie leczenia: jeśli od ostatniej dawki upłynęło ponad 2 dni, leczenie wznawia się od 12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszej dobie, a przy dobrej tolerancji dawkę można zwiększać szybciej niż u pacjentów rozpoczynających terapię. U pacjentów, u których w początkowej fazie leczenia obserwowano zatrzymanie czynności serca lub oddechowej, ponowne zwiększanie dawki wymaga wyjątkowej ostrożności. Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona (gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne): dawka początkowa nie większa niż 12,5 mg/dobę wieczorem. Dawkę powoli zwiększa się o 12,5 mg, najwyżej dwukrotnie w tygodniu, aby uzyskać 50 mg w ciągu 2 tygodni, najlepiej podając całą dawkę dobową raz na dobę wieczorem. Dawka podtrzymująca zwykle 25–37,5 mg/dobę. Jeśli po leczeniu dawką 50 mg przez co najmniej tydzień brak zadowalającej odpowiedzi, dawkę zwiększa się ostrożnie o 12,5 mg na tydzień. Dawka maksymalna: dawkę większą niż 50 mg/dobę stosuje się tylko w wyjątkowych przypadkach, nie przekraczając 100 mg/dobę. Zwiększanie dawki ogranicza się lub odracza przy niedociśnieniu ortostatycznym, nadmiernej sedacji lub splątaniu; w pierwszych tygodniach leczenia kontroluje się ciśnienie krwi. Po całkowitym ustąpieniu objawów psychotycznych przez co najmniej 2 tygodnie możliwe zwiększenie dawek leków przeciwparkinsonowskich, jeśli wskazane ze względu na czynność ruchową; przy nawrocie objawów psychotycznych dawkę można zwiększać o 12,5 mg na tydzień do maksymalnie 100 mg, raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Zakończenie leczenia w tym wskazaniu: stopniowe zmniejszanie o 12,5 mg w ciągu co najmniej jednego tygodnia (najlepiej dwóch). Przy wystąpieniu neutropenii lub agranulocytozy leczenie należy natychmiast przerwać, zachowując ostrożność i kontrolę psychiatryczną, ponieważ objawy mogą szybko powrócić. Zaburzenia czynności wątroby: stosowanie z zachowaniem ostrożności i regularnym monitorowaniem prób czynnościowych wątroby. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność u osób poniżej 16 lat nie zostały ustalone, dlatego w tej grupie wiekowej nie stosuje się do czasu uzyskania dalszych danych. Osoby w wieku 60 lat i starsze: rozpoczęcie od szczególnie małych dawek (12,5 mg jednorazowo w pierwszej dobie), następnie zwiększanie nie więcej niż o 25 mg/dobę.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak możliwości wykonywania regularnych badań krwi - granulocytopenia lub agranulocytoza w wywiadzie, wywołana toksycznie lub w mechanizmie idiosynkrazji, z wyjątkiem związanej z wcześniejszą chemioterapią - agranulocytoza po wcześniejszym stosowaniu klozapiny w wywiadzie - jednoczesne stosowanie leków o znacznym ryzyku agranulocytozy oraz przeciwpsychotycznych w postaci depot - zaburzenia czynności szpiku kostnego - niekontrolowana padaczka - psychozy alkoholowe lub inne wywołane toksycznie, zatrucie lekami, stany śpiączki - zapaść krążeniowa lub zahamowanie czynności OUN o dowolnej przyczynie - ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca, w tym zapalenie mięśnia sercowego - czynna choroba wątroby z nudnościami, jadłowstrętem lub żółtaczką, postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby - porażenna niedrożność jelit - przebyty zespół DRESS związany z klozapiną - przebyte zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia wywołane klozapiną - przebyte odstawienie leczenia z powodu zmniejszenia ANC Ostrożnie: - pierwotne zaburzenia czynności szpiku kostnego w wywiadzie, wyłącznie po konsultacji hematologicznej i przy przewadze korzyści nad ryzykiem - łagodna neutropenia uwarunkowana etnicznie (BEN), po uprzedniej konsultacji z hematologiem - choroba serca w wywiadzie lub nieprawidłowe wyniki badań serca, z podaniem tylko przy wyraźnej przewadze korzyści nad ryzykiem - choroba Parkinsona w pierwszych tygodniach leczenia, z monitorowaniem ciśnienia w pozycji stojącej i leżącej - choroba sercowo-naczyniowa lub wydłużenie odstępu QTc w wywiadzie rodzinnym - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QTc - czynniki ryzyka udaru mózgu - czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz unieruchomienie - padaczka w wywiadzie z uwagi na drgawki zależne od dawki - powiększenie gruczołu krokowego oraz jaskra z wąskim kątem przesączania - jednoczesne przyjmowanie leków wywołujących zaparcia, choroby okrężnicy w wywiadzie lub przebyte zabiegi w dolnej części brzucha - ryzyko upadków związane z drgawkami, sennością, niedociśnieniem ortostatycznym i zaburzeniami równowagi - rozpoznana cukrzyca z uwagi na możliwe pogorszenie kontroli glikemii - czynniki ryzyka cukrzycy, w tym otyłość lub rodzinne występowanie cukrzycy - stabilne, współistniejące zaburzenia czynności wątroby, z regularną kontrolą prób wątrobowych - wiek 60 lat i starszy, zwłaszcza z zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego - podeszły wiek z otępieniem z uwagi na zwiększoną śmiertelność - rzadka dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Z substancjami hamującymi czynność szpiku kostnego: nie wolno stosować równocześnie substancji o znanym działaniu hamującym czynność szpiku; dotyczy to m.in. karbamazepiny, kotrimoksazolu, chloramfenikolu, penicylaminy, sulfonamidów, leków przeciwnowotworowych oraz przeciwbólowych pochodnych pyrazolonu (np. azapropazon). Nie wolno łączyć z długo działającymi lekami przeciwpsychotycznymi w postaci depot o działaniu mielosupresyjnym, ponieważ w razie potrzeby, np. wystąpienia neutropenii, nie można ich szybko usunąć z organizmu. Jednoczesne leczenie z kwasem walproinowym może zwiększać ryzyko neutropenii oraz zapalenia mięśnia sercowego wywołanego klozapiną; przy takim skojarzeniu wymagana jest dokładna obserwacja. Nasilenie działania OUN: klozapina może nasilać ośrodkowe działanie leków hamujących czynność OUN, takich jak opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwhistaminowe i benzodiazepiny. Może również nasilać ośrodkowe działanie inhibitorów MAO. Benzodiazepiny: szczególna ostrożność zalecana jest, gdy leczenie rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących benzodiazepiny lub inne środki psychotropowe – pacjenci ci mogą podlegać większemu ryzyku zapaści krążeniowej, która w rzadkich przypadkach może być głęboka i prowadzić do zatrzymania serca i (lub) oddychania. Doniesienia sugerują, że depresja oddechowa i zapaść są bardziej prawdopodobne na początku skojarzonego stosowania lub gdy klozapinę włącza się do ustabilizowanego już schematu leczenia benzodiazepiną. Efekty addycyjne: ze względu na możliwy efekt addycyjny konieczna jest ostrożność przy jednoczesnym podawaniu substancji o działaniu przeciwcholinergicznym, hipotensyjnym lub hamującym czynność układu oddechowego. Działanie przeciwcholinergiczne innych leków klozapina nasila addycyjnie, co wymaga obserwacji w kierunku działań niepożądanych (np. zaparcia), zwłaszcza gdy leki te są stosowane w celu opanowania nadmiernego wydzielania śliny. Leki przeciwnadciśnieniowe i sympatykomimetyki: ze względu na właściwości anty-alfa-adrenergiczne klozapina może zmniejszać efekt podnoszenia ciśnienia krwi wywoływany przez noradrenalinę lub inne środki o właściwościach alfa-adrenergicznych oraz odwracać efekt presyjny adrenaliny. Może też nasilać hipotensyjne działanie leków przeciwnadciśnieniowych, dlatego zalecana jest ostrożność, a pacjentów należy przestrzec przed możliwością niedociśnienia, zwłaszcza w okresie początkowego ustalania dawki. Interakcje metaboliczne (cytochrom P450): metabolizm klozapiny odbywa się głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP1A2. Substancje hamujące niektóre izoenzymy P450 mogą zwiększać stężenie klozapiny i wymuszać zmniejszenie dawki; szczególne znaczenie mają inhibitory CYP1A2, takie jak kofeina, perazyna oraz fluwoksamina. Fluoksetyna, paroksetyna i w mniejszym stopniu sertralina są inhibitorami CYP2D6, więc istotne interakcje farmakokinetyczne z klozapiną są mniej prawdopodobne. Interakcje z inhibitorami CYP3A4 (azolowe leki przeciwgrzybicze, cymetydyna, erytromycyna, inhibitory proteazy) są mało prawdopodobne, choć istnieją o nich doniesienia. Ostrożność jest wymagana także po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania leków hamujących CYP1A2 lub CYP3A4, ponieważ może nastąpić zmniejszenie stężenia klozapiny; efekt inhibicji CYP2C19 może być niewielki. Induktory enzymatyczne: substancje pobudzające enzymy cytochromu P450 mogą zmniejszać osoczowe stężenie klozapiny, obniżając jej skuteczność; potwierdzone interakcje dotyczą karbamazepiny (nie stosowanej z klozapiną ze względu na hamujące działanie na szpik), fenytoiny i ryfampicyny. Induktory CYP1A2, takie jak omeprazol, również mogą zmniejszać stężenie klozapiny, co należy uwzględnić jako możliwe obniżenie jej skuteczności. Kofeina i palenie tytoniu: stężenie klozapiny w osoczu zwiększa się pod wpływem kofeiny i zmniejsza o blisko 50% po 5-dniowej przerwie w jej spożyciu, dlatego zmiana ilości spożywanej kawy może wymagać modyfikacji dawkowania. Po nagłym zaprzestaniu palenia papierosów stężenie klozapiny w osoczu może wzrastać, co prowadzi do nasilenia działań niepożądanych. Hormonalne środki antykoncepcyjne: są inhibitorami CYP1A2, CYP3A4 i CYP2C19, dlatego rozpoczęcie lub przerwanie ich stosowania może wymagać dostosowania dawki klozapiny. Leki silnie wiążące się z białkami: klozapina może zwiększać osoczowe stężenie leków silnie wiążących się z białkami (np. warfaryny i digoksyny) przez wypieranie ich z miejsc wiązania, dlatego pacjentów należy monitorować, a dawkę takiego leku w razie potrzeby zmodyfikować. Lit i inne leki działające na OUN: jednoczesne stosowanie litu oraz innych substancji oddziałujących na OUN może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Opisano również wystąpienie złośliwego zespołu neuroleptycznego przy łączeniu klozapiny z haloperidolem. Kwas walproinowy: zgłaszano rzadkie, ale ciężkie napady padaczkowe (również u pacjentów bez padaczki) oraz pojedyncze przypadki majaczenia przy podawaniu z kwasem walproinowym; są to prawdopodobnie interakcje farmakodynamiczne o nieustalonym mechanizmie. Cytalopram: zgłaszano interakcje cytalopramu z klozapiną mogące zwiększać ryzyko działań niepożądanych, o niewyjaśnionym w pełni podłożu. Leki wydłużające QTc: podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne, klozapinę należy ostrożnie stosować z lekami zwiększającymi odstęp QTc lub powodującymi zaburzenia równowagi elektrolitowej. Leki przeciwarytmiczne, trójpierścieniowe i fenotiazyny: zalecana jest ostrożność przy równoczesnym stosowaniu innych inhibitorów lub induktorów izoenzymów P450; dla trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, pochodnych fenotiazyny i leków przeciwarytmicznych klasy Ic wiążących się z CYP2D6 nie obserwowano dotychczas klinicznie istotnych interakcji. Buspiron: opisano potencjalnie śmiertelne krwawienie z przewodu pokarmowego z ciężką kwasicą i hiperglikemią u pacjenta, u którego do klozapiny dołączono buspiron.

Do najcięższych działań niepożądanych klozapiny należą agranulocytoza, napady padaczkowe, powikłania sercowo-naczyniowe i gorączka, natomiast do najczęstszych – senność/sedacja, zawroty głowy, częstoskurcz, zaparcie i nadmierne wydzielanie śliny. Krew i układ chłonny: ryzyko granulocytopenii i agranulocytozy. Agranulocytoza zasadniczo ustępuje po zaprzestaniu leczenia, jednak może spowodować posocznicę i doprowadzić do zgonu pacjenta. Ryzyko jest największe na początku terapii – większość przypadków (około 70%) występuje w pierwszych 18 tygodniach leczenia. Częstość: niezbyt często – agranulocytoza; rzadko – niedokrwistość; bardzo rzadko – małopłytkowość, nadpłytkowość. Wykazano ponadto zależność między klozapiną a nowotworami hematologicznymi, zależną od skumulowanej dawki i czasu stosowania. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często zwiększenie masy ciała; rzadko – cukrzyca, zaburzenia tolerancji glukozy, otyłość; bardzo rzadko – śpiączka hiperosmolarna, kwasica ketonowa, ciężka hiperglikemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia. Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwoju lub nasilenia istniejącej cukrzycy. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii, niekiedy prowadzącej do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie. Przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowało normalizację stężenia glukozy, a w kilku przypadkach ponowne podanie klozapiny wywołało nawrót zaburzeń. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często senność, sedacja, nieukładowe zawroty głowy; często – napady padaczkowe/drgawki/drgawki miokloniczne, objawy pozapiramidowe, akatyzja, drżenie, sztywność, ból głowy; niezbyt często – złośliwy zespół neuroleptyczny; rzadko – splątanie, majaczenie; bardzo rzadko – późne dyskinezy, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne. Klozapina może wywoływać zmiany w EEG, w tym występowanie zespołów iglica-fala. Obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki i może wywoływać drgawki miokloniczne lub uogólnione napady padaczkowe. Objawy te są bardziej prawdopodobne po szybkim zwiększeniu dawki oraz u pacjentów ze współistniejącą padaczką. Późne dyskinezy zgłaszano bardzo rzadko u pacjentów przyjmujących klozapinę, leczonych innymi środkami przeciwpsychotycznymi. Zaburzenia serca i naczyniowe: bardzo często tachykardia; często – zmiany w EKG; rzadko – zapaść krążeniowa, arytmie, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia/wysięk osierdziowy; bardzo rzadko – kardiomiopatia, zatrzymanie akcji serca. Ze strony naczyń: często omdlenia, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie tętnicze; rzadko – zakrzepica z zatorowością. W czasie leczenia, a zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii, może wystąpić częstoskurcz i niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. Zgłaszano przypadki występowania zapaści krążeniowej w wyniku głębokiego niedociśnienia tętniczego, szczególnie związanego z nagłym zwiększaniem dawki; w takim przypadku możliwe są ciężkie powikłania, takie jak zatrzymanie pracy serca lub płuc. Zgłaszano pojedyncze przypadki arytmii, zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego i zapalenia mięśnia sercowego, wśród których były przypadki śmiertelne. Większość przypadków zapalenia mięśnia sercowego występowało w pierwszych 2 miesiącach po rozpoczęciu leczenia, kardiomiopatia zasadniczo w późniejszym okresie leczenia. Odnotowano także bardzo rzadkie przypadki częstoskurczu komorowego oraz wydłużenia odcinka QT, które mogą być związane z częstoskurczem komorowym typu Torsades de pointes, chociaż nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Znane są bardzo rzadkie przypadki nagłych, niewyjaśnionych zgonów wśród pacjentów przyjmujących klozapinę. Ze strony naczyń zgłaszano również rzadkie przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo rzadko depresja oddechowa lub zatrzymanie oddychania z towarzyszącą zapaścią krążeniową lub bez niej. Rzadko aspirowanie pokarmu, zapalenie płuc i zakażenie dolnych dróg oddechowych, które może być śmiertelne. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny, często – nudności i wymioty, bardzo rzadko – niedrożność jelit. W rzadkich przypadkach leczenie może być związane z dysfagią; aspirowanie pokarmu do dróg oddechowych może zdarzyć się u pacjentów z dysfagią lub w wyniku ostrego przedawkowania. Bardzo rzadko także porażenna niedrożność jelita, wklinowanie kałowe, powiększenie ślinianek przyusznych. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, a w rzadkich przypadkach – zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna; zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania piorunującej martwicy wątroby. Zgłaszano rzadkie przypadki występowania ostrego zapalenia trzustki. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu; bardzo rzadko – śródmiąższowe zapalenie nerek. Zgłaszano pojedyncze przypadki ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek, związanego z klozapiną. Zaburzenia układu rozrodczego: bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu priapizmu. Zaburzenia ogólne: często łagodna hipertermia, zaburzenia wydzielania potu/regulacji temperatury ciała, gorączka, uczucie zmęczenia; bardzo rzadko – nagły zgon o niewyjaśnionej przyczynie. U pacjentów przyjmujących klozapinę w monoterapii lub w skojarzeniu z litem lub innymi środkami wpływającymi na OUN odnotowano przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego; obserwowano też ostre reakcje związane z przerwaniem leczenia. Zaburzenia psychiczne: często dyzartria; niezbyt często – dystymia; rzadko – pobudzenie, niepokój ruchowy. Zaburzenia oka: często nieostre widzenie. Badania diagnostyczne: rzadko zwiększona aktywność CPK. O częstości nieznanej opisano m.in. obrzęk naczynioruchowy, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS); zawał mięśnia sercowego, który może być śmiertelny; żylną chorobę zakrzepowo-zatorową; ciężkie zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby mogącą zakończyć się zgonem lub przeszczepieniem wątroby; rabdomiolizę, układowy toczeń rumieniowaty; zespół odstawienia u noworodka.

Dane u kobiet w ciąży ograniczone. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Zaleca się ostrożność. III trymestr: ograniczone – u noworodków matek przyjmujących leki przeciwpsychotyczne w trzecim trymestrze ryzyko działań niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowych i (lub) objawów z odstawienia, o zmiennym nasileniu i czasie utrzymywania się po porodzie. Opisywano pobudzenie, wzmożone lub obniżone napięcie mięśniowe, drżenie, senność, niewydolność oddechową oraz zaburzenia odżywiania. Konieczne ścisłe monitorowanie stanu noworodka. Laktacja: przeciwwskazany – badania na zwierzętach wskazują na przenikanie do mleka i wpływ na karmione potomstwo – karmienie piersią przeciwwskazane. Płodność: ograniczone dane u ludzi niejednoznaczne. W badaniach na szczurach dawki do 40 mg/kg mc. (odpowiednik ok. 1/3 maksymalnej dawki dla dorosłego) nie wpływały na płodność. Kobiety w wieku rozrodczym: po zmianie z innego leku przeciwpsychotycznego może powrócić prawidłowe miesiączkowanie, dlatego wskazana odpowiednia antykoncepcja.

Substancja działa uspokajająco i obniża próg drgawkowy, dlatego zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia należy unikać prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się w 90-95%; szybkość i stopień wchłaniania są niezależne od pokarmu. Umiarkowany metabolizm pierwszego przejścia; bezwzględna biodostępność 50-60%. Dystrybucja: w stanie stacjonarnym przy dawkowaniu dwa razy na dobę maksymalne stężenia we krwi po średnio ok. 2,1 h (zakres 0,4-4,2 h); objętość dystrybucji 1,6 l/kg. Wiązanie z białkami osocza 95%. Metabolizm: niemal całkowicie metabolizowana przed wydaleniem przez CYP1A2 i CYP3A4, w mniejszym stopniu przez CYP2C19 i CYP2D6. Szlaki obejmują N-demetylację, hydroksylację i N-oksydację. Spośród głównych metabolitów czynny jedynie metabolit demetylowy (norklozapina); jego działanie farmakologiczne przypomina działanie klozapiny, lecz jest słabsze i krótsze. Eliminacja: dwufazowa; średni okres półtrwania w fazie końcowej 12 h (zakres 6-26 h). Po pojedynczych dawkach 75 mg wynosił 7,9 h i wydłużał się do 14,2 h po osiągnięciu stanu stacjonarnego (75 mg/dobę przez 7 dni). W moczu i kale jedynie śladowe ilości substancji niezmienionej; ok. 50% dawki wydalane w postaci metabolitów z moczem, 30% z kałem. Liniowość: zwiększanie dawki z 37,5 mg do 75 mg i 150 mg dwa razy na dobę powodowało w stanie stacjonarnym liniowo proporcjonalny do dawki wzrost AUC oraz stężeń maksymalnych i minimalnych w osoczu. Zmienność: szeroka zmienność międzyosobnicza stężeń w osoczu; brak prostej korelacji między stężeniem a efektem terapeutycznym. Nerki: przeciwwskazana w ciężkiej niewydolności nerek; ostrożność w łagodnej do umiarkowanej niewydolności nerek. Wątroba: ostrożność w niewydolności wątroby; unikać w objawowej lub postępującej chorobie wątroby oraz w niewydolności wątroby. Laktacja: brak danych – przenika do mleka kobiecego.